替加環(huán)素

藿香正氣口服液

本品的主要成分為替加環(huán)素。

蒼術(shù)、陳皮、厚樸（姜制）、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、廣藿香油、紫蘇葉油。

浙江海正藥業(yè)股份有限公司

太極集團重慶涪陵制藥廠有限公司

國藥準字H20120104

國藥準字Z50020409

1、本品適用于18歲以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染的治療：

解表化濕，理氣和中。用于外感風(fēng)寒、內(nèi)傷濕滯或夏傷暑濕所致的感冒，癥見頭痛昏重、胸膈痞悶、脘腹脹痛、嘔吐泄瀉；胃腸型感冒見上述證候者。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 注射用替加環(huán)素： 1、劑量和用法： （1）成人用藥：靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑100mg，然后，每12小時50mg。替加環(huán)素的靜脈滴注時間應(yīng)該每12小時給藥一次，每次約30-60min。替加環(huán)素用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的推薦療程為5-14天。治療療程應(yīng)該根據(jù)感染的嚴重程度及部位、患者的臨床和細菌學(xué)進展情況而定。輕至中度肝功能損害（ChildPugh分級A和B級）患者無需調(diào)整劑量。根據(jù)重度肝功能損害患者（ChildPugh分級C級）的藥代動力學(xué)特征，替加環(huán)索的劑量應(yīng)調(diào)整為100mg，然后每12小時25mg。重度肝功能損害患者（ChildPugh分級C級）應(yīng)謹慎用藥并監(jiān)測治療反應(yīng)。腎功能損害或接受血液透析患者無需對替加環(huán)素進行劑量調(diào)整。 （2）兒童用藥：8歲及以上兒童患者：替加環(huán)素僅限于治療其它抗生素不適用的復(fù)雜感染，并需經(jīng)過有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生討論后方可使用，建議參考以下劑量： ①8-11歲兒童患者應(yīng)每12小時靜脈輸注1.2mg/kg替加環(huán)素，最大劑量為每12小時輸注50mg替加環(huán)素。療程5-14天。 ②12-17歲兒童患者應(yīng)每12小時輸注50mg替加環(huán)素。療程5-14天。推薦的兒童劑量是基于藥代動力學(xué)研究中觀察到的暴露量，該研究中納入了少量兒童患者。在兒童患者中，替加環(huán)素輸注時間至少60分鐘。 （3）8歲以下兒童：尚未建立8歲以下兒童使用替加環(huán)素的安全性和有效性，目前缺乏數(shù)據(jù)。由于本品會造成牙齒變色，8歲以下兒童禁用替加環(huán)素。 2、藥品配制與處理： （1）本品每瓶應(yīng)該以5.3ml0.9%氯化鈉注射液（USP）、5%葡萄糖注射液（USP）或者乳酸林格氏注射液（USP）進行配制，配制的替加環(huán)素溶液濃度為10mg/ml。（注：每瓶超量6%，因此5ml的配制溶液相當于50mg藥物。）輕晃藥瓶直至藥物溶解。復(fù)溶溶液必須轉(zhuǎn)移并進一步稀釋，以供靜脈輸注。從藥瓶中抽取5ml溶液加入含100ml液體的靜脈輸液袋（100mg劑量配制2瓶，50mg劑量配制1瓶）。靜脈輸液袋中藥物的最高濃度應(yīng)為1mg/ml。配制的溶液顏色應(yīng)呈黃色至橙色，如果不是，應(yīng)將此溶液丟棄。注射用藥物在給藥之前應(yīng)該肉眼檢查是否存在不溶性微粒和變色（如綠色或黑色）。本品復(fù)溶后可在室溫（不超過25ºC）下貯藏達24小時（包括在本品小瓶包裝中貯藏達6小時后在靜脈輸液袋袋中貯藏可達18小時）。一旦復(fù)溶后貯藏溫度超過25ºC，替加環(huán)素應(yīng)立即被使用。相應(yīng)地若以0.9%氯化鈉注射液（USP）或5%葡萄糖注射液（USP）復(fù)溶后應(yīng)立即轉(zhuǎn)移至靜脈輸液袋，在2-8冷藏條件下可貯藏48小時。 （2）本品可通過專用輸液管或Y型管靜脈給藥。如果同一輸液管連續(xù)用于輸注多種藥物，應(yīng)該在輸注本品前后應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液（USP）或5%葡萄糖注射液（USP）沖洗管線。經(jīng)共用管線給藥應(yīng)該使用與替加環(huán)素及其它任何藥物相容的注射溶液。 3、相容性： （1）相容的靜脈輸注溶液包括0.9%氯化鈉注射液（USP）、5%葡萄糖注射液（USP）和乳酸林格氏注射液（USP）。 （2）當使用0.9%氯化鈉注射液（USP）或5%葡萄糖注射液（USP）通過Y型管給藥時，本品與下列藥物或稀釋液相容：阿米卡星、多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、慶大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、鹽酸利多卡因、甲氧氯普胺、嗎啡、去甲腎上腺素、哌拉西林/三唑巴坦（EDTA制劑）、氯化鉀、異丙酚、鹽酸雷尼替丁、茶堿和妥布霉素。 4、不相容性：下列藥物不應(yīng)通過同一Y型管與替加環(huán)素同時給藥：兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物、地西泮、艾美拉唑和奧美拉唑。

口服。一次5～10毫升，一日2次，用時搖勻。

禁用于已知對本品任何成分過敏的患者。

本品可能引起惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢、頭暈等。

1、本品適用于18歲以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染的治療：

解表化濕，理氣和中。用于外感風(fēng)寒、內(nèi)傷濕滯或夏傷暑濕所致的感冒，癥見頭痛昏重、胸膈痞悶、脘腹脹痛、嘔吐泄瀉；胃腸型感冒見上述證候者。

文獻資料介紹的注射用替加環(huán)素的不良反應(yīng)如下： 1、臨床試驗經(jīng)驗由于臨床研究是在各種條件下進行的，一種藥物臨床研究所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一種藥物臨床研究所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進行比較，而且也不能反映實際的不良反應(yīng)發(fā)生率。在多個臨床研究中，共有2514例患者接受了替加環(huán)素治療，其中7%患者因治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)而中止替加環(huán)素治療，而所有對照組患者中6%因治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)而中止治療。 （1）萬古霉素/氨曲南，亞胺培南/西司他丁，左氧氟沙星和利奈唑胺。 （2）替加環(huán)素治療組患者的LFT異常情況更常見于治療期后，而對照組患者更常見于治療中。對全部13個設(shè)有對照組的III期和IV期臨床研究進行分析，接受替加環(huán)素治療的患者死亡率為4.0%（150/3788），接受對照抗生素的死亡率為3.0%（110/3646）。在對這些研究的匯總分析中，基于按研究權(quán)重分層的隨機效應(yīng)模型，替加環(huán)素和對照藥物之間校正后的全因死亡率風(fēng)險差異為0.6%（95%CI0.1，1.2）。導(dǎo)致這種不平衡的原因未明，一般而言，死亡是感染或基礎(chǔ)疾病的惡化或并發(fā)癥的結(jié)果。 （3）CAP=社區(qū)獲得性肺炎；cIAI=復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染；cSSSI=復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染；HAP=醫(yī)院獲得性肺炎；VAP=呼吸機相關(guān)性肺炎；RP=耐藥菌；DFI=糖尿病足感染. ①替加環(huán)素治療組和對照藥治療組中患者死亡百分比的差異。采用不伴有連續(xù)性校正的正態(tài)近似法計算各種感染類型的95%CI。 ②校正的總體（基于按研究權(quán)重分層的隨機效應(yīng)模型）風(fēng)險差異及相應(yīng)的95%CI。 2、這些為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）人群中的亞組。 注：臨床試驗包括300、305、900（cSSSI），301、306、315、316、400（cIAI），308和313（CAP），311（HAP），307【在甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）或萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）感染患者中進行的革蘭氏陽性耐藥菌試驗】和319（伴或不伴骨髓炎的糖尿病足感染）。 （1）在對照臨床研究中，替加環(huán)素治療組患者感染相關(guān)嚴重不良事件的發(fā)生率較對照組高，分別為7%和6%。替加環(huán)素治療組膿毒血癥/感染性休克嚴重不良事件的發(fā)生率較對照組高，分別為2%和1%。因為治療組間此亞組患者存在基線差異，所以結(jié)果與治療的關(guān)系不能明確。 （2）治療中出現(xiàn)的最常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，通常發(fā)生于治療的第1-2天。大多數(shù)與替加環(huán)素和對照藥物相關(guān)的惡心及嘔吐的嚴重程度為輕至中度。替加環(huán)素治療組患者惡心的發(fā)生率為26%（輕度占17%，中度占8%，重度占1%），嘔吐的發(fā)生率為18%（輕度占11%，中度占6%，重度占1%）。 （3）復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSSI）患者中，替加環(huán)素治療組和萬古霉素/氨曲南治療組惡心的發(fā)生率分別為35%和9%，嘔吐的發(fā)生率分別為20%和4%。復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）患者中，替加環(huán)素治療組和亞胺培南/西司他丁治療組惡心的發(fā)生率分別為25%和21%，嘔吐的發(fā)生率分別為20%和15%。社區(qū)獲得性細菌性肺炎（CABP）患者中，替加環(huán)素治療組和左氧氟沙星治療組惡心的發(fā)生率分別為24%和8%，嘔吐的發(fā)生率分別為16%和6%。 （4）替加環(huán)素治療組與中止治療相關(guān)的最常見原因為惡心（1%）和嘔吐（1%）。對照組與中止治療相關(guān)的最常見不良事件為惡心（＜1%）。 3、下列不良反應(yīng)在接受替加環(huán)素治療的臨床試驗患者中并不常見（＜2%）： （1）全身性不良事件：注射部位炎癥，注射部位疼痛，注射部位反應(yīng)，感染性休克，過敏反應(yīng)，寒戰(zhàn)，注射部位水腫，注射部位靜脈炎。 （2）心血管系統(tǒng)：血栓性靜脈炎。 （3）消化系統(tǒng)：食欲減退，黃疸，排便異常。 （4）代謝/營養(yǎng)系統(tǒng)：肌酐水平升高，低鈣血癥，低血糖癥，低鈉血癥，血清AST和ALT升高。 （5）神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡。 （6）特殊感覺：味覺倒錯。 （7）血液淋巴系統(tǒng)：部分凝血活酶時間（aPTT）延長，凝血酶原時間（PT）延長，嗜酸性粒細胞增多，國際標準化比率（INR）升高，血小板減少。 （8）皮膚及其附屬結(jié)構(gòu)：瘙癢。泌尿生殖系統(tǒng)：陰道念珠菌病，陰道炎，白帶。 4、上市后經(jīng)驗： 下述為替加環(huán)素上市后使用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，由于這些不良反應(yīng)屬于自發(fā)性報告，而且人群數(shù)量難以確定，所以不太可能可靠地評估它們的發(fā)生率，或者建立與藥物暴露的因果關(guān)系。 （1）過敏反應(yīng)/類過敏反應(yīng)。 （2）急性胰腺炎。 （3）肝臟膽汁瘀積和黃疸。

1、警告： （1）全因死亡率： ①III期和IV期臨床研究發(fā)現(xiàn)，與對照藥組相比，替加環(huán)素組患者全因死亡率升高。在全部13個設(shè)有對照組的III期和IV期臨床研究中，接受替加環(huán)素治療的患者死亡率為4.0%（150/3788），對照組的死亡率為3.0%（110/3646）。 ②在對這些研究的匯合分析中，基于按研究權(quán)重分層的隨機效應(yīng)模型，替加環(huán)素和對照藥物之間校正后的全因死亡率風(fēng)險差異為0.6%（95%CI0.1，1.2）。導(dǎo)致這種升高的原因不明。選擇治療藥物時應(yīng)考慮到這種全因死亡率的升高（見注意事項及不良反應(yīng)）。 （2）過敏反應(yīng)/類過敏反應(yīng)： 幾乎所有的抗菌藥物（包括替加環(huán)素）都曾報道有過敏反應(yīng)/類過敏反應(yīng)，并且可危及生命。替加環(huán)素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類抗生素相似，因此，四環(huán)素類抗生素過敏的患者應(yīng)慎用替加環(huán)素。 （3）肝臟效應(yīng)： ①在接受替加環(huán)素治療的患者中，可觀察到總膽紅素濃度、凝血酶原時間及轉(zhuǎn)氨酶類升高的情況。有發(fā)7生嚴重的肝功能不全和肝功能衰竭的個案報道。其中的一些患者同時服用了多種藥物。 ②應(yīng)監(jiān)測接受替加環(huán)素治療的肝功能檢查異常的患者，防止肝功能繼續(xù)惡化并評價替加環(huán)素治療的風(fēng)險和利益。這些不良事件可能在停藥后發(fā)生。 ③治療呼吸機相關(guān)性肺炎時出現(xiàn)死亡率不平衡及低治愈率。 ④一項醫(yī)院獲得性肺炎患者的研究未能證明替加環(huán)素的有效性。該研究中，患者被隨機分配進入替加環(huán)素組（首劑100mg，然后每12小時50mg）或?qū)φ账幗M。此外，患者被允許接受特定的輔助療法。接受替加環(huán)素治療的呼吸機相關(guān)性肺炎患者亞組與對照藥組相比，治愈率較低（臨床可評價人群47.9%比70.1%）而死亡率較高（25/131[19.1%]比15/122[12.3%]）。 ⑤特別是呼吸機相關(guān)肺炎及基線有菌血癥的患者接受替加環(huán)素治療后死亡率高于對照組，分別為9/18（50.0%）及1/13（7.7%）。 （4）胰腺炎： ①已有與替加環(huán)素給藥相關(guān)的急性胰腺炎，包括致死性病例的報道。對服用替加環(huán)素并出現(xiàn)提示急性胰腺炎的臨床癥狀、指征或試驗室檢測指標異常的患者需考慮診斷為急性胰腺炎。 ②在無已知胰腺炎危險因素的患者中已有相關(guān)病例報導(dǎo)。患者通常在停用替加環(huán)素后癥狀改善。對懷疑出現(xiàn)胰腺炎的患者應(yīng)考慮停止替加環(huán)素治療。 （5）懷孕期使用： 妊娠婦女應(yīng)用本品時可導(dǎo)致胎兒受到傷害。如果患者在應(yīng)用替加環(huán)素期間妊娠，應(yīng)該告知患者其對胎兒的潛在危害。動物研究結(jié)果提示，替加環(huán)素可透過胎盤在胎兒組織中被發(fā)現(xiàn)。替加環(huán)素可致胎鼠和胎兔體重減輕（合并相應(yīng)的骨化延遲）、家兔死胎。 （6）牙齒發(fā)育： 在牙齒發(fā)育期間（妊娠后半期、嬰兒期以及8歲以下兒童期）使用本品可導(dǎo)致牙齒永久性變色（黃色-灰色-棕色）。大鼠研究結(jié)果顯示替加環(huán)素可致骨骼變色。因此，在牙齒發(fā)育期間，除非其它藥物無效或禁忌使用，否則不應(yīng)使用本品。 （7）艱難梭菌相關(guān)性腹瀉： ①幾乎所有的抗生素使用中均有發(fā)生艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）的報道，包括替加環(huán)素。嚴重程度從輕度腹瀉到危及生命的結(jié)腸炎。抗生素治療會改變腸道正常菌群，導(dǎo)致艱難梭菌的過度繁殖。艱難梭菌產(chǎn)生毒素A和B，這些毒素導(dǎo)致了CDAD的發(fā)生發(fā)展。 ②艱難梭菌高產(chǎn)毒菌株導(dǎo)致發(fā)病率和病死率的升高，用抗生素治療這些感染常常難以治愈，故可能需要接受結(jié)腸切除術(shù)。在接受抗生素治療后發(fā)生腹瀉的患者，應(yīng)該考慮有CDAD的可能。因有報道CDAD發(fā)生在抗生素使用后兩個多月，故應(yīng)仔細了解病史。 ③如果懷疑或確證是CDAD，正在使用的但不能直接抑制艱難梭菌的抗生素要停用。根據(jù)臨床指征，適8當?shù)匮a充液體、電解質(zhì)和蛋白質(zhì)，使用抗生素治療艱難梭菌并且進行外科評估。 2、一般注意事項： （1）腸穿孔： ①當考慮單用本品治療臨床明顯可見的腸穿孔繼發(fā)的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）時，應(yīng)該謹慎。在cIAI臨床研究中（n=1642），6名接受替加環(huán)素治療的患者和2名接受亞胺培南/西司他丁治療的患者出現(xiàn)腸穿孔，并發(fā)生膿毒血癥/感染性休克。 ②6名接受替加環(huán)素的患者APACHEⅡ評分（中位數(shù)=13）較2名接受亞胺培南/西司他丁的患者（APACHEⅡ評分為4和6）高。由于兩治療組間基線APACHEⅡ評分存在差異，且總體病例數(shù)少，此結(jié)果與治療的關(guān)系尚未確證。 （2）四環(huán)素類藥物效應(yīng)： （3）替加環(huán)素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類抗生素相似，可能存在相似的不良反應(yīng)。此類不良反應(yīng)包括：光敏感性、假性腦瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用（后者導(dǎo)致BUN升高、氮質(zhì)血癥、酸中毒和高磷酸鹽血癥）。和四環(huán)素類藥物一樣，替加環(huán)素使用中報道有胰腺炎的發(fā)生。 （4）二重感染： 與其他抗生素類制劑相似，本品的使用可導(dǎo)致不敏感微生物的過度生長，包括真菌。治療期間應(yīng)該密切監(jiān)測患者病情變化。如果出現(xiàn)二重感染，則應(yīng)該采取適當措施。 （5）耐藥菌的發(fā)展： 在未確診或高度懷疑細菌感染情況下，處方本品不僅不會使患者獲益，還會增加耐藥菌出現(xiàn)的危險性。 3、患者須知： （1）應(yīng)該告知患者，包括本品在內(nèi)的抗菌藥物應(yīng)該僅用于治療細菌感染。不能用于治療病毒感染（如普通感冒）。當采用本品治療細菌感染時，應(yīng)該告知患者，盡管療程早期通常可感覺病情好轉(zhuǎn)，但藥物應(yīng)該繼續(xù)使用。遺漏給藥或未完成全部治療過程可導(dǎo)致： ①降低及時治療的有效性。 ②增加細菌出現(xiàn)耐藥的可能性，使得將來不能應(yīng)用本品或其他抗菌藥物治療。 （2）腹瀉是由抗生素引起的常見問題，通常在停用抗生素后中止。有時在開始接受抗生素治療后，甚至在最后一劑抗生素后的兩個月或數(shù)月，患者會有水樣便和血便（有或沒有胃痛和發(fā)熱）。如果發(fā)生，患者應(yīng)該盡快告知醫(yī)生。 4、替加環(huán)素在有嚴重基礎(chǔ)疾病的感染患者中的治療經(jīng)驗有限。 5、本品在臨床使用時請參考國外臨床試驗數(shù)據(jù)。 6、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠期婦女 （2）致畸效應(yīng) ①妊娠婦女服用替加環(huán)素可能引起胎兒毒性。替加環(huán)素對大鼠或家兔無致畸作用。臨床前安全性研究發(fā)現(xiàn)，14C標記的替加環(huán)素能通過胎盤進入胎兒組織，包括胎兒骨骼結(jié)構(gòu)。以AUC計算，大鼠和家兔的替加環(huán)素暴露量分別處于5倍和1倍于人每日劑量與胎鼠或胎兔體重的輕度減輕以及未成年動物骨骼異常（骨化延遲）相關(guān)。家兔暴露于等同于人類劑量的母體毒性劑量時，死胎的發(fā)生率增加。 ②尚未有在妊娠婦女中進行關(guān)于替加環(huán)素的、足夠的、對照良好的研究。本品只有在對胎兒的潛在利益超過潛在風(fēng)險時才可考慮在妊娠期間使用。 （3）哺乳期婦女： ①應(yīng)用14C標記的替加環(huán)素進行動物研究，結(jié)果提示替加環(huán)素易于經(jīng)泌乳大鼠的乳汁分泌。替加環(huán)素口服生物利用度有限，與此一致的是，哺乳小狗經(jīng)母乳喂養(yǎng)獲得的替加環(huán)素全身暴露量微乎其微。 ②尚不清楚本品是否經(jīng)人乳分泌。因為許多藥物經(jīng)人乳分泌，所以本品應(yīng)用于乳母時應(yīng)謹慎。 7、兒童用藥： （1）18歲以下患者的療效及安全性尚不明確。因此，不推薦用于18歲以下患者。 （2）牙齒發(fā)育階段（懷孕后半期、嬰兒期和8歲前兒童期）使用治療可能造成永久性的牙齒變色（棕黃色）。因此，不推薦8歲以下兒童使用本品。 8、老年用藥： （1）在III期臨床試驗共2514名接受本品治療的患者中，65歲及以上共664名，75歲及以上共288名。這些老年患者在總體安全性或療效上與年輕患者相比無意料之外的差異，但不能除外一些老年患者更容易出現(xiàn)不良事件。 （2）健康老年受試者和年輕受試者給予單劑量100mg的替加環(huán)素后，試驗結(jié)果顯示替加環(huán)素暴露量沒有顯著性差異。 9、藥物過量： （1）替加環(huán)素過量尚無特殊治療措施。 （2）單劑量靜脈給予健康志愿者替加環(huán)素300mg（60min以上）可導(dǎo)致惡心和嘔吐的發(fā)生率增加。 （3）在小鼠中進行的單劑量靜脈給藥毒性研究結(jié)果顯示，雄性小鼠的估計半數(shù)致死量（LD50）為124mg/kg，雌性小鼠的LD50為98mg/kg。兩種性別大鼠的LD50均為106mg/kg。 （4）血液透析不能顯著清除替加環(huán)素。

1.忌煙、酒及辛辣、生冷、油膩食物，飲食宜清淡。