齊多夫定

酒石酸伐尼克蘭片

本品主要成分為齊多夫定。

本品主要成份為酒石酸伐尼克蘭。

浙江海正藥業股份有限公司

R-Pharm Germany GmbH

國藥準字H20052419

注冊證號H20171222

齊多夫定片/齊多夫定膠囊：

適用于成人戒煙。

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 齊多夫定片/齊多夫定膠囊/齊多夫定口服溶液/注射用齊多夫定： 1、成人用藥劑量口服：本品與其他抗-逆轉錄病毒藥物合用的推薦劑量為每日500或600mg，分2-3次給藥。另外，一些研究結果表明，每日1000mg，分次給藥的方案是有效的。每日低于1000mg劑量的齊多夫定對HIV感染引起的神經系統功能障礙是否有治療及預防作用目前尚不清楚。 2、用于預防母—嬰傳播的劑量下列齊多夫定的劑量已證實有效：口服，本品用于妊娠婦女（孕周＞14周）的推薦劑量是每日500mg（每次100mg，每日五次）至開始分娩。在生產期間齊多夫定需靜脈給藥2mg/kg，給藥時間為1小時以上。隨后繼續靜脈注射1mg/kg/每小時至臍帶結扎。 3、新生兒：應按2mg/kg的劑量給予齊多夫定口服液。每6小時服藥一次。生后12小時內開始給藥并持續服至6周。不能口服的嬰兒應靜給予齊多夫定1.5mg/kg，每6小時給藥一次，每次給藥時間大于30分鐘。 4、血液系統不良反應患者的劑量調整：對于血紅蛋白水平降至7.5g/dl（4.65mmol/l）-9g/dl（5.59mmol/l）或中性粒細胞計數降至0.75109-1.0109/1的患者，應減少齊多夫定的用量或中止齊多夫定的治療。 5、腎功能損害者的用藥劑量：與健康人相比，晚期腎衰患者齊多夫定的血漿峰濃度高出50%，系統暴露（以齊多夫定濃度-時間曲線下面積表示）增加100%，而半衰期無明顯改變。腎功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代謝物的貯積，該代謝物無毒性作用。晚期腎衰患者每日使用300-400mg為合適的劑量。治療中應根據患者的血液學參數及臨床反應調整劑量。血液透析及腹膜透析對齊多夫定的排泄無明顯影響，而其葡萄糖苷酸代謝物的排泄增加。對于進行血液透析及腹膜透析的晚期腎病患者，推薦劑量為每6-8小時100mg。 6、肝功能受損者的用藥劑量：從肝硬化患者中得到的資料表明，肝功能受損患者由于葡糖醛酸化作用的減弱而引起齊多夫定的蓄積。肝功能受損患者須進行劑量調整，但因資料有限，目前尚無理想的推薦方案。如果無法監測齊多夫定的血漿濃度，醫師應特別注意患者有無不耐受的征象，并適當調整和/或延長用藥間隔。

用于口服。首先按如下方法進行1周的劑量遞增，之后推薦劑量為每日2次，每次1mg。...

1、本品禁用于已知對齊多夫定或制劑中任何成分過敏者。 2、本品禁用于中性粒細胞計數異常低下（0.75×109/L）者或血紅蛋白水平異常低下（7.5g/dl或4.65mmol/L）者。

無論是否接受成煙治療,戒煙本身即伴隨多種癥狀例如曾有報道試圖戒煙的患者出現煩躁不安、抑郁情緒、失眠、易激惹、挫折感、憤怒、焦慮、注意力無法集中、坐立不安、心率下降、食欲增加或體重增加等。本品臨床研究的設計及結果分析中未對所出現的不良事件與藥物或尼古丁戒斷相關性進行區分。本品的多項臨床研究涉及約4.000名患者，治療時間最長為1年(平均給藥84天)。如出現不良反應;通常發生在治療的第一周，嚴重程度大多為輕至中度。不同年齡、種族或性別的不良反應發生活無差異。完成初始劑量遞增后，患者服用推薦劑量每日2次，每次1mg報告最多的不良事件為惡心(28.6%)。惡心多數發生在治療的早期，嚴重程度為輕至中度，很少導致治療的中斷。 因不良事件中斷治療患者的比例，治療組為11.4%，安慰劑組為9.7%。在這些患者中治療組常見不良事件的治療中斷率為:惡心(2.7%， 安慰劑組0.6%)、 頭痛(0.6%， 安慰劑組1.0%)、失眠(安慰劑組1.2%)及夢境異常(0.2%， 安慰劑組0.2%). 不良反應表 下表中所列為治療組發生率高于安慰劑組的不良反應，均按照系統器官種類及發生頻率排列:很常見(1/10),

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦 風險總結 關于孕婦使用伐尼克蘭的可用人體數據不足，無法提供藥物相關風險信息。妊娠期間吸煙對母體、胎兒和新生兒都存在風險( 見臨床注意事項)。在動物研究中，在器官形成期以相當于人保最大推薦劑量(MRHD)時暴露量50倍的暴露量給藥時，伐尼克蘭未導致嚴重畸形，但導致胎兒體重降低。此 外，器官形成期到哺乳期，按相當于MRHD時人體暴露量的36倍的母體暴解量向妊娠大鼠給予伐尼克蘭對子代產生了發育毒性(見數據) . 與不吸煙的孕婦相比，妊娠期間吸煙的孕婦所產嬰兒患唇腭裂的預計背景風險增加

齊多夫定片/齊多夫定膠囊：

適用于成人戒煙。

1、成人最嚴重的不良反應包括貧血癥（必要時輸血）。中性粒細胞減少癥和白細胞減少。當高劑量用藥（1200-1500mg/天）或晚期HIV惠者（尤其是治療前骨髓儲量少的患者），特別是CD4+細胞數低于100/mm3惠著易出現上述不良反應。必要時減少用藥量或停止治療（參照用法用量）用本品治療前嗜中性粒細胞數、血紅蛋白和血清中維生素B，低的患者，與對乙酰氨基酚同用的惠著（都照藥物相互作用）。中性粒細胞減少癥發生率增加。大規模安慰劑對照臨床研究中常見的其他不反應包括惡心電吐厭食、腹痛、頭痛、皮疹、低熱、肌痛、異感癥、失眠不適、虛弱、消化不良。其中惡心是應用齊多夫定時最常見的不良反應，其他的不良反應發生率報道的并非均比安性高。晚期HIV患者用本品治療時常見的不良反應有嚴重頭痛、肌痛、失眠。早期HIV患者用本品治療時常見的不庭反應有嘔吐、厭食、不適或虛弱。其他出現的不良反應包括嗜睡、腹瀉、頭暈、多汗、呼吸困難、腸胃脹氣，味覺異常、胸痛、智力下降、焦慮、尿頻、抑郁癥、全身疼痛、寒戰、咳嗽，蕁麻疹、 瘙癢和流感樣綜合癥。這些不良反應和其他偶見不良反應發生率安慰劑組和治療組相似。安慰劑對照研究和開放研究表明服用本品幾周后惡心相其他常見不庭反應發生率都會降低服用本品的患者有可能出現下列事件，肌病，各類血細胞減少伴隨骨能再生不良和單血小板減少綻， 乳酸中毒，肝病如伴有脂肪變性的嚴重的肝腫大；血中肝酶濃度和膽紅素開高，胰腺炎，指甲、皮膚和口腔鉆膜色素沉檔。上述癥狀可能是疾病發腿的表現也可能是展用本品出現的不良反應。上述癥狀和應用本品治療也許本品之間的關系很難判定，特別是晚期HIV病患者應用本品治療時如果病狀嚴重，減少業物停本品行有中行年系統表品有全面的益處。在開放試驗中報道有患者出現驚厥和其他腦病。很難判定這些事件和使用本品之間的關系，重要證據表明本品對HIV有關的神經系統紊亂有全面的益處。 2、兒童：因缺乏安慰劑對照，感染HIV的兒童患者的不良反應資料僅限于開放研究，同成年人一樣，最嚴重的不良反應包括貧血癥（必要時輸血），中性粒細胞減少癥和白細胞減少癥。必要時調整劑量（參照用法用量）。兒童應用本品的不良反應和成人應用本品的不良反應相似。 3、聯合用藥的不良反應：本品的HIVID聯合用藥的安全性資料有限，醫師應全面掌握HIVID性質和有關的不良反應。

伐尼克蘭選擇性的與α4β2尼古丁乙酰膽堿受體結合，與該受體具有高度親和力。伐尼克蘭與α4β2尼古丁乙酰膽堿受體亞型結合產生激動作用，同時阻斷尼古丁與該受體結合，這是伐尼克蘭發揮戒煙作用的機制。 體外電生理學研究及體內神經化學研究顯示，伐尼克蘭與神經α4β2尼古丁乙酰膽堿受體結合并激發受體介導的活動，但該作用顯著弱于尼古丁。伐尼克蘭能阻斷尼古丁與α4β2尼古丁乙酰膽堿受體結合，從而激活中腦邊緣多巴胺系統，而這正是吸煙強化-獎賞作用的潛在神經機制。伐尼克蘭對α4β2尼古丁乙酰膽堿受體具有高度選擇性，與該受體亞型的結合力強于與其它常見尼古丁受體(α3β4 ]500倍，α7]3500倍，α1βγδ ]20,000倍)、非尼古丁受體及轉運蛋白（]2000倍）的結合力。此外，伐尼克蘭與5-羥色胺（5-HT3）受體具有中等親和力（Ki=350nM)。 毒理研究 遺傳毒性：伐尼克蘭Ames試驗、哺乳動物CHO/HGPRT試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性：在生育力和早期胚胎發育試驗中，雄性大鼠與雌生大鼠經口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達15mg/kg/天(根據AU

1、應提醒患者注意其同時應用的其它藥物的不良反應。 2、應告誡患者該藥尚未被證明能預防HIV通過性接觸或血液污染的傳播。 3、齊多夫定不能治愈HIV感染，患者仍存在著與免疫抑制相關疾患的危險，如條件致病菌所致感染及惡性腫瘤等。雖然有實驗數據表明齊多夫定可減少條件致病菌感染及惡性腫瘤（包括淋巴瘤）的發生機率，但證據尚不夠充分。對于HIV感染晚期患者，目前的研究結果表明，接受齊多夫定治療組與未接受治療組患淋巴瘤的機率是相同的。對于長期接受齊多夫多定治療的早期HIV感染患者，其患淋巴瘤的機率尚不清楚。應提醒那些在懷孕期間使用齊多夫定預防HIV的母嬰傳播，盡管進行了治療，但在某些病例中仍有發生母嬰傳播的可能。 4、血液學不良反應： （1）對于晚期HIV感染患者，接受齊多夫定治療會出現貧血（通常于用藥6周后出現，少數病例出現較早），中性粒細胞減少（通常于用藥4周后出現，有時出現較早）及白細胞減少（通常繼發于中性粒細胞減少）等不良反應。這些現象常見于高劑量（1200-1500mg/日）和治療前骨髓功能儲備不好的患者，特別是對于晚期HIV患者。應仔細監測血液學參數。 （2）對于晚期HIV病患者，建議治療開始后的3個月內，至少每2周查一次血常規，以后至少每月檢查一次。對于先前骨髓儲備量少的患者，用藥時應特別小心，起始劑量應降低。 （3）對于早期HIV感染患者（通常骨髓功能儲備較好），血液學不良反應的發生率較低，根據患者的整體情況，可適當降低血常規的監測頻率，例如可每1-3月一次。如果血紅蛋白低于7.5g/dl（4.65mmol/L）-9g/dl（5.59mmol/L）或中性粒細胞計數低至0.75×109-1.0×109/L，則應減少每日劑量直至有骨髓恢復的跡象；否則，應停止用藥（2-4周）以促進骨髓恢復。通常在減少用藥劑量兩周內，骨髓得到恢復。對于出現重癥貧血的患者，在進行劑量調整的同時，應予以輸血治療。 5、乳酸酸中毒及重度脂肪肝：有報道單獨或聯合應用抗逆轉錄病毒核苷酸類似物治療HIV感染，包括齊多夫定，會出現乳酸酸中毒及重度脂肪肝等可危及生命的嚴重不良反應。大多數病例出現于女性患者。對于任何接受齊多夫定的患者均應給予上述警告，特別是具肝臟疾患已知危險因素的患者。對于在用齊多夫定治療的患者，如在臨床上或試驗室檢查中出現乳酸酸中毒或肝毒的征象，則應停止用藥。 6、對駕駛和機械操作能力的影響：目前尚無齊多夫定對駕駛及操作能力影響的研究報道。從該藥的藥理學特性無法進一步推測該藥對上述行為的影響。然而，當評估患者駕駛或操作機械的能力時，應慮及患者臨床狀況及齊多夫定的不良反應。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕婦： ①研究證實，對懷孕14周以上的婦女給予齊多夫定，且繼對她們的嬰兒治療可顯著的降低母-嬰HIV傳播（感染率安慰劑組23%，齊多夫定組8%）。在懷孕14周至34周期間開始口服齊多夫定并持續至分娩開始。分娩過程中靜脈給藥。新生兒口服齊多夫定口服溶液至出生后6周。不能口服的新生兒靜脈給藥。在1998年泰國疾病控制中心的研究中，只使用齊多夫定口服治療，從懷孕36周開始至分娩完成。顯著地降低了母-嬰HIV傳播（安慰劑：齊多夫定為19％：9％）。本研究中心無母乳喂養的嬰兒。 ②對于胎兒和嬰兒暴露于齊多夫定的遠期后果尚不清楚。動物致癌/變異研究發現對人類致癌的危險不能排除。這些發現與暴露于齊多夫定治療的感染和未感染嬰兒的相關性還不清楚。然而妊娠婦女在考慮妊娠期使用齊多夫定時應了解這些發現。 （2）哺乳期婦女：一些健康專家建議HIV感染的婦女不要母乳喂養她們的嬰兒以防HIV的傳播。HIV婦女口服200mg單劑量齊多夫定后，齊多夫定在人乳和血漿中的平均濃度相似。因此，由于藥物和病毒均在母乳中出現，故建議服用齊多夫定的婦女不要母乳喂養她們的嬰兒。 8、兒童用藥 （1）3-12個月：嬰兒因不能吞服本品，可服用齊多夫定口服溶液。3個月以上的兒童，推薦初始劑量為360mg-480mg/m2，分3或4次與其它抗逆轉錄病毒藥物合用。對于小于720mg/m2（每6小時180mg/m2）的給藥劑量是否對HIV感染引起的神經系統功能障礙是否有治療及預防作用目前尚不清楚。最大劑量不可超過每6小時200mg。 （2）小于3個月：有限的數據還不能提供推薦的劑量。 9、老年用藥：尚未對65歲以上的老年人的藥代動力學進行研究，目前尚無資料可以借鑒。但是對于老年患者，因出現與年齡相關的腎功能下降和血液學參數的改變等，建議在使用齊多夫定前和使用過程中，對病人進行相應的檢查。 10、藥物過量： （1）癥狀和體征：無論對于成人還是兒童，關于短期過量服用齊多夫定臨床表現的報道尚不多見，除了出現如疲勞、頭痛、惡心以及偶爾報告的血液學紊亂等不良反應外，有報告曾有一位病人過大劑量服用齊多夫定，血液中齊多夫定水平超過普通治療劑量的16倍，但未出現短期的臨床、生化或血液學上的后遺癥。 （2）治療：對于患者應密切觀察有無中毒征象并給予必要的對癥支持治療。血液透析及腹膜透析無助于加快齊多夫定的清除，但可加快其葡萄糖苷酸代謝物的清除。

警告 1.神經精神癥狀和自殺 在本品上市后經驗中，出現了行為或思維改變、焦慮、精神病、情緒變動、攻擊行為、抑郁、自殺意念和行為以及自殺企圖的報告。一項大型的隨機、雙目、活性和安慰劑對照研究，比較了在具有和不具有精神疾病史的患者中，使用伐尼克蘭、安非他酮、尼古丁替代療法貼片(NRT)或安慰劑進行戒煙治療時出現嚴重精神神經事件的風險。主要安全性終點為上市后經險中所報告的-系列復合精神神經不良事件。與安慰劑組的主要復合終點相比較，在具有和不具有精神疾病史的忠者中使用伐尼克蘭并未增加嚴重精神神經不良事件出現的風險(見[臨床試驗]針對具有和不具有精神疾病史的受試者的精神神經安全性研究)。抑郁情緒可能是一個尼古丁戒斷癥狀。抑郁，包括罕見的自殺意念和自殺企圖。臨床醫生應該意識到，在云試通過治療或不通過治療來戒煙的忠者中，均有出現嚴重的精神神經癥狀急癥的可能性。如果惠者在接受伐尼克蘭治療時出現嚴重的精神神經癥狀，則應立即停用伐尼克蘭并聯系醫護人員，對治療進行重新評估。 精神疾病史 無論是否接受藥物治療，戒煙本身即與潛在精神疾病(如抑郁癥)的惡化相關。 伐尼克蘭戒煙研究提供了與具有精沖疾病史患者相關的數