替加環(huán)素

復方環(huán)磷酰胺片

本品的主要成分為替加環(huán)素。

本品為復方制劑，其組分為環(huán)磷酰胺（C7H15Cl2N2O2P?H2O）50mg，人參莖葉總皂苷50mg。

浙江海正藥業(yè)股份有限公司

天津金世制藥有限公司

國藥準字H20120104

國藥準字H12021006

1、本品適用于18歲以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染的治療：

適用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細胞白血病、神母細胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各種肉瘤及肺癌等。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 注射用替加環(huán)素： 1、劑量和用法： （1）成人用藥：靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑100mg，然后，每12小時50mg。替加環(huán)素的靜脈滴注時間應該每12小時給藥一次，每次約30-60min。替加環(huán)素用于治療復雜性腹腔內(nèi)感染的推薦療程為5-14天。治療療程應該根據(jù)感染的嚴重程度及部位、患者的臨床和細菌學進展情況而定。輕至中度肝功能損害（ChildPugh分級A和B級）患者無需調(diào)整劑量。根據(jù)重度肝功能損害患者（ChildPugh分級C級）的藥代動力學特征，替加環(huán)索的劑量應調(diào)整為100mg，然后每12小時25mg。重度肝功能損害患者（ChildPugh分級C級）應謹慎用藥并監(jiān)測治療反應。腎功能損害或接受血液透析患者無需對替加環(huán)素進行劑量調(diào)整。 （2）兒童用藥：8歲及以上兒童患者：替加環(huán)素僅限于治療其它抗生素不適用的復雜感染，并需經(jīng)過有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生討論后方可使用，建議參考以下劑量： ①8-11歲兒童患者應每12小時靜脈輸注1.2mg/kg替加環(huán)素，最大劑量為每12小時輸注50mg替加環(huán)素。療程5-14天。 ②12-17歲兒童患者應每12小時輸注50mg替加環(huán)素。療程5-14天。推薦的兒童劑量是基于藥代動力學研究中觀察到的暴露量，該研究中納入了少量兒童患者。在兒童患者中，替加環(huán)素輸注時間至少60分鐘。 （3）8歲以下兒童：尚未建立8歲以下兒童使用替加環(huán)素的安全性和有效性，目前缺乏數(shù)據(jù)。由于本品會造成牙齒變色，8歲以下兒童禁用替加環(huán)素。 2、藥品配制與處理： （1）本品每瓶應該以5.3ml0.9%氯化鈉注射液（USP）、5%葡萄糖注射液（USP）或者乳酸林格氏注射液（USP）進行配制，配制的替加環(huán)素溶液濃度為10mg/ml。（注：每瓶超量6%，因此5ml的配制溶液相當于50mg藥物。）輕晃藥瓶直至藥物溶解。復溶溶液必須轉(zhuǎn)移并進一步稀釋，以供靜脈輸注。從藥瓶中抽取5ml溶液加入含100ml液體的靜脈輸液袋（100mg劑量配制2瓶，50mg劑量配制1瓶）。靜脈輸液袋中藥物的最高濃度應為1mg/ml。配制的溶液顏色應呈黃色至橙色，如果不是，應將此溶液丟棄。注射用藥物在給藥之前應該肉眼檢查是否存在不溶性微粒和變色（如綠色或黑色）。本品復溶后可在室溫（不超過25ºC）下貯藏達24小時（包括在本品小瓶包裝中貯藏達6小時后在靜脈輸液袋袋中貯藏可達18小時）。一旦復溶后貯藏溫度超過25ºC，替加環(huán)素應立即被使用。相應地若以0.9%氯化鈉注射液（USP）或5%葡萄糖注射液（USP）復溶后應立即轉(zhuǎn)移至靜脈輸液袋，在2-8冷藏條件下可貯藏48小時。 （2）本品可通過專用輸液管或Y型管靜脈給藥。如果同一輸液管連續(xù)用于輸注多種藥物，應該在輸注本品前后應用0.9%氯化鈉注射液（USP）或5%葡萄糖注射液（USP）沖洗管線。經(jīng)共用管線給藥應該使用與替加環(huán)素及其它任何藥物相容的注射溶液。 3、相容性： （1）相容的靜脈輸注溶液包括0.9%氯化鈉注射液（USP）、5%葡萄糖注射液（USP）和乳酸林格氏注射液（USP）。 （2）當使用0.9%氯化鈉注射液（USP）或5%葡萄糖注射液（USP）通過Y型管給藥時，本品與下列藥物或稀釋液相容：阿米卡星、多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、慶大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、鹽酸利多卡因、甲氧氯普胺、嗎啡、去甲腎上腺素、哌拉西林/三唑巴坦（EDTA制劑）、氯化鉀、異丙酚、鹽酸雷尼替丁、茶堿和妥布霉素。 4、不相容性：下列藥物不應通過同一Y型管與替加環(huán)素同時給藥：兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體復合物、地西泮、艾美拉唑和奧美拉唑。

口服。成人常用量，一次1片，一日3～4次。

禁用于已知對本品任何成分過敏的患者。

骨髓抑制為最常見的毒性，白細胞往往在給藥后10～14天最低，多在第21天恢復正常，血小板減少比其他烷化劑少見；常見的副反應還有惡心、嘔吐。嚴重程度與劑量有關。 環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物可產(chǎn)生嚴重的出血性膀胱炎，大量補充液體可避免。本品也可致膀胱纖維化。 當大劑量環(huán)磷酰胺（按體重50mg/kg）與大量液體同時給予時，可產(chǎn)生水中毒，可同時給予呋塞米以防止。 環(huán)磷酰胺可引起生殖系統(tǒng)毒性，如停經(jīng)或精子缺乏，妊娠初期給藥可致畸胎。 長期給予環(huán)磷酰胺可產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤。 用于白血病或淋巴瘤治療時，易發(fā)生高尿酸血癥及尿酸性腎病。 少見的副作用有發(fā)熱、過敏、皮膚及指甲色素沉著、粘膜潰瘍、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、蕁麻疹、口咽部感覺異常或視力模糊。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦用藥特別在妊娠初期的三個月，由于環(huán)磷酰胺有致突變或畸胎作用，可造成胎兒死亡或先天性畸形。本品在乳汁中排出，在開始用復方環(huán)磷胺片治療時必須終止哺乳。兒童用藥：本品進進行該項實驗且無可靠參考文獻。老年用藥：本品未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

1、本品適用于18歲以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染的治療：

適用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細胞白血病、神母細胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各種肉瘤及肺癌等。

文獻資料介紹的注射用替加環(huán)素的不良反應如下： 1、臨床試驗經(jīng)驗由于臨床研究是在各種條件下進行的，一種藥物臨床研究所觀察到的不良反應發(fā)生率不能直接與另一種藥物臨床研究所觀察到的不良反應發(fā)生率進行比較，而且也不能反映實際的不良反應發(fā)生率。在多個臨床研究中，共有2514例患者接受了替加環(huán)素治療，其中7%患者因治療中出現(xiàn)不良反應而中止替加環(huán)素治療，而所有對照組患者中6%因治療中出現(xiàn)不良反應而中止治療。 （1）萬古霉素/氨曲南，亞胺培南/西司他丁，左氧氟沙星和利奈唑胺。 （2）替加環(huán)素治療組患者的LFT異常情況更常見于治療期后，而對照組患者更常見于治療中。對全部13個設有對照組的III期和IV期臨床研究進行分析，接受替加環(huán)素治療的患者死亡率為4.0%（150/3788），接受對照抗生素的死亡率為3.0%（110/3646）。在對這些研究的匯總分析中，基于按研究權重分層的隨機效應模型，替加環(huán)素和對照藥物之間校正后的全因死亡率風險差異為0.6%（95%CI0.1，1.2）。導致這種不平衡的原因未明，一般而言，死亡是感染或基礎疾病的惡化或并發(fā)癥的結果。 （3）CAP=社區(qū)獲得性肺炎；cIAI=復雜性腹腔內(nèi)感染；cSSSI=復雜性皮膚和皮膚軟組織感染；HAP=醫(yī)院獲得性肺炎；VAP=呼吸機相關性肺炎；RP=耐藥菌；DFI=糖尿病足感染. ①替加環(huán)素治療組和對照藥治療組中患者死亡百分比的差異。采用不伴有連續(xù)性校正的正態(tài)近似法計算各種感染類型的95%CI。 ②校正的總體（基于按研究權重分層的隨機效應模型）風險差異及相應的95%CI。 2、這些為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）人群中的亞組。 注：臨床試驗包括300、305、900（cSSSI），301、306、315、316、400（cIAI），308和313（CAP），311（HAP），307【在甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）或萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）感染患者中進行的革蘭氏陽性耐藥菌試驗】和319（伴或不伴骨髓炎的糖尿病足感染）。 （1）在對照臨床研究中，替加環(huán)素治療組患者感染相關嚴重不良事件的發(fā)生率較對照組高，分別為7%和6%。替加環(huán)素治療組膿毒血癥/感染性休克嚴重不良事件的發(fā)生率較對照組高，分別為2%和1%。因為治療組間此亞組患者存在基線差異，所以結果與治療的關系不能明確。 （2）治療中出現(xiàn)的最常見不良反應為惡心、嘔吐，通常發(fā)生于治療的第1-2天。大多數(shù)與替加環(huán)素和對照藥物相關的惡心及嘔吐的嚴重程度為輕至中度。替加環(huán)素治療組患者惡心的發(fā)生率為26%（輕度占17%，中度占8%，重度占1%），嘔吐的發(fā)生率為18%（輕度占11%，中度占6%，重度占1%）。 （3）復雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSSI）患者中，替加環(huán)素治療組和萬古霉素/氨曲南治療組惡心的發(fā)生率分別為35%和9%，嘔吐的發(fā)生率分別為20%和4%。復雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）患者中，替加環(huán)素治療組和亞胺培南/西司他丁治療組惡心的發(fā)生率分別為25%和21%，嘔吐的發(fā)生率分別為20%和15%。社區(qū)獲得性細菌性肺炎（CABP）患者中，替加環(huán)素治療組和左氧氟沙星治療組惡心的發(fā)生率分別為24%和8%，嘔吐的發(fā)生率分別為16%和6%。 （4）替加環(huán)素治療組與中止治療相關的最常見原因為惡心（1%）和嘔吐（1%）。對照組與中止治療相關的最常見不良事件為惡心（＜1%）。 3、下列不良反應在接受替加環(huán)素治療的臨床試驗患者中并不常見（＜2%）： （1）全身性不良事件：注射部位炎癥，注射部位疼痛，注射部位反應，感染性休克，過敏反應，寒戰(zhàn)，注射部位水腫，注射部位靜脈炎。 （2）心血管系統(tǒng)：血栓性靜脈炎。 （3）消化系統(tǒng)：食欲減退，黃疸，排便異常。 （4）代謝/營養(yǎng)系統(tǒng)：肌酐水平升高，低鈣血癥，低血糖癥，低鈉血癥，血清AST和ALT升高。 （5）神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡。 （6）特殊感覺：味覺倒錯。 （7）血液淋巴系統(tǒng)：部分凝血活酶時間（aPTT）延長，凝血酶原時間（PT）延長，嗜酸性粒細胞增多，國際標準化比率（INR）升高，血小板減少。 （8）皮膚及其附屬結構：瘙癢。泌尿生殖系統(tǒng)：陰道念珠菌病，陰道炎，白帶。 4、上市后經(jīng)驗： 下述為替加環(huán)素上市后使用過程中出現(xiàn)的不良反應，由于這些不良反應屬于自發(fā)性報告，而且人群數(shù)量難以確定，所以不太可能可靠地評估它們的發(fā)生率，或者建立與藥物暴露的因果關系。 （1）過敏反應/類過敏反應。 （2）急性胰腺炎。 （3）肝臟膽汁瘀積和黃疸。

1、警告： （1）全因死亡率： ①III期和IV期臨床研究發(fā)現(xiàn)，與對照藥組相比，替加環(huán)素組患者全因死亡率升高。在全部13個設有對照組的III期和IV期臨床研究中，接受替加環(huán)素治療的患者死亡率為4.0%（150/3788），對照組的死亡率為3.0%（110/3646）。 ②在對這些研究的匯合分析中，基于按研究權重分層的隨機效應模型，替加環(huán)素和對照藥物之間校正后的全因死亡率風險差異為0.6%（95%CI0.1，1.2）。導致這種升高的原因不明。選擇治療藥物時應考慮到這種全因死亡率的升高（見注意事項及不良反應）。 （2）過敏反應/類過敏反應： 幾乎所有的抗菌藥物（包括替加環(huán)素）都曾報道有過敏反應/類過敏反應，并且可危及生命。替加環(huán)素在結構上與四環(huán)素類抗生素相似，因此，四環(huán)素類抗生素過敏的患者應慎用替加環(huán)素。 （3）肝臟效應： ①在接受替加環(huán)素治療的患者中，可觀察到總膽紅素濃度、凝血酶原時間及轉(zhuǎn)氨酶類升高的情況。有發(fā)7生嚴重的肝功能不全和肝功能衰竭的個案報道。其中的一些患者同時服用了多種藥物。 ②應監(jiān)測接受替加環(huán)素治療的肝功能檢查異常的患者，防止肝功能繼續(xù)惡化并評價替加環(huán)素治療的風險和利益。這些不良事件可能在停藥后發(fā)生。 ③治療呼吸機相關性肺炎時出現(xiàn)死亡率不平衡及低治愈率。 ④一項醫(yī)院獲得性肺炎患者的研究未能證明替加環(huán)素的有效性。該研究中，患者被隨機分配進入替加環(huán)素組（首劑100mg，然后每12小時50mg）或?qū)φ账幗M。此外，患者被允許接受特定的輔助療法。接受替加環(huán)素治療的呼吸機相關性肺炎患者亞組與對照藥組相比，治愈率較低（臨床可評價人群47.9%比70.1%）而死亡率較高（25/131[19.1%]比15/122[12.3%]）。 ⑤特別是呼吸機相關肺炎及基線有菌血癥的患者接受替加環(huán)素治療后死亡率高于對照組，分別為9/18（50.0%）及1/13（7.7%）。 （4）胰腺炎： ①已有與替加環(huán)素給藥相關的急性胰腺炎，包括致死性病例的報道。對服用替加環(huán)素并出現(xiàn)提示急性胰腺炎的臨床癥狀、指征或試驗室檢測指標異常的患者需考慮診斷為急性胰腺炎。 ②在無已知胰腺炎危險因素的患者中已有相關病例報導。患者通常在停用替加環(huán)素后癥狀改善。對懷疑出現(xiàn)胰腺炎的患者應考慮停止替加環(huán)素治療。 （5）懷孕期使用： 妊娠婦女應用本品時可導致胎兒受到傷害。如果患者在應用替加環(huán)素期間妊娠，應該告知患者其對胎兒的潛在危害。動物研究結果提示，替加環(huán)素可透過胎盤在胎兒組織中被發(fā)現(xiàn)。替加環(huán)素可致胎鼠和胎兔體重減輕（合并相應的骨化延遲）、家兔死胎。 （6）牙齒發(fā)育： 在牙齒發(fā)育期間（妊娠后半期、嬰兒期以及8歲以下兒童期）使用本品可導致牙齒永久性變色（黃色-灰色-棕色）。大鼠研究結果顯示替加環(huán)素可致骨骼變色。因此，在牙齒發(fā)育期間，除非其它藥物無效或禁忌使用，否則不應使用本品。 （7）艱難梭菌相關性腹瀉： ①幾乎所有的抗生素使用中均有發(fā)生艱難梭菌相關性腹瀉（CDAD）的報道，包括替加環(huán)素。嚴重程度從輕度腹瀉到危及生命的結腸炎。抗生素治療會改變腸道正常菌群，導致艱難梭菌的過度繁殖。艱難梭菌產(chǎn)生毒素A和B，這些毒素導致了CDAD的發(fā)生發(fā)展。 ②艱難梭菌高產(chǎn)毒菌株導致發(fā)病率和病死率的升高，用抗生素治療這些感染常常難以治愈，故可能需要接受結腸切除術。在接受抗生素治療后發(fā)生腹瀉的患者，應該考慮有CDAD的可能。因有報道CDAD發(fā)生在抗生素使用后兩個多月，故應仔細了解病史。 ③如果懷疑或確證是CDAD，正在使用的但不能直接抑制艱難梭菌的抗生素要停用。根據(jù)臨床指征，適8當?shù)匮a充液體、電解質(zhì)和蛋白質(zhì)，使用抗生素治療艱難梭菌并且進行外科評估。 2、一般注意事項： （1）腸穿孔： ①當考慮單用本品治療臨床明顯可見的腸穿孔繼發(fā)的復雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）時，應該謹慎。在cIAI臨床研究中（n=1642），6名接受替加環(huán)素治療的患者和2名接受亞胺培南/西司他丁治療的患者出現(xiàn)腸穿孔，并發(fā)生膿毒血癥/感染性休克。 ②6名接受替加環(huán)素的患者APACHEⅡ評分（中位數(shù)=13）較2名接受亞胺培南/西司他丁的患者（APACHEⅡ評分為4和6）高。由于兩治療組間基線APACHEⅡ評分存在差異，且總體病例數(shù)少，此結果與治療的關系尚未確證。 （2）四環(huán)素類藥物效應： （3）替加環(huán)素在結構上與四環(huán)素類抗生素相似，可能存在相似的不良反應。此類不良反應包括：光敏感性、假性腦瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用（后者導致BUN升高、氮質(zhì)血癥、酸中毒和高磷酸鹽血癥）。和四環(huán)素類藥物一樣，替加環(huán)素使用中報道有胰腺炎的發(fā)生。 （4）二重感染： 與其他抗生素類制劑相似，本品的使用可導致不敏感微生物的過度生長，包括真菌。治療期間應該密切監(jiān)測患者病情變化。如果出現(xiàn)二重感染，則應該采取適當措施。 （5）耐藥菌的發(fā)展： 在未確診或高度懷疑細菌感染情況下，處方本品不僅不會使患者獲益，還會增加耐藥菌出現(xiàn)的危險性。 3、患者須知： （1）應該告知患者，包括本品在內(nèi)的抗菌藥物應該僅用于治療細菌感染。不能用于治療病毒感染（如普通感冒）。當采用本品治療細菌感染時，應該告知患者，盡管療程早期通常可感覺病情好轉(zhuǎn)，但藥物應該繼續(xù)使用。遺漏給藥或未完成全部治療過程可導致： ①降低及時治療的有效性。 ②增加細菌出現(xiàn)耐藥的可能性，使得將來不能應用本品或其他抗菌藥物治療。 （2）腹瀉是由抗生素引起的常見問題，通常在停用抗生素后中止。有時在開始接受抗生素治療后，甚至在最后一劑抗生素后的兩個月或數(shù)月，患者會有水樣便和血便（有或沒有胃痛和發(fā)熱）。如果發(fā)生，患者應該盡快告知醫(yī)生。 4、替加環(huán)素在有嚴重基礎疾病的感染患者中的治療經(jīng)驗有限。 5、本品在臨床使用時請參考國外臨床試驗數(shù)據(jù)。 6、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠期婦女 （2）致畸效應 ①妊娠婦女服用替加環(huán)素可能引起胎兒毒性。替加環(huán)素對大鼠或家兔無致畸作用。臨床前安全性研究發(fā)現(xiàn)，14C標記的替加環(huán)素能通過胎盤進入胎兒組織，包括胎兒骨骼結構。以AUC計算，大鼠和家兔的替加環(huán)素暴露量分別處于5倍和1倍于人每日劑量與胎鼠或胎兔體重的輕度減輕以及未成年動物骨骼異常（骨化延遲）相關。家兔暴露于等同于人類劑量的母體毒性劑量時，死胎的發(fā)生率增加。 ②尚未有在妊娠婦女中進行關于替加環(huán)素的、足夠的、對照良好的研究。本品只有在對胎兒的潛在利益超過潛在風險時才可考慮在妊娠期間使用。 （3）哺乳期婦女： ①應用14C標記的替加環(huán)素進行動物研究，結果提示替加環(huán)素易于經(jīng)泌乳大鼠的乳汁分泌。替加環(huán)素口服生物利用度有限，與此一致的是，哺乳小狗經(jīng)母乳喂養(yǎng)獲得的替加環(huán)素全身暴露量微乎其微。 ②尚不清楚本品是否經(jīng)人乳分泌。因為許多藥物經(jīng)人乳分泌，所以本品應用于乳母時應謹慎。 7、兒童用藥： （1）18歲以下患者的療效及安全性尚不明確。因此，不推薦用于18歲以下患者。 （2）牙齒發(fā)育階段（懷孕后半期、嬰兒期和8歲前兒童期）使用治療可能造成永久性的牙齒變色（棕黃色）。因此，不推薦8歲以下兒童使用本品。 8、老年用藥： （1）在III期臨床試驗共2514名接受本品治療的患者中，65歲及以上共664名，75歲及以上共288名。這些老年患者在總體安全性或療效上與年輕患者相比無意料之外的差異，但不能除外一些老年患者更容易出現(xiàn)不良事件。 （2）健康老年受試者和年輕受試者給予單劑量100mg的替加環(huán)素后，試驗結果顯示替加環(huán)素暴露量沒有顯著性差異。 9、藥物過量： （1）替加環(huán)素過量尚無特殊治療措施。 （2）單劑量靜脈給予健康志愿者替加環(huán)素300mg（60min以上）可導致惡心和嘔吐的發(fā)生率增加。 （3）在小鼠中進行的單劑量靜脈給藥毒性研究結果顯示，雄性小鼠的估計半數(shù)致死量（LD50）為124mg/kg，雌性小鼠的LD50為98mg/kg。兩種性別大鼠的LD50均為106mg/kg。 （4）血液透析不能顯著清除替加環(huán)素。

1.下列情況應慎用：骨髓抑制、有痛風病史、肝功能損害、感染、腎功能損害、腫瘤細胞浸潤骨髓、有泌尿素結石史、以前曾接受過化療或放射治療。 2.用藥期間須定期檢查白細胞計數(shù)及分類、血小板計數(shù)，腎功能（尿素氮 肌酐消除率），肝功能（血清膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶）及血清尿酸水平。 3.腎功能損害時，環(huán)磷酰胺的劑量應減少至治療量的1/2～1/3。 4.白血病、淋巴瘤病人出現(xiàn)尿酸性腎病時，可采用以下的方法預防，大量補液、堿化尿液及（或）給予別嘌醇。 5.當腫瘤細胞浸潤骨髓或以往的化療或放射治療引起嚴重骨髓抑制，環(huán)磷酰胺的劑量應減少至治療量的1/2～1/3。 6.如有明顯的白細胞減少（特別是粒細胞減少）或血小板減少，應停用本品。 7.對診斷的干擾：本品可使血清膽堿酯酶減少，血及尿中尿酸水平增加。