達(dá)肝素鈉

(可威)磷酸奧司他韋顆粒

本品主要成分為達(dá)肝素鈉。

本品主要成份為磷酸奧司他韋。

常州千紅生化制藥股份有限公司

宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司

國藥準(zhǔn)字H20153299

國藥準(zhǔn)字H20093721

本品用于治療急性深靜脈血栓、預(yù)防急性腎功能衰竭或慢性腎功能不全者進(jìn)行血液透析和血液過濾期間體外循環(huán)系統(tǒng)中的凝血。也可治療不穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病。

1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)尚不多)。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預(yù)防。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 達(dá)肝素鈉注射液： 1、如果需要可通過測(cè)定抗Xa以監(jiān)測(cè)本品的活性。 2、治療急性深靜脈血栓： （1）達(dá)肝素鈉可以皮下注射每日一次，也可每日二次。 （2）每日一次用法：200IU/kg體重，皮下注射每日一次。無需監(jiān)測(cè)抗凝血活性。每日總量不可超過18000IU。 （3）每日二次用法：對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，可采用100IU/kg體重，皮下注射每日二次。通常治療中無需監(jiān)測(cè)抗凝血活性，但可進(jìn)行功能性抗Xa檢測(cè)。皮下注射后3-4小時(shí)取血樣，可測(cè)得最大血藥濃度。推薦的血藥濃度范圍為0.5-1.0IU抗Xa/ml。 （4）持續(xù)靜脈輸注用法：推薦的初始劑量為100IU/kg體重，12小時(shí)后可重復(fù)給藥。 （5）同時(shí)可立即開始口服維生素K的拮抗劑抗凝治療。達(dá)肝素鈉治療應(yīng)持續(xù)到凝血酶原復(fù)合物（因子II、VII、IX和X）降至治療水平。聯(lián)合治療通常至少需要5天。 3、預(yù)防血液透析和血液過濾期間凝血： （1）慢性腎功能衰竭，患者無已知出血風(fēng)險(xiǎn)：血液透析和血液過濾不超過4小時(shí)：劑量如下或靜脈快速注射5000IU；血液透析和血液過濾超過4小時(shí)：靜脈快速注射30-40IU/kg體重，繼以每小時(shí)10-15IU/kg體重靜脈輸注；正常情況下，患者進(jìn)行長期血液透析應(yīng)用本品時(shí)，需要調(diào)整劑量的次數(shù)很少，因而檢測(cè)抗Xa濃度的次數(shù)也很少。給予的劑量通常使血漿抗Xa濃度保持在0.5-1.0IU/ml范圍內(nèi)。 （2）急性腎功能衰竭，患者有高度出血風(fēng)險(xiǎn)：靜脈快速注射5-10IU/kg體重，繼以每小時(shí)4-5IU/kg體重靜脈輸注；進(jìn)行急性血液透析的患者治療間歇較短，應(yīng)全面監(jiān)測(cè)抗Xa水平；血漿抗Xa水平應(yīng)介于0.2-0.4IU/ml之間。 4、不穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病，如：不穩(wěn)定型心絞痛和非Q波型心肌梗死：皮下注射120IU/kg體重，每日二次。最大劑量為10000IU/12小時(shí)。至少治療6天，如醫(yī)生認(rèn)為必要可以延長治療。此后，推薦使用固定劑量進(jìn)行延長期治療，直至進(jìn)行血管重建操作（例如經(jīng)皮介入（PCI）或冠狀動(dòng)脈旁路搭橋（CABG）。除非有特別的禁忌，推薦使用低劑量乙酰水楊酸協(xié)同治療。總療程不超過45天，應(yīng)根據(jù)患者的性別和體重來選擇劑量：體重80kg以下的女性患者和體重70kg以下的男性患者：每12小時(shí)皮下注射5000IU。體重超過80kg（含80kg）的女性患者和體重超過70kg（含70kg）的男性患者：每12小時(shí)皮下注射7500IU。 5、預(yù)防與手術(shù)有關(guān)的血栓形成：中度血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者：術(shù)前1-2小時(shí)皮下注射2500IU，術(shù)后每日早晨皮下注射2500IU直到患者可以活動(dòng)，一般需5-7天或更長。持續(xù)性活動(dòng)受限的患者皮下注射5000IU，每天一次，一般需12-14天，可更長。通常不需監(jiān)測(cè)抗凝效果。 6、高度血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者（患有某些腫瘤的特定患者和某些矯形手術(shù)）：術(shù)前晚間皮下注射5000IU，術(shù)后每晚皮下注射5000IU。治療須持續(xù)到患者可以活動(dòng)為止，一般需5-7天或更長。另外也可術(shù)前1-2小時(shí)皮下注射2500IU，術(shù)后8-12小時(shí)皮下注射2500IU。然后每日早晨皮下注射5000IU。即使患者已可活動(dòng)，全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)后的治療應(yīng)持續(xù)最多至5周。與所有抗血栓劑一樣，使用本品也存在出現(xiàn)全身性出血的風(fēng)險(xiǎn)。近期接受手術(shù)的患者使用大劑量本品治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。治療開始后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的出血并發(fā)癥。可以通過適當(dāng)體檢、密切觀察手術(shù)引流以及定期測(cè)定血紅蛋白和抗Xa進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

本品用溫開水完全溶解后口服。磷酸奧司他韋可以與食物同服或分開服用。但對(duì)一些病人，進(jìn)食同時(shí)服藥可提高藥物的耐受性。流感的治療 在流感癥狀開始的第一天或第二天(理想狀態(tài)為36小時(shí)內(nèi))就應(yīng)開始治療。劑量指導(dǎo) 成人和青少年磷酸奧司他韋在成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次75毫克，每日2次，共5天。其余詳見說明書。

以下情況禁用本品： 1、對(duì)達(dá)肝素鈉、任一輔料、其它低分子肝素和/或肝素或豬肉制品過敏。 2、確定或懷疑患有肝素誘導(dǎo)的免疫介導(dǎo)型血小板減少（Ⅱ型）病史。 3、急性胃十二指腸潰瘍。 4、腦出血或其他活動(dòng)性出血。 5、嚴(yán)重的凝血系統(tǒng)疾病。 6、膿毒性心內(nèi)膜炎。 7、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼部及耳部的損傷和手術(shù)。 8、接受大劑量達(dá)肝素（例如治療急性深靜脈血栓、肺動(dòng)脈栓塞以及不穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病）時(shí)，禁止實(shí)施脊椎或硬膜外麻醉或椎管穿刺（見[注意事項(xiàng)]）。

臨床研究經(jīng)驗(yàn)成人治療試驗(yàn)在成人流感治療的皿期臨床試驗(yàn)中，共有1887名患者參加試驗(yàn)，分別接受安慰劑、75毫克磷酸奧司他韋和150毫克磷酸奧司他韋治療，報(bào)告的不良事件中發(fā)生率最高的是惡心和嘔吐。癥狀是一過性的，常在第一次服藥時(shí)發(fā)生。絕大多數(shù)的情況下沒有導(dǎo)致患者停用研究藥物。在推薦劑量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由于惡心中途退出試驗(yàn)，另有3名患者因?yàn)閲I吐中途退出試驗(yàn)。在成人m期臨床試驗(yàn)中，-些不良事件的發(fā)生率在磷酸奧司他韋組比安慰劑組高。發(fā)生率ge；1%的不良事件如表1所示。這些數(shù)據(jù)總結(jié)了健康的年輕人和高危患者(指流感并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高的人群，例如年老患者、患有慢性心臟病或者呼吸道疾病的患者)。無論是否與藥物有關(guān)，磷酸奧司他韋組比安慰劑組發(fā)生率高的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、支氣管炎、失眠和頭暈。表1：奧司他韋75毫克、每日2次治療自然獲得性流感時(shí)發(fā)生率ge；1%不良事件總結(jié)。詳見說明書。包括了流感治療試驗(yàn)中服用奧司他韋75毫克、每日2次的患者中所有發(fā)生率ge；1%的不良事件。總的來看，高危患者中不良反應(yīng)的發(fā)生率與健康成年人的發(fā)生率相似。流感預(yù)防的試驗(yàn)總共3434人參加了m期流感預(yù)防的

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠 對(duì)大鼠和家免進(jìn)行的動(dòng)物生殖研究中，沒有觀察到藥物具有致畸性。在3項(xiàng)大鼠分娩前后的研究中給予母鼠中毒劑量的磷酸奧司他韋，有2項(xiàng)研究出現(xiàn)未斷奶幼鼠的生長遲滯，產(chǎn)程也延長。在對(duì)大鼠進(jìn)行的生育和生殖毒性研究中，所采用奧司他韋的劑量沒有對(duì)大鼠生育能力產(chǎn)生影響。大鼠和家兔的胚胎所接受的藥物暴露量約為母鼠、母免的15-20%。對(duì)于妊娠婦女服用磷酸奧司他韋治療目前尚無足夠的數(shù)據(jù)，因此不可能評(píng)價(jià)磷酸奧司他韋導(dǎo)致胎兒畸形或胎兒毒副反應(yīng)的潛在可能性。因此只有在預(yù)期利益大于潛在危險(xiǎn)時(shí)妊娠婦女才可服用磷酸奧司他韋。哺乳對(duì)哺乳期大鼠，奧司他韋和其活性代謝產(chǎn)物(奧司他韋羧酸鹽)可從乳汁中分泌。目前尚不知奧司他韋和其活性代謝產(chǎn)物會(huì)不會(huì)從人乳中分泌。由動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)初步推斷，估算人乳中每日約有0.01毫克奧司他韋，0.3毫克活性代謝產(chǎn)物。因此只有在對(duì)哺乳母親的預(yù)期利益大于對(duì)嬰兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)才可服用磷酸奧司他韋。兒童用藥：用藥劑量參見【用法用量】。磷酸奧司他韋對(duì)1歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。老年用藥：用于老年患者治療和預(yù)防時(shí)劑量不需要調(diào)整(見【藥代動(dòng)力學(xué)】)。

本品用于治療急性深靜脈血栓、預(yù)防急性腎功能衰竭或慢性腎功能不全者進(jìn)行血液透析和血液過濾期間體外循環(huán)系統(tǒng)中的凝血。也可治療不穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病。

1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)尚不多)。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預(yù)防。

1、接受預(yù)防治療的患者大約3%報(bào)告有副作用。 2、所報(bào)告的可能與達(dá)肝素鈉有關(guān)的不良反應(yīng)列表如下，其依據(jù)為系統(tǒng)器官分類和頻率組：非常常見（≥1/10），常見（≥1/100至<1/10），少見（≥1/1000至<1/100），罕見（≥1/10000至<1/1000），非常罕見（<1/10000）。具體見說明書。 3、出血風(fēng)險(xiǎn)取決于劑量。大多數(shù)出血為輕度。有嚴(yán)重出血的報(bào)告，且其中有些病例是致命性的。 4、肝素制品可引起醛固酮減少癥，進(jìn)而可導(dǎo)致血漿鉀升高。 5、在罕見情況下，可能會(huì)出現(xiàn)具有臨床意義的高鉀血癥，尤其是在慢性腎衰竭和糖尿病患者中（見[注意事項(xiàng)]）。 6、使用肝素進(jìn)行長期治療有患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)。盡管使用達(dá)肝素尚未觀察到此類病例，但仍不能排除患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)。

1、禁止肌肉注射本品。由于存在血腫風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)24小時(shí)達(dá)肝素鈉劑量超過5000IU時(shí)，應(yīng)避免肌肉注射其他藥物制劑。 2、出血風(fēng)險(xiǎn)：本品慎用于血小板減少和血小板功能障礙、嚴(yán)重肝腎功能不全、未控制的高血壓、高血壓性或糖尿病性視網(wǎng)膜病以及已知對(duì)肝素制劑和/或低分子肝素制劑過敏的患者。近期接受手術(shù)的患者及存在疑似可增加出血風(fēng)險(xiǎn)的其他疾病的患者在使用大劑量達(dá)肝素鈉時(shí)亦應(yīng)慎重，比如那些需要進(jìn)行急性深靜脈血栓、肺動(dòng)脈栓塞或者不穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病治療的患者。 3、血液透析：一般情況下，長期接受血液透析的患者應(yīng)用本品時(shí)，需要調(diào)整劑量的次數(shù)更少，因而監(jiān)測(cè)抗Xa水平的次數(shù)也更少。接受急性血液透析的患者可能更不穩(wěn)定，應(yīng)對(duì)抗Xa水平進(jìn)行更全面的監(jiān)測(cè)。 4、血小板減少癥： （1）由于存在血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)，建議在開始達(dá)肝素治療前做血小板計(jì)數(shù)檢查并在治療期間定期復(fù)查。 （2）對(duì)于快速出現(xiàn)的血小板減少，或在使用本品或其它低分子肝素和/或肝素的體外實(shí)驗(yàn)中顯示抗血小板抗體陽性或結(jié)果未知的嚴(yán)重血小板減少（<100000/µl），需特別注意。 （3）當(dāng)出現(xiàn)上述血小板減少時(shí)應(yīng)停止治療（見[禁忌]）。只有在體外實(shí)驗(yàn)中顯示普通肝素不會(huì)引起患者血小板聚合反應(yīng)才可重新開始治療。治療開始后，每周至少做2次血小板計(jì)數(shù)檢查，尤其是治療初期的前三周。重要說明：肝素所引起的II型血小板減少癥不應(yīng)與早期術(shù)后血小板減少癥混淆。 5、監(jiān)測(cè)抗Xa水平： （1）通常不需監(jiān)測(cè)達(dá)肝素的抗凝效果，但對(duì)于特定患者人群，如兒童；腎衰竭患者；或極瘦或重度肥胖患者，孕婦，或出血或血栓再形成風(fēng)險(xiǎn)增高的患者，應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)。 （2）本品對(duì)凝血時(shí)間測(cè)定（以活化部分凝血酶時(shí)間，APTT測(cè)量）只有中度延長作用。由于此項(xiàng)測(cè)定對(duì)達(dá)肝素的活性相對(duì)不敏感，因此不應(yīng)使用。為延長APTT而增加劑量可能導(dǎo)致藥物過量和出血。建議通過功能性抗Xa測(cè)定進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。 （3）不穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病，如：不穩(wěn)定型心絞痛和非Q波型心肌梗死的患者若發(fā)生透壁性心肌梗死，可進(jìn)行溶栓治療。沒有必要因進(jìn)行溶栓而停用本品，但可能增加出血的危險(xiǎn)。 6、高鉀血癥：肝素可抑制腎上腺分泌醛固酮，導(dǎo)致高血鉀癥，特別是患有糖尿病、慢性腎功能衰竭、已存在的代謝性酸中毒、血鉀濃度上升或正在服用保鉀藥物的患者更需注意。高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)似乎會(huì)隨治療持續(xù)時(shí)間而增加，但通常是可逆的。肝素治療開始前應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)患者人群進(jìn)行血鉀測(cè)量，并在此后定期監(jiān)測(cè)，特別是在治療持續(xù)時(shí)間超過約7天時(shí)間。 7、硬膜外或脊椎麻醉： （1）進(jìn)行椎管內(nèi)麻醉（硬膜外/脊椎麻醉）或椎管穿刺時(shí)使用低分子肝素的患者（包括計(jì)劃接受抗凝治療的患者），存在出現(xiàn)硬膜外或椎管內(nèi)血腫的風(fēng)險(xiǎn)，從而引起不同程度的神經(jīng)損傷，包括長期性或永久性麻痹。當(dāng)術(shù)后留置硬膜外導(dǎo)管或聯(lián)合使用影響止血的藥物（如非甾體抗炎藥、血小板抑制劑或其他抗凝劑）時(shí)，會(huì)使發(fā)生這些事件的風(fēng)險(xiǎn)升高。創(chuàng)傷性或反復(fù)性硬膜外或脊髓穿刺也會(huì)使風(fēng)險(xiǎn)升高。 （2）在脊椎或硬膜外麻醉期間使用達(dá)肝素鈉注射液時(shí)，為降低出血風(fēng)險(xiǎn)，最好在達(dá)肝素鈉注射液的抗凝血作用處于最小時(shí)插入或移去導(dǎo)管。當(dāng)達(dá)肝素鈉注射液用來預(yù)防深靜脈血栓時(shí)，應(yīng)在最后一次給藥12小時(shí)后再插入或移去導(dǎo)管。若患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高，則需在最后一次給藥至少24小時(shí)后再插入或移去導(dǎo)管。使用本品根治性治療急性深靜脈血栓時(shí)嚴(yán)禁實(shí)施任何硬膜外或脊椎麻醉或穿刺（見[用法用量]和[禁忌]）。 （3）導(dǎo)管去除至少4小時(shí)后才可使用下一劑達(dá)肝素鈉注射液。當(dāng)醫(yī)生決定在硬膜外/脊椎麻醉或椎管穿刺前使用抗凝劑時(shí)，需要特別小心并密切監(jiān)控，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)任何神經(jīng)體征或癥狀，比如背部疼痛、感覺或運(yùn)動(dòng)障礙（下肢麻木或無力，膀胱功能失調(diào)）。護(hù)士應(yīng)接受特別培訓(xùn)以便及時(shí)識(shí)別神經(jīng)功能失調(diào)的癥狀。應(yīng)要求患者一旦出現(xiàn)神經(jīng)異常癥狀要及時(shí)告知醫(yī)生。如果懷疑出現(xiàn)脊柱內(nèi)血腫的體征或癥狀，需要給予緊急診斷或治療，包括脊髓減壓。 8、與其它抗凝劑的可互換性：簡單的劑量參比測(cè)試無法表征低分子肝素、普通肝素或合成多糖的不同制劑的生物活性。因?yàn)椴煌牡头肿痈嗡刂苿┚哂胁煌奶匦裕斜匾{(diào)整劑量。因此，應(yīng)特別注意并遵守相應(yīng)產(chǎn)品的使用方法。達(dá)肝素鈉注射液對(duì)駕駛或機(jī)械操作能力沒有影響。

1.自磷酸奧司他韋上市后，陸續(xù)收到流感患者使用磷酸奧司他韋治療發(fā)生自我傷害和譫妄事件的報(bào)告，大部分報(bào)告來自日本，主要是兒科患者，但磷酸奧司他韋與這些事件的相關(guān)性還不清楚。在使用該藥物治療期間，應(yīng)該對(duì)患者的自我傷害和譫妄事件等異常行為進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。 2.尚無證據(jù)顯示磷酸奧司他韋對(duì)甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。 3.奧司他韋對(duì)1歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。 4.奧司他韋對(duì)13歲以下兒童預(yù)防流感的安全性和有效性尚末確定。 5.在健康狀況差或不穩(wěn)定必須入院的患者中奧司他韋的安全性和有效性尚無資料。 6.在免疫抑制的患者中奧司他韋治療和預(yù)防流感的安全性和有效性尚不確定。 7.在合并有慢性心臟或/和呼吸道疾病的患者中奧司他韋治療流感的有效性尚不確定。這些人群中治療組和安慰劑組觀察到的并發(fā)癥發(fā)生率無差別。 8.磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗。磷酸奧司他韋的使用不應(yīng)影響每年接種流感疫苗。磷酸奧司他韋對(duì)流感的預(yù)防作用僅在用藥時(shí)才具有。只有在可靠的流行病學(xué)資料顯示社區(qū)出現(xiàn)了流感病毒感染后才考慮使用磷酸奧司他韋治療和預(yù)防流感。 9.對(duì)肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患