鹽酸莫西沙星注射液

西達本胺片

本品主要成份為鹽酸莫西沙星。

主要成份為西達本胺。

揚子江藥業集團有限公司

深圳微芯生物科技有限責任公司

國藥準字H20193203

國藥準字H20140129

1、為了減少耐藥細菌的發生，保持鹽酸莫西沙星和其他抗菌藥物的有效性，鹽酸莫西沙星應該僅用于治療或預防已被證明或強烈懷疑由敏感細菌引起的感染。

西達本胺片適用于既往至少接受過一次全身化療的復發或難治的外周T細胞淋巴瘤（PTCL）患者。該適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率結果給予的有條件批準。有關本品用藥后長期生存方面的獲益尚未得到證實，隨機對照設計的確證性臨床試驗正在進行中。

鹽酸莫西沙星口服制劑和注射劑用于感染性疾病（詳見適應癥）的治療，通用的用法用量如下所示，但必須結合疾病嚴重程度由臨床醫生最終確定。 1、成人劑量、療程和給藥方法 （1）鹽酸莫西沙星的劑量為0.4g（口服或作為靜脈滴注），每24小時一次。治療的持續時間取決于感染的類型：急性細菌性鼻竇炎，每24小時劑量0.4g，持續時間10天；慢性支氣管炎急性發作，持續時間0.4g，持續時間5天；社區獲得性肺炎，每24小時劑量0.4g，持續時間7-14天；非復雜性皮膚和皮膚組織感染，每24小時劑量0.4g，持續時間7天；復雜性皮膚和皮膚組織感染，每24小時劑量0.4g，持續時間7-21天，復雜性腹腔內感染，每24小時劑量0.4g，持續時間5-14天。 （2）靜脈注射劑型給患者（例如，病人無法忍受口服劑型）提供了一個可選擇的給藥途徑。從靜脈切換口服時，無需調整劑量。臨床醫師認為有必要時，可以從開始的靜脈給藥轉換為口服給藥。 （3）給藥方法：鹽酸莫西沙星注射液：臨用前將鹽酸莫西沙星注射液1支（含莫西沙星0.4g）用5%葡萄糖注射液250ml稀釋，每次的滴注時間推薦為不少于90分鐘。稀釋后的混合液在室溫條件下可保持24小時穩定。 2、老年患者：老年人不必調整用藥劑量。 3、腎功能或肝功能不全患者： （1）肝損傷害：肝功能受損的病人（ChildPughAtoC）與健康志愿者或肝功能正常的患者血漿藥物濃度在臨床上無明顯差別。 （2）腎損害：腎功能受損的病人（包括肌酐清除率≤30ml/min/1.73cm2）和慢性透析，如血液透析和持續性不臥床腹膜透析的患者無需調整劑量。 4、給藥說明： （1）口服制劑可與食物或不與食物一同服用，飲水不限。 （2）本品（鹽酸莫西沙星注射液）稀釋后應注意檢查有無顆粒物和變色；如有顆粒物出現，或者溶液顏色改變不得使用。 （3）鹽酸莫西沙星注射液為靜脈注射劑，只能用于靜脈滴注，不能用于動脈內、肌內、鞘內注射，不能腹膜內或皮下給藥。 （4）與多價陽離子藥物相互作用。 （5）在應用含有鎂、鋁、鐵或鋅，包括抗酸劑、硫糖鋁、多種維生素和去羥肌苷咀嚼/緩釋片或小兒口服液之前至少4小時或8小時后給予鹽酸莫西沙星。 5、藥物相容性：莫西沙星可以與一些相容的溶液一同滴注。下列注射液與鹽酸莫西沙星注射液的混合液在室溫條件下可保持穩定24小時以上，因此被認為是可以合并給藥的：5%葡萄糖注射液。 6、種族差異：對高加索人、日本人、黑人及其他種族人群進行了可能的種族間差別試驗，未發現臨床相關的藥代動力學差別。因此，不同種族間不必調整藥物劑量。

本品需在有經驗的醫生指導下使用。

1、已知對莫西沙星或其他喹諾酮類或任何輔料過敏者。 2、妊娠和哺乳期婦女禁用。 3、由于缺乏患有肝功能嚴重損傷（ChildPughC級）的患者和轉氨酶升高大于5倍正常值上限的患者使用莫西沙星的臨床數據，該藥在這類患者中禁用。 4、18歲以下患者禁用。

西達本胺片單藥在PTCL患者中的安全性數據，主要來源于一項關鍵性、單臂、開放、II期臨床試驗（N=83）和一項探索性、單臂、開放、II期臨床試驗（N=19）。在PTCL關鍵性II期臨床試驗中，患者采用每周服藥兩次、每次30MG的給藥方式，平均治療時間為4.4月（范圍

1、為了減少耐藥細菌的發生，保持鹽酸莫西沙星和其他抗菌藥物的有效性，鹽酸莫西沙星應該僅用于治療或預防已被證明或強烈懷疑由敏感細菌引起的感染。

西達本胺片適用于既往至少接受過一次全身化療的復發或難治的外周T細胞淋巴瘤（PTCL）患者。該適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率結果給予的有條件批準。有關本品用藥后長期生存方面的獲益尚未得到證實，隨機對照設計的確證性臨床試驗正在進行中。

文獻報道的鹽酸莫西沙星片和鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的不良反應情況如下。這些不良反應以0.4g莫西沙星（口服、序貫療法[靜脈滴注/口服]或僅經靜脈用藥）的全部臨床研究為基礎，按照CIOMSIII頻率分類整理如下： 1、嚴重和其他重要的不良反應：肌腱和肌腱斷裂、QT間期延長、過敏反應、其他嚴重反應，有時是致命的反應、中樞神經系統的影響、艱難梭菌相關性腹瀉、周圍神經病變、光敏性/光毒性、細菌耐藥性發生。 2、臨床試驗的經驗：由于臨床試驗在各種不同條件下進行，在臨床實驗中觀察到的藥物不良反應發生率不能直接與另一種藥物比較，可能也不能反映實際發生率。下面數據描述的是在不同條件下71項鹽酸莫西沙星同活性藥物對照的II~IV期臨床試驗。共14981例患者應用鹽酸莫西沙星，平均年齡為50歲（約73%的人口是65歲），50%為男性，63%是白人，12%是亞裔，9%是黑人。患者接受0.4g鹽酸莫西沙星每日一次，口服、靜脈滴注或序貫給藥（靜脈滴注后改為口服）。治療時間通常是6-10天，平均治療天數為9天。5%的患者由于發生不良事件停止使用鹽酸莫西沙星。4.1%的患者口服0.4g鹽酸莫西沙星，3.9%的患者靜脈給藥0.4g，8.2%的患者采用序貫療法0.4g口服/靜脈給藥。在口服0.4g劑量的患者中，導致停藥的最常見不良事件是惡心（0.8%）、腹瀉（0.5%）、頭暈（0.5%）、嘔吐（0.4%）。在靜脈滴注400毫克劑量的患者中，導致停藥的最常見不良事件是皮疹（0.5%）。在注射/口服序貫治療劑量的患者中，導致停藥的最常見不良事件是腹瀉（0.5%）和發熱（0.4%）。在接受鹽酸莫西沙星治療的患者中，不良反應≥1%和不太常見的不良反應（發生率在0.1至<1%）分別顯示在表2和表3中。最常見的藥物不良反應（≥3%）有惡心、腹瀉、頭痛、頭暈。 3、上市后的經驗 上市以后并且確認服用過鹽酸莫西沙星以后所報導的不良反應。因為這些事件都是由大小不同的群體自發報導的，所以并不能夠可靠估計他們發生的頻率或建立一個與藥物暴露的因果關系。 （1）血液和淋巴系統疾病：粒細胞缺乏癥、全血細胞減少癥。 （2）心臟疾病：室性快速型心律失常（包括在非常罕見的情況下心臟驟停和尖端扭轉型室性心動過速），通常在患者并發嚴重的藥物性心律失常時發生。 （3）肝膽管疾病：肝炎（主要是淤膽型）、肝臟衰竭（包括死亡病例）、黃疸、急性肝壞死。 （4）免疫系統疾病：過敏反應、過敏性休克、血管性水腫（包括喉頭水腫）。 （5）肌肉骨骼和結締組織疾病：腱斷裂。 （6）神經系統疾病：協調障礙、步態異常、重癥肌無力（加劇）。 （7）精神疾病：精神病反應（很少最終自我危害行為）。 （8）腎臟和泌尿系統疾病：腎功能障礙、間質性腎炎。 （9）呼吸、胸和縱隔疾病：過敏性肺炎。 （10）皮膚和皮下組織病變：光敏性/光毒性反應、史蒂文斯—約翰遜綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥。

目前西達本胺尚未進行正式人體藥物相互作用研究。體外研究顯示西達本胺對人肝微粒體CYP450酶各主要亞型均無明顯的直接抑制作用。對CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1的直接抑制作用IC50值均大于30μM，對CYP2C8，CYP2D6，CYP3A4（睪酮作為底物）和CYP3A4（咪達唑侖作為底物）的直接抑制作用IC50值分別為4.33，14.9，6.27和2.8μM，高于本品臨床推薦劑量下的穩態峰濃度（0.14μM）。體外采用人肝細胞進行CYP450酶誘導試驗結果顯示，在0.1μM濃度下，西達本胺對肝細胞CYP3A4和CYP1A2均無誘導作用。在0.5和3μM濃度下，對CYP1A2的誘導作用分別約為陽性對照的30.2-41.7%和67.74-84.9%，對CYP3A4無影響。在本品聯合紫杉醇和卡鉑以非小細胞肺癌為適應癥的IB期臨床研究中觀察到，西達本胺對紫杉醇（CYP3A4的底物）的體內藥代動力學參數無明顯影響，紫杉醇或卡鉑對西達本胺的體內動力學參數也無明顯影響。

1、腱末端病，跟腱斷裂：喹諾酮類藥物，包括鹽酸莫西沙星，會使所有年齡段患者的肌腱炎和肌腱斷裂的風險增加。這種最常見的不良反應包括跟腱，跟腱破裂，可能需要手術修復。在肩，手部，肱二頭肌，拇指和其他肌腱點出現肌腱炎和肌腱斷裂也有報道。這種風險在60歲以上老年患者，服用皮質類固醇藥物患者及腎臟、心臟或肺移植手術的患者進一步增加。除了年齡和使用皮質類固醇的因素外，另可獨立地增加肌腱斷裂的風險的因素包括劇烈的體力活動，腎功能衰竭，和以前的肌腱疾病，如類風濕關節炎。肌腱炎和肌腱斷裂也發生在沒有上述風險因素的服用氟喹諾酮類藥物的患者中。肌腱斷裂可發生在治療過程中或治療結束后;在治療結束數月后發生肌腱斷裂亦有報道。在病人發生疼痛，腫脹，炎癥或肌腱斷裂后，應停止應用AVELOX。在出現肌腱炎或肌腱斷裂的跡象后，應建議患者休息，并與醫師聯系，換用非喹諾酮類抗生素藥物。 2、重癥肌無力加重：氟喹諾酮類藥物，包括鹽酸莫西沙星，有神經肌肉阻斷活性，可能加劇重癥肌無力患者的肌無力癥狀。上市后的嚴重不良事件，包括死亡和需要通氣支持，和患有重癥肌無力患者使用喹諾酮藥物相關。避免患有重癥肌無力的患者使用莫西沙星。 3、QT間期延長：鹽酸莫西沙星已被證明可使某些病人的心電圖QT間期延長。口服0.4g的鹽酸莫西沙星，從給藥前至鹽酸莫西沙星達最大濃度時，平均QTc變化為6msec。靜脈滴注0.4g的鹽酸莫西沙星（每天靜滴時間為1小時），從給藥前至給藥第1天時，平均QTc變化為10msec，第3天平均QTc變化為7msec。由于缺乏這些病人的用藥經驗，該藥物應避免用于已知QT間期延長的患者，低鉀血癥患者和接受抗心律失常IA類藥物（例如，奎尼丁，普魯卡因胺）或III類藥物（例如，胺碘酮，索他洛爾）的患者。尚未進行莫西沙和其他延長QT間期的藥物如西沙必利，紅霉素，抗精神病藥物，和三環抗抑郁藥的藥代動力學研究，不能排除鹽酸莫西沙星和這些藥物具有疊加效果，因此，同時給予莫西沙星和這些藥物時應謹慎。在上市前臨床試驗中，心血管不良事件的發生率在798個使用莫西沙星的患者和同時接受已知可致QT間期延長藥物的對照患者中是相似的。對具有心律失常或可能導致心律失常的患者應謹慎使用莫西沙星，如心動過緩，急性心肌缺血。QT間期延長的程度會隨著藥物濃度或者靜脈制劑的輸液速率的增加而增加。因此，不應超過推薦劑量或輸注速度。QT間期延長可能導致室性心律失常的風險增加，包括尖端扭轉。在鹽酸莫西沙星超過15500例的對照臨床研究中，包括759例患者在開始治療時為低血鉀的患者，沒有由于QT間期延長導致的心血管疾病發病率或死亡率的增加。在上市后的觀察性研究中，超過18000例鹽酸莫西沙星片劑治療的患者的死亡率沒有增加，這些病人未進行心電圖的檢測。老年患者使用鹽酸莫西沙星可能會更容易引起藥物相關的QT間期延長。此外，在輕度、中度或重度肝硬化的患者使用鹽酸莫西沙星應謹慎。 4、過敏反應：接受喹諾酮類藥物治療的患者，包括鹽酸莫西沙星，已報道發生嚴重的過敏，一些患者在第一次給藥后即發生。有些反應伴隨著心血管系統衰竭、喪失意識、刺痛、咽或面部水腫、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢等。嚴重的過敏反應，需要腎上腺素緊急治療。莫西沙星應在第一次出現皮疹或其他任何過敏跡象時停止應用。必要時可進行輸氧，靜脈注射類固醇，氣道管理，包括插管等措施。 5、其他嚴重并且有時致命的反應：在接受喹諾酮類藥物，包括鹽酸莫西沙星治療的患者，已有出現其他嚴重、有時是致命的事件的報道。這些事件中有些是由于過敏，有些則病因不明。這些事件可能是嚴重的，通常發生多個劑量給藥后。臨床表現可包括以下的一個或多個指證：發熱、皮疹、、嚴重的皮膚反應（例如，中毒性表皮壞死，史蒂文斯約翰遜綜合征）： （1）血管炎；關節痛；肌痛；血清病；過敏性肺炎；急性間質性腎炎；腎功能不全或衰竭； （2）肝炎、黃疸、急性肝壞死；貧血、血小板減少癥、溶血性貧血和再生障礙性貧血等，包括血栓性血小板減少性紫癜；白細胞減少癥、粒細胞缺乏癥、全血細胞減少癥，和/或其他血液系統異常；藥物應在第一次出現皮疹、黃疸，或任何其他過敏表現時立即停止并且采取措施。 6、中樞神經系統的影響：喹諾酮類藥物，包括鹽酸莫西沙星，可能導致中樞神經（中樞神經系統）的事件，包括：緊張、激動、失眠、焦慮、惡夢或偏執狂。患者接受喹諾酮類藥物發生驚厥已被報道。喹諾酮類藥物也可能導致中樞神經（中樞神經系統）的事件包括：頭暈、錯亂、震顫、幻覺、抑郁和很少的自殺念頭或行為。這些反應可能發生在的第一劑量后。如果這些反應發生在患者接受鹽酸莫西沙星時，應停止給藥并采取適當的措施。如同所有的喹諾酮類，鹽酸莫西沙星對已知或懷疑有中樞神經系統疾病的患者（例如，嚴重的腦動脈硬化、癲癇）或存在其他風險因素（如有發作傾向或發作閾值降低）應謹慎使用。 7、艱難梭菌相關性腹瀉：幾乎所有的抗菌劑均出現過艱難梭菌相關性腹瀉（CDAD）的報告，包括鹽酸莫西沙星，嚴重程度的從輕度腹瀉至嚴重結腸炎。抗菌劑治療，使結腸的正常菌群改變，從而導致艱難梭菌過度生長。艱難梭菌產生的毒素A和B，是艱難梭菌相關性腹瀉的的原因。高毒性的梭菌引起的發病率和死亡率均升高，這些感染抗菌治療無效，并可能需要結腸切除術。在接收抗生素治療后，出現腹瀉均應考慮CDAD的可能性。因為CDAD可能發生在應用抗菌藥物治療后兩個月，因此仔細的病史詢問是必要的。如果懷疑或證實艱難梭菌相關性腹瀉，目前使用的不針對艱難梭菌的抗生素可能需要停止。適當補充液體和電解質，補充蛋白質，應用針對艱難梭菌的抗生素治療，出現臨床指證時應進行手術評價。 8、周圍神經病變：已有報道患者接受喹諾酮類產生罕見的感覺或感覺運動性軸索神經病，影響小和/或大的軸索，致皮膚感覺異常、感覺遲鈍、觸物痛感和衰弱。 9、動物的關節病：口服鹽酸莫西沙星引起未成熟犬跛行。負重關節的組織病理學檢查發現這些狗軟骨永久性改變。相關喹諾酮類藥物也產生負重關節的軟骨糜爛，以及在未成熟的各種動物物種產生其他關節癥狀。 10、光敏性/光毒性：在應用喹諾酮類抗生素后暴露于陽光或紫外線照射下，會發生中度至嚴重的光敏性/光毒性反應，后者可能表現過度的曬傷反應（例如，燃燒、紅斑、水泡、、滲出、水腫），常在暴露于光的部位出現（通常是，脖子的“V”型區域、前臂伸肌表面、手的背部）。因此，應該避免過度暴露于光源下。發生光毒性反應時應停用藥物。 11、細菌耐藥性的發生：在沒有證據或強烈懷疑細菌感染的情況下，或者缺乏預防性應用指證的情況下，使用鹽酸莫西沙星并不能使患者受益，反而會增加細菌耐藥性的發生。 12、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕婦：懷孕類別C。動物研究顯示莫西沙星有生殖毒性，但對人的潛在威脅性尚不明確。人類在懷孕期間使用莫西沙星的安全性尚未被證實，兒童服用喹諾酮類可引起可逆性關節損傷。因此，鹽酸莫西沙星禁用于妊娠期婦女。 （2）哺乳期婦女：與其它喹諾酮類藥物相同，莫西沙星可造成未成年試驗動物負重關節的軟骨損傷。臨床研究證實小量的鹽酸莫西沙星可以分布到人類的乳汁中，尚缺乏哺乳期婦女的研究數據。因此，鹽酸莫西沙星禁用于哺乳期婦女。 13、兒童用藥：鹽酸莫西沙星會導致幼年動物關節病，莫西沙星對兒童和青少年的療效和安全性尚未確定。因此，18歲以下患者禁用。 14、老年用藥：老年患者在使用喹諾酮類藥物時會增加肌腱損傷包括肌腱斷裂的風險，在患者接受伴隨的皮質類固醇治療時這種風險會進一步增加。腱炎或腱斷裂可以涉及跟腱、手、肩或其他肌腱所在位置，可能發生在治療期間或完成治療之后；在使用氟喹諾酮類治療幾個月后發生的案例已經被報道。在開具老年患者尤其是同時使用皮質類固醇的老年患者的處方時應謹慎，患者應該被告知這個潛在的副作用，如果發生任何癥狀的腱炎或腱斷裂應建議停止鹽酸莫西沙星并且聯系他們的醫療保健提供者。在一項單一劑量臨床試驗中，接受口服鹽酸莫西沙星的患者中有23%的病人大于或等于65歲，9%是大于或等于75歲。臨床試驗數據證明，65歲及以上的老年患者口服鹽酸莫西沙星的安全性和有效性與普通成年人想比無差異。在靜脈使用鹽酸莫西沙星的試驗中，其中患者年齡65周歲及以上的占42％，年齡75周歲及以上的占23％。臨床試驗數據表明，65周歲及以上的患者靜脈使用拜復樂的安全性與對照組一致。總體上，老年患者使用藥物后更容易出現QT間期延長。因此，該藥應避免用于QT間期延長的病人、患有低鉀血癥病人及接受Ia類（如：奎尼丁，普魯卡因胺）或III類（如：胺碘酮，索他洛爾）抗心律失常藥物治療的病人。 15、藥物過量： （1）單次口服最大劑量至2.8克時并不會引起任何顯著的不良事件。如出現急性過量的情況，應排空胃并保持充足的水分。由于可能會引起患者QT間期延長，應及時安排心電監護，并仔細觀察，根據病人臨床情況給予患者適當的支持治療。口服活性炭后可有效防止莫西沙星系統暴露的過量增加。約3％和9％的莫西沙星以及其代謝產物2％和4.5％的葡萄糖醛酸可分別通過持續性不臥床腹膜透析和血液透析除去。 （2）單次口服拜復樂2000mg/Kg，500mg/Kg和1500mg/Kg的劑量分別對大鼠，小鼠和獼猴是致命的。小鼠和大鼠靜脈注射最小致死劑量為100mg/Kg。不良臨床癥狀包括中樞神經系統和胃腸道反應，如活動減少、嗜睡、震顫、抽搐、嘔吐和腹瀉。

一般注意事項血液學不良反應服用西達本胺片治療時，可能會出現血小板計數減少、白細胞計數減少、血紅蛋白濃度降低等血液學不良反應。在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（N=102），51例（50.0%）患者發生血小板計數減少，38例（37.3%）患者發生白細胞計數減少，19例患者（18.6%）發生中性粒細胞計數減少，9例（8.8%）患者發生血紅蛋白濃度降低。其中≥3級的血小板計數減少、白細胞計數減少、中性粒細胞計數減少和血紅蛋白濃度降低分別為24例（23.5%）、13例（12.7%）、10例（9.8%）和5例（4.9%）（詳見【不良反應】表1）。大約75%的首次血液學不良反應出現在服藥后的六周內。在服藥過程中，建議每周進行一次血常規檢查。當出現≥3級血液學不良反應時，應進行對癥處理和暫停用藥，至少隔天進行一次血常規檢查，待相關血液學不良反應緩解至用藥條件后可以恢復用藥（詳見【用法用量】血液學不良反應的處理和劑量調整）。肝功能異常在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（N=102），觀察到有部分患者出現肝功能檢測指標異常，包括7例（6.9%）γ-谷