奧沙利鉑

枸櫞酸西地那非片

本品的主要成份為奧沙利鉑。

本品主要成份為枸櫞酸西地那非。化學(xué)名稱：1-{4-乙氧基-3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1 氫-吡唑并［4,3d］嘧啶-5-基)苯磺酰}-4-甲基哌嗪枸櫞酸鹽分子式：C22H30N6O4S·C6H8O7分子量：666.70

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠

國藥準(zhǔn)字H20000336

國藥準(zhǔn)字H20173090

本品適用于與5-氟尿嘧啶和亞葉酸（甲酰四氫葉酸）聯(lián)合應(yīng)用于：

西地那非適用于治療勃起功能障礙。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 1、成人靜脈給予85mg/m2，每2周1次。在給予氟尿嘧啶前2-6h先注射本品溶于5%葡萄糖注射液250-500ml中，持續(xù)靜脈滴注2-6h。同時靜脈滴注亞葉酸200mg/m3，在靜脈滴注本品結(jié)束時給予氟尿嘧啶400mg/m2，經(jīng)2min快速靜脈注射，接著給予氟尿嘧啶600mg/m2，經(jīng)22h靜脈滴注。第2d，僅給予亞葉酸和氟尿嘧啶劑量與方法同上。 2、如果患者出現(xiàn)毒性反應(yīng)，根據(jù)其嚴(yán)重程度推薦以下方法調(diào)整本品的劑量： （1）如果出現(xiàn)持續(xù)的2級毒性，應(yīng)將本品的劑量從85mg/m3降低至75mg/m3（治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌）或65mg/m3（Ⅲ期結(jié)腸癌）；如持續(xù)3級毒性不能緩解，應(yīng)考慮停藥。氟尿嘧啶與亞葉酸的方案不必改變。 （2）如果出現(xiàn)3或4級胃腸道毒性（給予預(yù)防藥物仍出現(xiàn)）、4級神經(jīng)毒性、3或4級血液學(xué)毒性，應(yīng)暫停給藥，直至中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，且血小板≥75×109/L后，本品的劑量降低至75mg/m2（治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌）或65mg/m2（治療Ⅲ期結(jié)腸癌），氟尿嘧啶靜脈快速注射的劑量降低至300mg/m3，靜脈滴注的劑量降低至500mg/m2，重新開始。 3、對于輕、中度腎功能不全患者，不必調(diào)整劑量；重度腎功能不全患者應(yīng)降低劑量至65mg/m3。

對大多數(shù)患者，推薦劑量為50毫克，在性活動前約1小時按需服用，但在性活動前0.5~4小時內(nèi)的任何時候服用均可基于藥效和耐受性，劑量可增加至100毫克(最大推薦劑量)或降低至25毫克。每日最多服用1次。(詳見說明書)。

1、奧沙利鉑禁用于以下患者： （1）已知對奧沙利鉑過敏或?qū)ζ渌K類化合物過敏者。 （2）哺乳期婦女。 2、配伍禁忌： （1）不得與堿性藥物或溶液（特別是5-氟尿嘧啶、堿性溶液、氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）混合使用。 （2）不要用鹽溶液配制和稀釋。 （3）不要與其它任何藥物混合或經(jīng)同一個輸液通道同時使用。 （4）不要使用含鋁的注射材料。

上市前的經(jīng)驗：在全球范圍的臨床試驗中，三千七百多名患者(年齡19－87歲)服用了西地那非。其中五百五十多名患者的治療時間在一年以上。在安慰劑對照臨床試驗中，試驗組因不良事件停藥率(2.5%)較安慰劑組(2.3%)無顯著差異。不良事件一般是短暫的、性質(zhì)多為輕到中度。在各種形式的臨床試驗中，試驗組患者報告的不良事件通常相似。固定劑量試驗中，某些不良事件的發(fā)生隨劑量增加而增加。通常，靈活劑量試驗更能反映藥物的推薦劑量用法，試驗中所見不良事件的性質(zhì)與固定劑量試驗相似。其余請詳見說明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：西地那非不適用于婦女。兒童用藥：西地那非不適用于新生兒和兒童。老年用藥：健康老年志愿者（≥65歲）的西地那非清除率降低（見“【藥代動力學(xué)】：特殊人群的藥代動力學(xué)”）。鑒于血藥濃度較高可能同時增加療效和不良事件的發(fā)生，故起始劑量以25mg為宜（見【用法用量】）。

本品適用于與5-氟尿嘧啶和亞葉酸（甲酰四氫葉酸）聯(lián)合應(yīng)用于：

西地那非適用于治療勃起功能障礙。

奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用期間，可觀察到的最常見的不良反應(yīng)為：胃腸道（腹瀉、惡心、嘔吐以及黏膜炎）、血液系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞減少、血小板減少）以及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（急性、劑量累積性、外周感覺神經(jīng)病變）。總體上，這些不良反應(yīng)在奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用時比單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸時更常見、更嚴(yán)重。不良反應(yīng)的具體表現(xiàn)如下： 1、自主神經(jīng)系統(tǒng)：常見面色潮紅。 2、全身：很常見發(fā)熱、疲勞、過敏性反應(yīng)（常見過敏反應(yīng)例如皮疹，尤其是尊麻疹、結(jié)膜炎、鼻炎、支氣管痙拿、血管神經(jīng)性水腫、低血壓以及過敏性休克）、無力、疼痛、體重增加（輔助治療）、胸痛、體重減輕（轉(zhuǎn)移癌治療）；少見免疫過敏反應(yīng)、血小板減少、溶血性貧血。 3、中樞以及外周神經(jīng)系統(tǒng)很常見外周感覺神經(jīng)病變、頭痛、感覺異常；常見頭暈，運(yùn)動神經(jīng)炎、假性腦膜炎；少見構(gòu)音障礙。 4、胃腸道：很常見腹瀉、惡心、嘔吐、口腔炎、黏膜炎、腹痛、便秘、食欲缺乏；常見消化不良、胃食道反流、呃逆；少見腸梗阻、小腸梗阻、結(jié)腸炎，包括由難辨梭菌引起的腹瀉。 5、代謝營養(yǎng)：常見脫水；少見代謝性酸中毒。 6、肌肉骨骼：很常見腰痛；常見關(guān)節(jié)痛、骨痛。 7、血液系統(tǒng)：很常見鼻出血。常見出血、血尿、血栓性深靜脈炎、肺栓塞、直腸出血。 8、精神：很常見抑郁、失眠。常見緊張。 9、免疫系統(tǒng)：很常見感染。 10、呼吸系統(tǒng)：異常很常見呼吸困難、咳嗽；常見鼻炎、上呼吸道感染；少見間質(zhì)性肺病，肺纖維化。 11、皮膚以及皮下組織：很常見皮膚異常、脫發(fā)；常見皮膚剎脫（例如掌足綜合征）、紅斑疹、皮疹、過度出汗、皮膚附屬組織異常。 12、其他感覺器官：很常見味覺異常；少見耳毒性、耳聾。 13、腎臟以及泌尿系統(tǒng)：常見排尿困難、尿頻和排尿異常。 14、眼睛：常見結(jié)膜炎、視力異常；少見視敏度過性減低、視野的異常、視神經(jīng)炎。 15、實驗室檢查：很常見貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少；常見發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少合并敗血癥。很常見ALP水平升高、膽紅素升高，血糖異常、LDH升高、低鉀血癥、肝酶水平升高、血清鈉異常；常見血肌酐水平升高。 16、肝膽異常：極少見肝竇阻塞綜合征，或與此類癥狀相關(guān)的包括紫癜性肝病、肝結(jié)節(jié)狀再生性增生和竇周纖維化在內(nèi)的組織學(xué)異常。由此，臨床表現(xiàn)可能包括門靜脈高壓癥和（或）轉(zhuǎn)氨酶升高。

1、特殊警告和特殊使用注意事項：奧沙利鉑應(yīng)在專門的腫瘤機(jī)構(gòu)內(nèi)應(yīng)用，并在有經(jīng)驗的腫瘤醫(yī)生的監(jiān)督下使用。 2、對重度腎功能不全患者應(yīng)用尚缺乏足夠的安全性研究的資料。因此，此類患者用藥前應(yīng)該權(quán)衡利弊。此種情況下，必須密切監(jiān)測腎功能，并且奧沙利鉑推薦起始劑量為65mg/m2。 3、治療過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測過敏癥狀。過敏癥狀可在任何周期發(fā)生。一旦發(fā)生任何過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止給藥，并給予積極的對癥治療，并禁止在這些患者中再用奧沙利鉑。 4、如有外滲發(fā)生，應(yīng)立即終止滴注并采取局部處理措施以改善癥狀。 5、應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測奧沙利鉑的感覺性外周神經(jīng)毒性，特別是與其它有特定神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物合用時。每次治療前都要進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以后定期復(fù)查。 6、如果以2小時內(nèi)滴注完奧沙利鉑的速度給藥時，患者出現(xiàn)急性喉痙攣，下次滴注時，應(yīng)將滴注時間延長至6小時。為了防止出現(xiàn)這樣的痙攣，應(yīng)該告知患者，在奧沙利鉑給藥期間或給藥后數(shù)小時內(nèi)，避免暴露于冷環(huán)境中，避免進(jìn)食未加工的/冷的食物或/和冷飲。 7、如果患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（感覺障礙、痙攣），那么依據(jù)癥狀持續(xù)的時間和嚴(yán)重程度推薦以下方法調(diào)整奧沙利鉑的劑量： （1）如果癥狀持續(xù)7天以上而且較嚴(yán)重，應(yīng)將奧沙利鉑的劑量從85mg/m2減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。 （2）如果無功能損害的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，奧沙利鉑的劑量從85減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。 （3）如果出現(xiàn)功能不全的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，應(yīng)停止應(yīng)用奧沙利鉑。 （4）如果在停止使用奧沙利鉑后，這些癥狀有所改善，可考慮繼續(xù)奧沙利鉑治療。 8、應(yīng)告知患者治療停止后，周圍感覺神經(jīng)病變癥狀可能持續(xù)存在。輔助治療停止后，局部，中度感覺異常或影響日常活動的感覺異常可能持續(xù)3年以上。 9、可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS，也稱為大腦后部可逆性腦病綜合征，即PRES）的征兆和癥狀可能是頭痛、智力改變、癲癇、視力異常（模糊至失明）、伴或不伴高血壓。RPLS可通過腦部造影確診。 10、胃腸道毒性，主要表現(xiàn)為惡心和嘔吐，建議給予預(yù)防性和/或治療性止吐用藥。 11、嚴(yán)重的腹瀉和/或嘔吐可能會引起脫水、麻痹性腸梗阻、腸閉塞、低血鉀、代謝性酸中毒以及腎功能異常，特別當(dāng)奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用時，發(fā)生這些情況的可能性更大。 12、在奧沙利鉑治療中已有腸缺血病例報告，包括致死結(jié)果。如發(fā)生腸缺血，應(yīng)停止奧沙利鉑治療并采取適當(dāng)?shù)拇胧?13、如果在治療后出現(xiàn)血液學(xué)毒性（由基線血細(xì)胞計數(shù)數(shù)值證實，如中性粒細(xì)胞38.3℃或持續(xù)發(fā)熱溫度>38℃超過1小時）或嚴(yán)重（3-4級）的血小板減少癥（血小板（50×109/L）時，必須停用奧沙利鉑直至癥狀改善或消除，并且須將奧沙利鉑臨床應(yīng)用劑量從85mg/m2降到65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療），并且相應(yīng)降低5-氟尿嘧啶應(yīng)用的劑量。 18、已有報道接受奧沙利鉑治療患者發(fā)生敗血癥、中性粒細(xì)胞減少性敗血癥和感染性休克，包括致死結(jié)果。當(dāng)出現(xiàn)這些事件時，應(yīng)停用奧沙利鉑。 19、在奧沙利鉑治療中已有彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）事件報告，包括致死結(jié)果。如發(fā)生DIC，應(yīng)停止奧沙利鉑治療并給予適當(dāng)?shù)奶幚怼?20、如果有無法解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生，如無痰性干咳、呼吸困難、肺泡羅音或可有放射影像學(xué)依據(jù)的肺浸潤，應(yīng)立即停止應(yīng)用該藥直到進(jìn)一步肺部檢查確定已排除發(fā)生間質(zhì)性肺炎的可能為止。 21、溶血性尿毒癥綜合征（HUS）是危及生命的一種不良反應(yīng)，在首次出現(xiàn)任何微血管溶血性貧血的征兆時應(yīng)停用奧沙利鉑，例如伴隨血小板減少的血紅蛋白快速下降、血清膽紅素升高、血清肌酸酐升高、血尿素氮升高或LDH升高。在停止治療后，腎衰竭可能不可逆，需要進(jìn)行透析。 22、如果不能確定肝功能檢查結(jié)果的異常或門靜脈高壓癥是由肝轉(zhuǎn)移引起的，應(yīng)考慮由奧沙利鉑引起的極少見的肝血管異常的可能性。 23、QT間期延長可能會導(dǎo)致出現(xiàn)包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速在內(nèi)的室性心律失常風(fēng)險增加，其結(jié)果可能是致命的。在有QT間期延長病史或傾向的患者中，正在接受已知會延長QT間期藥物的患者中，以及存在電解質(zhì)紊亂如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥的患者中，應(yīng)慎用本品。如果出現(xiàn)QT間期延長，應(yīng)停止奧沙利鉑治療。 24、在奧沙利鉑治療的患者中已有橫紋肌溶解事件報告，包括致死結(jié)果。如果出現(xiàn)肌肉疼痛和腫脹，同時伴隨無力、發(fā)熱或尿液顏色變暗，應(yīng)停止奧沙利鉑治療。如果確診橫紋肌溶解癥，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧＝ㄗh謹(jǐn)慎將誘發(fā)橫紋肌溶解癥的藥物與奧沙利鉑合并使用。 25、奧沙利鉑治療可能會導(dǎo)致十二指腸潰瘍（DU）和潛在的并發(fā)癥，如十二指腸潰瘍出血及穿孔，其結(jié)果可能是致死的。如果發(fā)生十二指腸潰瘍，應(yīng)停止奧沙利鉑治療并采取適當(dāng)?shù)拇胧?26、奧沙利鉑不得腹腔給藥。通過腹腔途徑給予奧沙利鉑時可能會發(fā)生腹膜出血（說明書范圍外的給藥途徑）。 28、對駕駛?cè)藛T及操縱機(jī)械人員的影響： （1）尚未對奧沙利鉑對駕駛和操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生的效應(yīng)進(jìn)行研究。但是，奧沙利鉑治療可以導(dǎo)致頭暈、惡心和嘔吐危險性的增加，可以導(dǎo)致能夠影響步態(tài)和平衡的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這可能對駕駛和操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生輕度或中度影響。 （2）視覺異常，特別是短暫性視覺喪失（停止治療后可逆），可以影響患者駕駛和操縱機(jī)械的能力。因此，應(yīng)該警告患者，這些事件可能對駕駛或操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生潛在效應(yīng)。 29、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）迄今為止，尚無資料確定奧沙利鉑在孕婦中使用的安全性。根據(jù)臨床前的經(jīng)驗，臨床推薦劑量的奧沙利鉑可以致死和/或致畸。因此，在孕婦中，不主張用奧沙利鉑。只有在對胎兒的危險性進(jìn)行了充分的評價并征得了患者的同意后，方可考慮使用奧沙利鉑。 （2）既往未曾研究過該藥物是否會通過乳汁排泄。在使用奧沙利鉑期間應(yīng)當(dāng)避免哺乳。 （3）與其它細(xì)胞毒性藥物一樣，對于育齡婦女患者而言，在開始奧沙利鉑化療前，應(yīng)該采取有效的避孕措施。 30、兒童用藥：目前尚不確定本品在兒童中應(yīng)用的安全有效性。 31、老年用藥：對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用，都未見急性毒性反應(yīng)的發(fā)生增加。因此，對于老年患者，沒有特殊的劑量調(diào)整。 32、藥物過量：沒有已知用于治療奧沙利鉑過量的解毒劑。除血小板減少外，過量使用奧沙利鉑的預(yù)期并發(fā)癥包括超敏反應(yīng)、骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉和神經(jīng)毒性。目前，已有幾例有關(guān)過量使用奧沙利鉑的病例報告。其中觀察到的不良反應(yīng)為：4級血小板減少（<25000/mm3）不伴出血、貧血、感覺神經(jīng)病變（如感覺異常、感覺遲鈍、喉痙攣和面部肌肉痙攣）、胃腸系統(tǒng)疾病（如惡心、嘔吐、口腔炎、腸胃氣脹、腹脹和4級腸梗阻）、4級脫水、呼吸困難、哮鳴、胸部疼痛、呼吸衰竭、嚴(yán)重心動過緩以及死亡。應(yīng)對可疑藥物過量的患者進(jìn)行監(jiān)測，并給予支持性治療。目前為止奧沙利鉑單次注射給藥的最大劑量為825mg。

1. 服用前應(yīng)避免高脂肪飲食；2. 避免與硝酸酯類藥物同服；3. 心臟病患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用；4. 避免過量飲酒；5. 孕婦及哺乳期婦女不宜使用。