達肝素鈉

丙戊酸鈉緩釋片

本品主要成分為達肝素鈉。

本品為復方制劑，其組份為：每片含333mg丙戊酸鈉及145mg丙戊酸（相當于500mg丙戊酸鈉）。

常州千紅生化制藥股份有限公司

信東生技股份有限公司

國藥準字H20153299

注冊證號HC20181023

本品用于治療急性深靜脈血栓、預防急性腎功能衰竭或慢性腎功能不全者進行血液透析和血液過濾期間體外循環系統中的凝血。也可治療不穩定型冠狀動脈疾病。

癲癇既可作為單藥治療，也可作為添加治療：用于治療全身性癲癇，失神發作、肌陣攣發作、強直陣攣發作、失張力發作及混合型發作，特殊類型的綜合癥等。部分性癲癇適用于：簡單部分發作；復雜部分性發作；部分繼發全身性發作。躁狂癥：用于治療與雙相情感障礙相關的躁狂發作。

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 達肝素鈉注射液： 1、如果需要可通過測定抗Xa以監測本品的活性。 2、治療急性深靜脈血栓： （1）達肝素鈉可以皮下注射每日一次，也可每日二次。 （2）每日一次用法：200IU/kg體重，皮下注射每日一次。無需監測抗凝血活性。每日總量不可超過18000IU。 （3）每日二次用法：對于出血風險較高的患者，可采用100IU/kg體重，皮下注射每日二次。通常治療中無需監測抗凝血活性，但可進行功能性抗Xa檢測。皮下注射后3-4小時取血樣，可測得最大血藥濃度。推薦的血藥濃度范圍為0.5-1.0IU抗Xa/ml。 （4）持續靜脈輸注用法：推薦的初始劑量為100IU/kg體重，12小時后可重復給藥。 （5）同時可立即開始口服維生素K的拮抗劑抗凝治療。達肝素鈉治療應持續到凝血酶原復合物（因子II、VII、IX和X）降至治療水平。聯合治療通常至少需要5天。 3、預防血液透析和血液過濾期間凝血： （1）慢性腎功能衰竭，患者無已知出血風險：血液透析和血液過濾不超過4小時：劑量如下或靜脈快速注射5000IU；血液透析和血液過濾超過4小時：靜脈快速注射30-40IU/kg體重，繼以每小時10-15IU/kg體重靜脈輸注；正常情況下，患者進行長期血液透析應用本品時，需要調整劑量的次數很少，因而檢測抗Xa濃度的次數也很少。給予的劑量通常使血漿抗Xa濃度保持在0.5-1.0IU/ml范圍內。 （2）急性腎功能衰竭，患者有高度出血風險：靜脈快速注射5-10IU/kg體重，繼以每小時4-5IU/kg體重靜脈輸注；進行急性血液透析的患者治療間歇較短，應全面監測抗Xa水平；血漿抗Xa水平應介于0.2-0.4IU/ml之間。 4、不穩定型冠狀動脈疾病，如：不穩定型心絞痛和非Q波型心肌梗死：皮下注射120IU/kg體重，每日二次。最大劑量為10000IU/12小時。至少治療6天，如醫生認為必要可以延長治療。此后，推薦使用固定劑量進行延長期治療，直至進行血管重建操作（例如經皮介入（PCI）或冠狀動脈旁路搭橋（CABG）。除非有特別的禁忌，推薦使用低劑量乙酰水楊酸協同治療。總療程不超過45天，應根據患者的性別和體重來選擇劑量：體重80kg以下的女性患者和體重70kg以下的男性患者：每12小時皮下注射5000IU。體重超過80kg（含80kg）的女性患者和體重超過70kg（含70kg）的男性患者：每12小時皮下注射7500IU。 5、預防與手術有關的血栓形成：中度血栓風險的患者：術前1-2小時皮下注射2500IU，術后每日早晨皮下注射2500IU直到患者可以活動，一般需5-7天或更長。持續性活動受限的患者皮下注射5000IU，每天一次，一般需12-14天，可更長。通常不需監測抗凝效果。 6、高度血栓風險的患者（患有某些腫瘤的特定患者和某些矯形手術）：術前晚間皮下注射5000IU，術后每晚皮下注射5000IU。治療須持續到患者可以活動為止，一般需5-7天或更長。另外也可術前1-2小時皮下注射2500IU，術后8-12小時皮下注射2500IU。然后每日早晨皮下注射5000IU。即使患者已可活動，全髖關節置換手術后的治療應持續最多至5周。與所有抗血栓劑一樣，使用本品也存在出現全身性出血的風險。近期接受手術的患者使用大劑量本品治療時應謹慎。治療開始后，應密切監測患者的出血并發癥。可以通過適當體檢、密切觀察手術引流以及定期測定血紅蛋白和抗Xa進行監測。

癲癇： 服藥方法： 口服。每日劑量應分1~2次服用。在癲癇已得到良好控制的情況下，可考慮每日服藥一次。本品應整片吞服，可以對半掰開服用，但不能研碎或咀嚼。 服用劑量： 起始劑量通常為每日10~15mg/kg，隨后遞增至療效滿意為止。一般劑量為每日20~30mg/kg。但是，如果在該劑量范圍下發作狀態仍不能得到控制，則可以考慮增加劑量，但患者必須接受嚴密的監測。 兒童服用本品時，常規劑量為每日30 mg/kg。 成人服用本品時，常規劑量為每日20~30mg/kg。 老年患者服用本品時，給藥劑量應根據發作狀態的控制情況來確定。 每日劑量應根據患者的年齡及體重來進行確定。但同時應考慮到臨床上對丙戊酸鹽的敏感度存在著明顯的個體差異。 到目前為止對每日劑量、血藥濃度水平和療效之間的相關性仍不十分清楚，給藥劑量主要依據臨床療效來確定。當發作不能控制或懷疑有不良反應發生時，除臨床監測外，要考慮做丙戊酸鈉血漿濃度水平的測定，已報道有效范圍為40~100mg/L（300~700？mol/L）。 新診斷癲癇或沒有使用過其它抗癲癇藥的病人，每2~3天間隔增加藥物劑量，1周內達到最佳劑量。 對于服用丙戊酸鈉其

以下情況禁用本品： 1、對達肝素鈉、任一輔料、其它低分子肝素和/或肝素或豬肉制品過敏。 2、確定或懷疑患有肝素誘導的免疫介導型血小板減少（Ⅱ型）病史。 3、急性胃十二指腸潰瘍。 4、腦出血或其他活動性出血。 5、嚴重的凝血系統疾病。 6、膿毒性心內膜炎。 7、中樞神經系統、眼部及耳部的損傷和手術。 8、接受大劑量達肝素（例如治療急性深靜脈血栓、肺動脈栓塞以及不穩定性冠狀動脈疾病）時，禁止實施脊椎或硬膜外麻醉或椎管穿刺（見[注意事項]）。

胃腸道系統： 一些病人可出現胃腸系統異常（惡心、胃痛和腹瀉），常常發生于治療開始階段。這些異常通常在繼續服藥幾天后消失。 罕見有胰腺炎、有時為致死性病例報道。（見【注意事項】中內容） 肝膽系統： 曾有與劑量無關的嚴重（有時致命）肝臟功能損傷的少見病例報道。（見【注意事項】中內容） 先天性與家族性/遺傳性異常： 致畸風險（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】中內容）。 中樞神經系統： 報告出現孤立的可逆性帕金森氏癥。 極罕見有隱秘的和進行性發作的意識模糊病例，病情可發展至完全癡呆，且可在停止治療后數周至數月后逆轉。 意識模糊：報道丙戊酸鈉治療中有些病人出現木僵或嗜睡，有時導致一過性昏迷（腦病）。上述癥狀孤立或與治療中驚厥發生率增加有關，終止丙戊酸鹽治療或降低劑量后會減輕。當聯合治療（特別是與苯巴比妥合用）或丙戊酸鹽劑量突然增加后，上述癥狀的報道較多。 常常出現孤立的中度高血氨癥而不伴有肝功能檢測結果變化，此情況無需終止治療。高氨血癥伴發神經癥狀也曾見報道。對這些病例應考慮進一步檢查。（見【注意事項】中內容）

孕婦及哺乳期婦女用藥：中內容）。中樞神經系統：報告出現孤立的可逆性帕金森氏癥。極罕見有隱秘的和進行性發作的意識模糊病例，病情可發展至完全癡呆，且可在停止治療后數周至數月后逆轉。意識模糊：報道丙戊酸鈉治療中有些病人出現木僵或嗜睡，有時導致一過性昏迷（腦病）。上述癥狀孤立或與治療中驚厥發生率增加有關，終止丙戊酸鹽治療或降低劑量后會減輕。當聯合治療（特別是與苯巴比妥合用）或丙戊酸鹽劑量突然增加后，上述癥狀的報道較多。常常出現孤立的中度高血氨癥而不伴有肝功能檢測結果變化，此情況無需終止治療。高氨血癥伴發神經癥狀也曾見報道。對這些病例應考慮進一步檢查。（見【注意事項】中內容）曾報道了某些一過性和/或劑量依賴性的副反應：脫發、體位性震顫和嗜睡等。偶有共濟失調報道。免疫系統：罕有紅斑狼瘡或脈管炎。代謝/營養系統：極罕有低鈉血癥的病例。罕有非嚴重性外周水腫的報道。文獻曾有有關Fanconi綜合征（代謝性酸中毒、高磷酸鹽尿、氨基酸尿、糖尿）的報道，在停止服用含丙戊酸藥品后上述反應可逆轉。但發生上述反應的機理仍不清楚。曾觀察到體重增加的病例。體重增加為多囊卵巢綜合征的危險因素，應對患者的體重進行嚴密監測。

本品用于治療急性深靜脈血栓、預防急性腎功能衰竭或慢性腎功能不全者進行血液透析和血液過濾期間體外循環系統中的凝血。也可治療不穩定型冠狀動脈疾病。

癲癇既可作為單藥治療，也可作為添加治療：用于治療全身性癲癇，失神發作、肌陣攣發作、強直陣攣發作、失張力發作及混合型發作，特殊類型的綜合癥等。部分性癲癇適用于：簡單部分發作；復雜部分性發作；部分繼發全身性發作。躁狂癥：用于治療與雙相情感障礙相關的躁狂發作。

1、接受預防治療的患者大約3%報告有副作用。 2、所報告的可能與達肝素鈉有關的不良反應列表如下，其依據為系統器官分類和頻率組：非常常見（≥1/10），常見（≥1/100至<1/10），少見（≥1/1000至<1/100），罕見（≥1/10000至<1/1000），非常罕見（<1/10000）。具體見說明書。 3、出血風險取決于劑量。大多數出血為輕度。有嚴重出血的報告，且其中有些病例是致命性的。 4、肝素制品可引起醛固酮減少癥，進而可導致血漿鉀升高。 5、在罕見情況下，可能會出現具有臨床意義的高鉀血癥，尤其是在慢性腎衰竭和糖尿病患者中（見[注意事項]）。 6、使用肝素進行長期治療有患骨質疏松癥的風險。盡管使用達肝素尚未觀察到此類病例，但仍不能排除患骨質疏松癥的風險。

1、禁止肌肉注射本品。由于存在血腫風險，當24小時達肝素鈉劑量超過5000IU時，應避免肌肉注射其他藥物制劑。 2、出血風險：本品慎用于血小板減少和血小板功能障礙、嚴重肝腎功能不全、未控制的高血壓、高血壓性或糖尿病性視網膜病以及已知對肝素制劑和/或低分子肝素制劑過敏的患者。近期接受手術的患者及存在疑似可增加出血風險的其他疾病的患者在使用大劑量達肝素鈉時亦應慎重，比如那些需要進行急性深靜脈血栓、肺動脈栓塞或者不穩定性冠狀動脈疾病治療的患者。 3、血液透析：一般情況下，長期接受血液透析的患者應用本品時，需要調整劑量的次數更少，因而監測抗Xa水平的次數也更少。接受急性血液透析的患者可能更不穩定，應對抗Xa水平進行更全面的監測。 4、血小板減少癥： （1）由于存在血小板減少的風險，建議在開始達肝素治療前做血小板計數檢查并在治療期間定期復查。 （2）對于快速出現的血小板減少，或在使用本品或其它低分子肝素和/或肝素的體外實驗中顯示抗血小板抗體陽性或結果未知的嚴重血小板減少（<100000/µl），需特別注意。 （3）當出現上述血小板減少時應停止治療（見[禁忌]）。只有在體外實驗中顯示普通肝素不會引起患者血小板聚合反應才可重新開始治療。治療開始后，每周至少做2次血小板計數檢查，尤其是治療初期的前三周。重要說明：肝素所引起的II型血小板減少癥不應與早期術后血小板減少癥混淆。 5、監測抗Xa水平： （1）通常不需監測達肝素的抗凝效果，但對于特定患者人群，如兒童；腎衰竭患者；或極瘦或重度肥胖患者，孕婦，或出血或血栓再形成風險增高的患者，應考慮監測。 （2）本品對凝血時間測定（以活化部分凝血酶時間，APTT測量）只有中度延長作用。由于此項測定對達肝素的活性相對不敏感，因此不應使用。為延長APTT而增加劑量可能導致藥物過量和出血。建議通過功能性抗Xa測定進行出血風險的實驗室監測。 （3）不穩定型冠狀動脈疾病，如：不穩定型心絞痛和非Q波型心肌梗死的患者若發生透壁性心肌梗死，可進行溶栓治療。沒有必要因進行溶栓而停用本品，但可能增加出血的危險。 6、高鉀血癥：肝素可抑制腎上腺分泌醛固酮，導致高血鉀癥，特別是患有糖尿病、慢性腎功能衰竭、已存在的代謝性酸中毒、血鉀濃度上升或正在服用保鉀藥物的患者更需注意。高鉀血癥風險似乎會隨治療持續時間而增加，但通常是可逆的。肝素治療開始前應對風險患者人群進行血鉀測量，并在此后定期監測，特別是在治療持續時間超過約7天時間。 7、硬膜外或脊椎麻醉： （1）進行椎管內麻醉（硬膜外/脊椎麻醉）或椎管穿刺時使用低分子肝素的患者（包括計劃接受抗凝治療的患者），存在出現硬膜外或椎管內血腫的風險，從而引起不同程度的神經損傷，包括長期性或永久性麻痹。當術后留置硬膜外導管或聯合使用影響止血的藥物（如非甾體抗炎藥、血小板抑制劑或其他抗凝劑）時，會使發生這些事件的風險升高。創傷性或反復性硬膜外或脊髓穿刺也會使風險升高。 （2）在脊椎或硬膜外麻醉期間使用達肝素鈉注射液時，為降低出血風險，最好在達肝素鈉注射液的抗凝血作用處于最小時插入或移去導管。當達肝素鈉注射液用來預防深靜脈血栓時，應在最后一次給藥12小時后再插入或移去導管。若患者出血風險增高，則需在最后一次給藥至少24小時后再插入或移去導管。使用本品根治性治療急性深靜脈血栓時嚴禁實施任何硬膜外或脊椎麻醉或穿刺（見[用法用量]和[禁忌]）。 （3）導管去除至少4小時后才可使用下一劑達肝素鈉注射液。當醫生決定在硬膜外/脊椎麻醉或椎管穿刺前使用抗凝劑時，需要特別小心并密切監控，以便及時發現任何神經體征或癥狀，比如背部疼痛、感覺或運動障礙（下肢麻木或無力，膀胱功能失調）。護士應接受特別培訓以便及時識別神經功能失調的癥狀。應要求患者一旦出現神經異常癥狀要及時告知醫生。如果懷疑出現脊柱內血腫的體征或癥狀，需要給予緊急診斷或治療，包括脊髓減壓。 8、與其它抗凝劑的可互換性：簡單的劑量參比測試無法表征低分子肝素、普通肝素或合成多糖的不同制劑的生物活性。因為不同的低分子肝素制劑具有不同的特性，有必要調整劑量。因此，應特別注意并遵守相應產品的使用方法。達肝素鈉注射液對駕駛或機械操作能力沒有影響。

1. 服用期間避免飲酒；2. 定期監測肝功能和血常規；3. 孕婦和哺乳期婦女慎用；4. 癲癇患者需在醫生指導下使用；5. 出現過敏反應應立即停藥。