替加環素

妥布霉素滴眼液

本品的主要成分為替加環素。

活性成份:妥布霉素。

浙江海正藥業股份有限公司

s.a. ALCON-COUVREUR n.v.

國藥準字H20120104

注冊證號H20140811

1、本品適用于18歲以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染的治療：

本品適用于外眼及附屬器敏感菌株感染的局部抗感染治療。應用妥布霉素時，應注意觀察細菌感染的控制情況。

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 注射用替加環素： 1、劑量和用法： （1）成人用藥：靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑100mg，然后，每12小時50mg。替加環素的靜脈滴注時間應該每12小時給藥一次，每次約30-60min。替加環素用于治療復雜性腹腔內感染的推薦療程為5-14天。治療療程應該根據感染的嚴重程度及部位、患者的臨床和細菌學進展情況而定。輕至中度肝功能損害（ChildPugh分級A和B級）患者無需調整劑量。根據重度肝功能損害患者（ChildPugh分級C級）的藥代動力學特征，替加環索的劑量應調整為100mg，然后每12小時25mg。重度肝功能損害患者（ChildPugh分級C級）應謹慎用藥并監測治療反應。腎功能損害或接受血液透析患者無需對替加環素進行劑量調整。 （2）兒童用藥：8歲及以上兒童患者：替加環素僅限于治療其它抗生素不適用的復雜感染，并需經過有經驗的臨床醫生討論后方可使用，建議參考以下劑量： ①8-11歲兒童患者應每12小時靜脈輸注1.2mg/kg替加環素，最大劑量為每12小時輸注50mg替加環素。療程5-14天。 ②12-17歲兒童患者應每12小時輸注50mg替加環素。療程5-14天。推薦的兒童劑量是基于藥代動力學研究中觀察到的暴露量，該研究中納入了少量兒童患者。在兒童患者中，替加環素輸注時間至少60分鐘。 （3）8歲以下兒童：尚未建立8歲以下兒童使用替加環素的安全性和有效性，目前缺乏數據。由于本品會造成牙齒變色，8歲以下兒童禁用替加環素。 2、藥品配制與處理： （1）本品每瓶應該以5.3ml0.9%氯化鈉注射液（USP）、5%葡萄糖注射液（USP）或者乳酸林格氏注射液（USP）進行配制，配制的替加環素溶液濃度為10mg/ml。（注：每瓶超量6%，因此5ml的配制溶液相當于50mg藥物。）輕晃藥瓶直至藥物溶解。復溶溶液必須轉移并進一步稀釋，以供靜脈輸注。從藥瓶中抽取5ml溶液加入含100ml液體的靜脈輸液袋（100mg劑量配制2瓶，50mg劑量配制1瓶）。靜脈輸液袋中藥物的最高濃度應為1mg/ml。配制的溶液顏色應呈黃色至橙色，如果不是，應將此溶液丟棄。注射用藥物在給藥之前應該肉眼檢查是否存在不溶性微粒和變色（如綠色或黑色）。本品復溶后可在室溫（不超過25ºC）下貯藏達24小時（包括在本品小瓶包裝中貯藏達6小時后在靜脈輸液袋袋中貯藏可達18小時）。一旦復溶后貯藏溫度超過25ºC，替加環素應立即被使用。相應地若以0.9%氯化鈉注射液（USP）或5%葡萄糖注射液（USP）復溶后應立即轉移至靜脈輸液袋，在2-8冷藏條件下可貯藏48小時。 （2）本品可通過專用輸液管或Y型管靜脈給藥。如果同一輸液管連續用于輸注多種藥物，應該在輸注本品前后應用0.9%氯化鈉注射液（USP）或5%葡萄糖注射液（USP）沖洗管線。經共用管線給藥應該使用與替加環素及其它任何藥物相容的注射溶液。 3、相容性： （1）相容的靜脈輸注溶液包括0.9%氯化鈉注射液（USP）、5%葡萄糖注射液（USP）和乳酸林格氏注射液（USP）。 （2）當使用0.9%氯化鈉注射液（USP）或5%葡萄糖注射液（USP）通過Y型管給藥時，本品與下列藥物或稀釋液相容：阿米卡星、多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、慶大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、鹽酸利多卡因、甲氧氯普胺、嗎啡、去甲腎上腺素、哌拉西林/三唑巴坦（EDTA制劑）、氯化鉀、異丙酚、鹽酸雷尼替丁、茶堿和妥布霉素。 4、不相容性：下列藥物不應通過同一Y型管與替加環素同時給藥：兩性霉素B、兩性霉素B脂質體復合物、地西泮、艾美拉唑和奧美拉唑。

輕度及中度感染的患者，每4小時一次;重度感染的患者每次2滴，每小時一次。或白天滴用滴眼液，晚上使用眼膏。

禁用于已知對本品任何成分過敏的患者。

常見的不良反應為眼局部的毒副作用與過敏反應，如眼瞼發癢與紅腫、結膜紅斑，發生率低于3%；局部應用其他氨基糖類甙線抗生素也會出現這些不良反應。尚無應用妥布霉素出現其他不良反應的臨床報道。但是如果將眼用妥布霉素滴眼液與氨基糖甙類抗生素全身聯合用藥，就應注意監測血清中總的藥物濃度。

孕婦及哺乳期婦女用藥：1.孕婦：對三種動物進行的生殖實驗研究，應用妥布霉素，劑量為人體全身通常用藥的33倍，未出現生育力下降或胎兒損害。但目前尚無證據確鑿的有關孕婦的臨床研究報告，因此孕婦只有在確實必要時才可使用本品。2.哺乳期婦女：由于哺乳時可能會產生不良反應，建議根據臨床權衡利弊，或者停止哺乳或者停止用藥。兒童用藥：臨床研究顯示妥布霉素能安全、有效地應用于兒童患者。老年用藥：未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

1、本品適用于18歲以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染的治療：

本品適用于外眼及附屬器敏感菌株感染的局部抗感染治療。應用妥布霉素時，應注意觀察細菌感染的控制情況。

文獻資料介紹的注射用替加環素的不良反應如下： 1、臨床試驗經驗由于臨床研究是在各種條件下進行的，一種藥物臨床研究所觀察到的不良反應發生率不能直接與另一種藥物臨床研究所觀察到的不良反應發生率進行比較，而且也不能反映實際的不良反應發生率。在多個臨床研究中，共有2514例患者接受了替加環素治療，其中7%患者因治療中出現不良反應而中止替加環素治療，而所有對照組患者中6%因治療中出現不良反應而中止治療。 （1）萬古霉素/氨曲南，亞胺培南/西司他丁，左氧氟沙星和利奈唑胺。 （2）替加環素治療組患者的LFT異常情況更常見于治療期后，而對照組患者更常見于治療中。對全部13個設有對照組的III期和IV期臨床研究進行分析，接受替加環素治療的患者死亡率為4.0%（150/3788），接受對照抗生素的死亡率為3.0%（110/3646）。在對這些研究的匯總分析中，基于按研究權重分層的隨機效應模型，替加環素和對照藥物之間校正后的全因死亡率風險差異為0.6%（95%CI0.1，1.2）。導致這種不平衡的原因未明，一般而言，死亡是感染或基礎疾病的惡化或并發癥的結果。 （3）CAP=社區獲得性肺炎；cIAI=復雜性腹腔內感染；cSSSI=復雜性皮膚和皮膚軟組織感染；HAP=醫院獲得性肺炎；VAP=呼吸機相關性肺炎；RP=耐藥菌；DFI=糖尿病足感染. ①替加環素治療組和對照藥治療組中患者死亡百分比的差異。采用不伴有連續性校正的正態近似法計算各種感染類型的95%CI。 ②校正的總體（基于按研究權重分層的隨機效應模型）風險差異及相應的95%CI。 2、這些為醫院獲得性肺炎（HAP）人群中的亞組。 注：臨床試驗包括300、305、900（cSSSI），301、306、315、316、400（cIAI），308和313（CAP），311（HAP），307【在甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）或萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）感染患者中進行的革蘭氏陽性耐藥菌試驗】和319（伴或不伴骨髓炎的糖尿病足感染）。 （1）在對照臨床研究中，替加環素治療組患者感染相關嚴重不良事件的發生率較對照組高，分別為7%和6%。替加環素治療組膿毒血癥/感染性休克嚴重不良事件的發生率較對照組高，分別為2%和1%。因為治療組間此亞組患者存在基線差異，所以結果與治療的關系不能明確。 （2）治療中出現的最常見不良反應為惡心、嘔吐，通常發生于治療的第1-2天。大多數與替加環素和對照藥物相關的惡心及嘔吐的嚴重程度為輕至中度。替加環素治療組患者惡心的發生率為26%（輕度占17%，中度占8%，重度占1%），嘔吐的發生率為18%（輕度占11%，中度占6%，重度占1%）。 （3）復雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSSI）患者中，替加環素治療組和萬古霉素/氨曲南治療組惡心的發生率分別為35%和9%，嘔吐的發生率分別為20%和4%。復雜性腹腔內感染（cIAI）患者中，替加環素治療組和亞胺培南/西司他丁治療組惡心的發生率分別為25%和21%，嘔吐的發生率分別為20%和15%。社區獲得性細菌性肺炎（CABP）患者中，替加環素治療組和左氧氟沙星治療組惡心的發生率分別為24%和8%，嘔吐的發生率分別為16%和6%。 （4）替加環素治療組與中止治療相關的最常見原因為惡心（1%）和嘔吐（1%）。對照組與中止治療相關的最常見不良事件為惡心（＜1%）。 3、下列不良反應在接受替加環素治療的臨床試驗患者中并不常見（＜2%）： （1）全身性不良事件：注射部位炎癥，注射部位疼痛，注射部位反應，感染性休克，過敏反應，寒戰，注射部位水腫，注射部位靜脈炎。 （2）心血管系統：血栓性靜脈炎。 （3）消化系統：食欲減退，黃疸，排便異常。 （4）代謝/營養系統：肌酐水平升高，低鈣血癥，低血糖癥，低鈉血癥，血清AST和ALT升高。 （5）神經系統：嗜睡。 （6）特殊感覺：味覺倒錯。 （7）血液淋巴系統：部分凝血活酶時間（aPTT）延長，凝血酶原時間（PT）延長，嗜酸性粒細胞增多，國際標準化比率（INR）升高，血小板減少。 （8）皮膚及其附屬結構：瘙癢。泌尿生殖系統：陰道念珠菌病，陰道炎，白帶。 4、上市后經驗： 下述為替加環素上市后使用過程中出現的不良反應，由于這些不良反應屬于自發性報告，而且人群數量難以確定，所以不太可能可靠地評估它們的發生率，或者建立與藥物暴露的因果關系。 （1）過敏反應/類過敏反應。 （2）急性胰腺炎。 （3）肝臟膽汁瘀積和黃疸。

1.體外實驗顯示妥布霉素對下列菌種有特殊療效：葡萄球菌：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及對青霉素耐藥的菌種。鏈球菌：A組溶血性鏈球菌、非溶血性鏈球菌及肺炎鏈球菌，綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、產氣大腸桿菌、奇異變形桿菌（吲哚陰性）與吲哚陽性變形桿菌、流感嗜血桿菌與結膜炎嗜血桿菌、結膜炎摩拉克、Acinetobacter cal coaceticus(Herellea vaginacola)、奈瑟菌屬。2.細菌敏感性實驗顯示，對慶大霉素耐藥的菌種，對妥布霉素仍然敏感。目前尚未發現對妥布霉素有耐藥性的菌屬，但長期使用可能會產生細菌的耐藥性。

1、警告： （1）全因死亡率： ①III期和IV期臨床研究發現，與對照藥組相比，替加環素組患者全因死亡率升高。在全部13個設有對照組的III期和IV期臨床研究中，接受替加環素治療的患者死亡率為4.0%（150/3788），對照組的死亡率為3.0%（110/3646）。 ②在對這些研究的匯合分析中，基于按研究權重分層的隨機效應模型，替加環素和對照藥物之間校正后的全因死亡率風險差異為0.6%（95%CI0.1，1.2）。導致這種升高的原因不明。選擇治療藥物時應考慮到這種全因死亡率的升高（見注意事項及不良反應）。 （2）過敏反應/類過敏反應： 幾乎所有的抗菌藥物（包括替加環素）都曾報道有過敏反應/類過敏反應，并且可危及生命。替加環素在結構上與四環素類抗生素相似，因此，四環素類抗生素過敏的患者應慎用替加環素。 （3）肝臟效應： ①在接受替加環素治療的患者中，可觀察到總膽紅素濃度、凝血酶原時間及轉氨酶類升高的情況。有發7生嚴重的肝功能不全和肝功能衰竭的個案報道。其中的一些患者同時服用了多種藥物。 ②應監測接受替加環素治療的肝功能檢查異常的患者，防止肝功能繼續惡化并評價替加環素治療的風險和利益。這些不良事件可能在停藥后發生。 ③治療呼吸機相關性肺炎時出現死亡率不平衡及低治愈率。 ④一項醫院獲得性肺炎患者的研究未能證明替加環素的有效性。該研究中，患者被隨機分配進入替加環素組（首劑100mg，然后每12小時50mg）或對照藥組。此外，患者被允許接受特定的輔助療法。接受替加環素治療的呼吸機相關性肺炎患者亞組與對照藥組相比，治愈率較低（臨床可評價人群47.9%比70.1%）而死亡率較高（25/131[19.1%]比15/122[12.3%]）。 ⑤特別是呼吸機相關肺炎及基線有菌血癥的患者接受替加環素治療后死亡率高于對照組，分別為9/18（50.0%）及1/13（7.7%）。 （4）胰腺炎： ①已有與替加環素給藥相關的急性胰腺炎，包括致死性病例的報道。對服用替加環素并出現提示急性胰腺炎的臨床癥狀、指征或試驗室檢測指標異常的患者需考慮診斷為急性胰腺炎。 ②在無已知胰腺炎危險因素的患者中已有相關病例報導?；颊咄ǔＴ谕Ｓ锰婕迎h素后癥狀改善。對懷疑出現胰腺炎的患者應考慮停止替加環素治療。 （5）懷孕期使用： 妊娠婦女應用本品時可導致胎兒受到傷害。如果患者在應用替加環素期間妊娠，應該告知患者其對胎兒的潛在危害。動物研究結果提示，替加環素可透過胎盤在胎兒組織中被發現。替加環素可致胎鼠和胎兔體重減輕（合并相應的骨化延遲）、家兔死胎。 （6）牙齒發育： 在牙齒發育期間（妊娠后半期、嬰兒期以及8歲以下兒童期）使用本品可導致牙齒永久性變色（黃色-灰色-棕色）。大鼠研究結果顯示替加環素可致骨骼變色。因此，在牙齒發育期間，除非其它藥物無效或禁忌使用，否則不應使用本品。 （7）艱難梭菌相關性腹瀉： ①幾乎所有的抗生素使用中均有發生艱難梭菌相關性腹瀉（CDAD）的報道，包括替加環素。嚴重程度從輕度腹瀉到危及生命的結腸炎?？股刂委煏淖兡c道正常菌群，導致艱難梭菌的過度繁殖。艱難梭菌產生毒素A和B，這些毒素導致了CDAD的發生發展。 ②艱難梭菌高產毒菌株導致發病率和病死率的升高，用抗生素治療這些感染常常難以治愈，故可能需要接受結腸切除術。在接受抗生素治療后發生腹瀉的患者，應該考慮有CDAD的可能。因有報道CDAD發生在抗生素使用后兩個多月，故應仔細了解病史。 ③如果懷疑或確證是CDAD，正在使用的但不能直接抑制艱難梭菌的抗生素要停用。根據臨床指征，適8當地補充液體、電解質和蛋白質，使用抗生素治療艱難梭菌并且進行外科評估。 2、一般注意事項： （1）腸穿孔： ①當考慮單用本品治療臨床明顯可見的腸穿孔繼發的復雜性腹腔內感染（cIAI）時，應該謹慎。在cIAI臨床研究中（n=1642），6名接受替加環素治療的患者和2名接受亞胺培南/西司他丁治療的患者出現腸穿孔，并發生膿毒血癥/感染性休克。 ②6名接受替加環素的患者APACHEⅡ評分（中位數=13）較2名接受亞胺培南/西司他丁的患者（APACHEⅡ評分為4和6）高。由于兩治療組間基線APACHEⅡ評分存在差異，且總體病例數少，此結果與治療的關系尚未確證。 （2）四環素類藥物效應： （3）替加環素在結構上與四環素類抗生素相似，可能存在相似的不良反應。此類不良反應包括：光敏感性、假性腦瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用（后者導致BUN升高、氮質血癥、酸中毒和高磷酸鹽血癥）。和四環素類藥物一樣，替加環素使用中報道有胰腺炎的發生。 （4）二重感染： 與其他抗生素類制劑相似，本品的使用可導致不敏感微生物的過度生長，包括真菌。治療期間應該密切監測患者病情變化。如果出現二重感染，則應該采取適當措施。 （5）耐藥菌的發展： 在未確診或高度懷疑細菌感染情況下，處方本品不僅不會使患者獲益，還會增加耐藥菌出現的危險性。 3、患者須知： （1）應該告知患者，包括本品在內的抗菌藥物應該僅用于治療細菌感染。不能用于治療病毒感染（如普通感冒）。當采用本品治療細菌感染時，應該告知患者，盡管療程早期通?？筛杏X病情好轉，但藥物應該繼續使用。遺漏給藥或未完成全部治療過程可導致： ①降低及時治療的有效性。 ②增加細菌出現耐藥的可能性，使得將來不能應用本品或其他抗菌藥物治療。 （2）腹瀉是由抗生素引起的常見問題，通常在停用抗生素后中止。有時在開始接受抗生素治療后，甚至在最后一劑抗生素后的兩個月或數月，患者會有水樣便和血便（有或沒有胃痛和發熱）。如果發生，患者應該盡快告知醫生。 4、替加環素在有嚴重基礎疾病的感染患者中的治療經驗有限。 5、本品在臨床使用時請參考國外臨床試驗數據。 6、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠期婦女 （2）致畸效應 ①妊娠婦女服用替加環素可能引起胎兒毒性。替加環素對大鼠或家兔無致畸作用。臨床前安全性研究發現，14C標記的替加環素能通過胎盤進入胎兒組織，包括胎兒骨骼結構。以AUC計算，大鼠和家兔的替加環素暴露量分別處于5倍和1倍于人每日劑量與胎鼠或胎兔體重的輕度減輕以及未成年動物骨骼異常（骨化延遲）相關。家兔暴露于等同于人類劑量的母體毒性劑量時，死胎的發生率增加。 ②尚未有在妊娠婦女中進行關于替加環素的、足夠的、對照良好的研究。本品只有在對胎兒的潛在利益超過潛在風險時才可考慮在妊娠期間使用。 （3）哺乳期婦女： ①應用14C標記的替加環素進行動物研究，結果提示替加環素易于經泌乳大鼠的乳汁分泌。替加環素口服生物利用度有限，與此一致的是，哺乳小狗經母乳喂養獲得的替加環素全身暴露量微乎其微。 ②尚不清楚本品是否經人乳分泌。因為許多藥物經人乳分泌，所以本品應用于乳母時應謹慎。 7、兒童用藥： （1）18歲以下患者的療效及安全性尚不明確。因此，不推薦用于18歲以下患者。 （2）牙齒發育階段（懷孕后半期、嬰兒期和8歲前兒童期）使用治療可能造成永久性的牙齒變色（棕黃色）。因此，不推薦8歲以下兒童使用本品。 8、老年用藥： （1）在III期臨床試驗共2514名接受本品治療的患者中，65歲及以上共664名，75歲及以上共288名。這些老年患者在總體安全性或療效上與年輕患者相比無意料之外的差異，但不能除外一些老年患者更容易出現不良事件。 （2）健康老年受試者和年輕受試者給予單劑量100mg的替加環素后，試驗結果顯示替加環素暴露量沒有顯著性差異。 9、藥物過量： （1）替加環素過量尚無特殊治療措施。 （2）單劑量靜脈給予健康志愿者替加環素300mg（60min以上）可導致惡心和嘔吐的發生率增加。 （3）在小鼠中進行的單劑量靜脈給藥毒性研究結果顯示，雄性小鼠的估計半數致死量（LD50）為124mg/kg，雌性小鼠的LD50為98mg/kg。兩種性別大鼠的LD50均為106mg/kg。 （4）血液透析不能顯著清除替加環素。

1.不能用于眼內注射。局部用氨基糖甙類抗生素可能會產生過敏反應。如果出現過敏，應停止用藥。 2.與其他抗生素一樣，長期應用將導致非敏感性菌株的過度生長，甚至引起真菌感染。如果出現二重感染，應及時給予適當的治療。