塞來昔布

他達拉非片

本品主要成分為塞來昔布。

本品主要成份為他達拉非，其他詳見說明書。

江蘇正大清江制藥有限公司

長春海悅藥業股份有限公司

國藥準字H20133228

國藥準字H20193041

本品用于緩解骨關節炎的癥狀和體征、緩解成人類風濕關節炎的癥狀和體征、治療成人急性疼痛、緩解強直性脊柱炎的癥狀和體征。

治療勃起功能障礙。

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 塞來昔布膠囊： 在決定使用塞來昔布前，應仔細考慮塞來昔布和其他治療選擇的潛在利益和風險。根據每例患者的治療目標，在最短治療時間內使用最低有效劑量。骨關節炎和類風濕關節炎，根據個體情況決定塞來昔布治療的最低劑量。進食的時間對此使用劑量沒有影響。 1、骨關節炎：塞來昔布治療骨關節炎的劑量為200mg，每日一次口服或100mg，每日兩次口服。 2、類風濕關節炎：塞來昔布治療類風濕關節炎的劑量為100mg至200mg，每日兩次口服。 3、急性疼痛：治療急性疼痛的劑量為第1天首劑400mg，必要時，可再服200mg；隨后根據需要，每日兩次，每次200mg。 4、強直性脊柱炎：本品治療強直性脊柱炎的劑量為每日200mg，單次服用（每日一次）或分次服用（每日兩次）。如服用6周后未見效，可嘗試每日400mg。如每日400mg服用6周后仍未見效，應考慮選擇其他治療方法。 5、特殊人群：中度肝功能損害患者(Child-PughB級)劑量應減少大約50%。不建議重度肝功能損害患者使用塞來昔布。

服用他達拉非片不受進食影響，需要性刺激以使他達拉非片生效。患者可根據具體情況按需要服用他達拉非片或者每日一次服用他達拉非，具體詳見說明書。

1、本品禁用于對塞來昔布或藥物中其它任何一種成分過敏（例如，過敏性反應以及嚴重皮膚反應）者。 2、塞來昔布不可用于已知對磺胺過敏者。 3、塞來昔布不可用于服用阿司匹林或其他包括其他環氧化酶-2（COX-2）特異性抑制劑在內的NSAIDs。后誘發哮喘、蕁麻疹或其他過敏型反應的患者。在這些患者中已有NSAIDs誘發的嚴重的（有時是致命的）過敏樣反應報道。 4、塞來昔布禁用于冠狀動脈旁路搭橋（CABG）手術。 5、塞來昔布禁用于有活動性消化道潰瘍/出血的患者。 6、塞來昔布禁用于重度心力衰竭患者。

報導最多的副反應通常為頭痛和消化不良，眼瞼腫脹或描述為眼痛和結膜充血是少見的副反應。報告顯示由他達拉非所引起的副反應是短暫的、輕微的或是中度的。

本品用于緩解骨關節炎的癥狀和體征、緩解成人類風濕關節炎的癥狀和體征、治療成人急性疼痛、緩解強直性脊柱炎的癥狀和體征。

治療勃起功能障礙。

心血管血栓事件、胃腸道出血、潰瘍和穿孔、肝毒性、高血壓、心力衰竭和水腫、腎毒性和高鉀血癥、過敏性反應、嚴重皮膚反應、血液學毒性。

1、警告： （1）心血管血栓性事件，針對多種COX-2選擇性和非選擇性NSAID的臨床試驗（最長達三年）表明，服用這類藥物可增加嚴重心血管血栓性事件，包括心肌梗死和卒中的風險，其風險可能是致命的。根據已有的數據，尚不明確對于所有NSAID，發生心血管血栓事件的風險是否相似。無論患者是否患有已知心血管疾病或具有心血管疾病的風險因素，他們使用NSAID后出現的嚴重心血管血栓事件相對于基線的增加似乎是相似的。但是，對于患有已知心血管疾病或具有心血管疾病風險因素的患者，由于他們的基線發生率相對增加，因此極度嚴重心血管血栓事件的絕對發生率更高。一些觀察性研究發現，嚴重心血管血栓事件的這種風險升高最早在治療的第一周就開始出現。當以更高劑量給藥時，觀察到的心血管血栓事件風險相應增加。 （2）在APC試驗中，與安慰劑相比，本品400mg每日兩次，心源性死亡、心肌梗死或卒中復合終點的相對風險比（RR）為3.4（95%CI：1.4-8.5），本品200mg每日兩次的相對風險比為2.8（95%CI：1.1-7.2）。本品治療組的三年復合終點累積發生率分別為3.0%（20/671例受試者）和2.5%（17/685例受試者），安慰劑組為0.9%（6/679例受試者）。與安慰劑治療組相比，本品兩個治療組復合終點發生率的增加主要是因為心肌梗死發生率的增加所致。 （3）為了使接受NSAID治療的患者發生心血管不良事件的潛在風險最小化，應盡可能在最短治療時間內使用最低有效劑量。即使既往沒有心血管癥狀，醫生和患者也應在整個治療過程中對此類事件的發生保持警惕。應告知患者嚴重心血管事件的癥狀及其應對措施。 （4）尚沒有一致性的證據證明，同時服用阿司匹林可以削減因使用NSAIDs而增加的發生嚴重心血管血栓性事件的風險。同時使用阿司匹林和一種NSAID，如本品將增加嚴重胃腸道事件的風險。 2、冠狀動脈旁路搭橋（CABG）手術后狀態：在兩項大規模的、對照的臨床試驗中使用另一種COX-2選擇性NSAID治療CABG手術后前10-14天的疼痛，發現心肌梗死和卒中的發生率增加。NSAID禁用于冠狀動脈旁路搭橋手術（CABG）。由于缺乏對血小板的作用，本品不能作為阿司匹林的替代品用于預防心血管血栓栓塞性疾病。因為本品不會抑制血小板凝集，因此不應該停用抗血小板治療藥物（例如乙酰水楊酸）。 3、心肌梗塞后患者： （1）在丹麥國家登記研究中執行的觀察性研究表明，在心肌梗塞后使用NSAID治療的患者發生心肌再梗塞和心血管相關死亡的風險以及在治療第一周開始的全因死亡率均有增加。同一隊列中，接受NSAID治療的患者在心肌梗塞后第一年的死亡發生率為20/100患者年，與之相比，不接受NSAID治療的患者的死亡發生率為12/100患者年。盡管在心肌梗塞第一年后的絕對死亡發生率有所下降，但在接下來至少四年隨訪期間，NSAID使用者的相對死亡風險仍增加。 （2）避免對近期出現心肌梗塞的患者使用本品，除非預期獲益超過心血管血栓事件復發的風險。如果對近期出現心肌梗塞的患者使用了本品，應監測患者是否出現心肌缺血的體征。 4、胃腸道出血、潰瘍和穿孔：NSAID（包括本品）會引發嚴重胃腸道（GI）不良事件，其中包括發生在食管、胃、小腸或大腸的炎癥、出血、潰瘍和穿孔，這些不良反應均可致命。在接受本品治療的患者中，這些嚴重不良事件可以出現在任何時候，可以伴有或不伴有警示癥狀。每5例接受NSAID治療發生嚴重上消化道不良事件的患者中僅有1例會出現癥狀。在接受3-6個月治療的患者中，有大約1%因NSAID而出現上消化道潰瘍、顯性出血或穿孔；而在接受一年治療的患者中，有大約2%-4%出現這些事件。但是，即使是NSAID短期治療也不是沒有風險。 5、胃腸道出血、潰瘍和穿孔的風險因素： （1）既往有消化性潰瘍和/或胃腸出血史的患者，使用NSAID發生胃腸道出血的風險比沒有這些風險因素的患者高10倍以上。其他增加使用NSAID治療的患者胃腸道出血風險的因素包括：長期使用NSAID治療；同時應用口服皮質激素、阿司匹林、抗凝劑或選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）；吸煙；飲酒；年老；以及總體健康狀況差。大多數關于致死性胃腸道事件的上市后報告都來自于老年患者或身體衰弱的患者。除此之外，晚期肝病和/或凝血疾病患者的胃腸道出血風險也會增加。 （2）在CLASS試驗中，所有患者在第9個月復雜性和癥狀性潰瘍的發生率為0.78%，低劑量阿司匹林組為2.19%。第9個月時，年齡大于和等于65歲患者的發生率為1.40%，同時服用阿司匹林的發生率為3.06%。 6、使NSAID治療患者的胃腸道風險最小化的策略： （1）盡可能在最短治療時間內使用最低有效劑量。 （2）避免一次給予一種以上NSAID。 （3）避免對風險較高的患者用藥，除非預期的治療益處大于出血增加的風險。對于這些患者以及活動性胃腸道出血患者，考慮使用NSAID之外的替代療法。 （4）在NSAID治療期間，對胃腸道潰瘍和出血的癥狀和體征保持警惕。 （5）如果懷疑發生嚴重胃腸道不良事件，應迅速開始評價和治療，并停用本品直至嚴重胃腸道不良事件消退。 （6）在同時使用低劑量阿司匹林來預防心臟病時，應更嚴密地監測患者是否出現胃腸道出血跡象。 7、肝毒性： （1）在臨床試驗中，有大約1%接受NSAID治療的患者報告ALT或AST升高（至少為正常值上限[ULN]的3倍）。此外，罕有病例報告嚴重肝損傷（有時是致命性），包括暴發性肝炎、肝壞死和肝衰竭。 （2）在使用NSAID（包括本品）治療的患者中，最高有15%的患者可能出現ALT或AST升高（小于3倍正常值上限[ULN]）。 （3）在本品的對照臨床研究中，肝臟相關酶的臨界升高（大于或等于正常值上限的1.2倍且小于3倍）的發生率，在本品治療組為6%，安慰劑組為5%；出現顯著的ALT或AST的升高，在本品治療組約為0.2%，而安慰劑組為0.3%。 （4）告知患者預示肝臟毒性反應的癥狀和體征（如：惡心、疲勞、嗜睡、腹瀉、瘙癢、黃疸、右上腹觸痛和“感冒樣”癥狀）。若臨床癥狀和體征均提示肝臟疾病進展，或有全身表現（如：嗜酸粒細胞增多癥，皮疹等），則立即停用本品并對患者進行臨床評估。 （5）中度肝功能受損患者（Child-PughB級）應該慎用本品，建議開始治療時使用最低推薦劑量。 8、高血壓：NSAIDs包括本品可導致新發高血壓或使已有的高血壓加重，其中的任何一種都可導致心血管事件的發生率增加。服用血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑，噻嗪類利尿劑或髓袢利尿劑的患者服用NSAIDs時，可能會影響這些治療的療效。CLASS試驗中，使用本品、布洛芬和雙氯芬酸治療的患者其高血壓的發生率分別為2.4%、4.2%和2.5%（見特別研究-CLASS）。應在開始NSAID治療時及整個治療過程中密切監測血壓（BP）。 9、心力衰竭和水腫： （1）昔布類和傳統NSAID試驗者協作對多項隨機、對照試驗進行的薈萃分析表明，接受COX-2選擇性治療的患者和接受非選擇性NSAID治療的患者因心力衰竭入院的人數比接受安慰劑治療的患者增加大約兩倍。在丹麥國家登記研究對心力衰竭患者進行的研究中，使用NSAID治療會增加心肌梗塞、因心力衰竭入院和死亡的風險。 （2）與其它已知能夠抑制前列腺素合成的藥物一樣，一些服用NSAIDs的患者出現液體潴留和水腫。使用本品可能抑制用于治療這些疾病的多種治療藥物（如利尿劑、血管緊張素轉換酶[ACE]抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑[ARB]）的心血管療效。 （3）在CLASS研究中（見[臨床研究]），服用本品400mg每日兩次（分別是OA和RA推薦劑量的4倍和2倍）、布洛芬800mg每日三次和雙氯芬酸75mg每日兩次的患者第9個月外周水腫的Kaplan-Meier累積率分別為4.5%、6.9%和4.7%。 （4）避免對重度心力衰竭患者使用本品，除非預期獲益超過心力衰竭惡化的風險。如果對重度心力衰竭患者使用了本品，應監測患者是否出現心力衰竭惡化的體征。 （5）因此，應該對既往患有充血性心力衰竭或高血壓的患者進行密切監測。本品應慎用于有體液潴留、心衰或者患有其它可能導致或加重液體潴留的疾病（包括那些正在接受利尿治療或者具有血容量減少風險）的患者。 10、腎毒性和高鉀血癥： （1）腎毒性：長期使用NSAIDs會導致腎乳頭壞死和其他的腎臟損害。腎毒性也見于腎臟灌注維持中前列腺素起代償作用的患者。在這些患者中，使用NSAIDs會導致前列腺素的生成發生劑量依賴性減少，隨之發生腎血流量減少，這將導致明顯的腎臟失代償。此類風險最高的患者是腎功能受損、脫水、血容量不足、心力衰竭、肝功能異常的患者，使用利尿劑和血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）的患者和老年患者。對于接受本品治療的此類患者應該進行嚴密監測。停用NSAIDs后，通常可恢復至治療前的狀況。 （2）在現有的對照臨床研究中，尚無在進展期腎臟疾病的患者中應用本品的資料。本品可能會加快已有腎臟疾病患者的腎功能損害的進展。 （3）在開始本品治療前，應糾正脫水患者或低血容量患者的容量狀態。在使用本品期間，監測肝腎損傷、心力衰竭、脫水或血容量不足患者的腎功能（見[藥物相互作用]）。避免對晚期腎臟疾病患者使用本品，除非預期獲益超過腎功能惡化的風險。如果對晚期腎臟疾病患者使用了本品，應監測患者是否出現腎功能惡化的體征。 11、高鉀血癥：據報告，使用NSAID治療的患者會出現血清鉀濃度增加（包括高鉀血癥），甚至在部分沒有腎損害的患者中也有出現。在腎功能正常的患者中，這些作用是低腎素-低醛固酮癥狀態所致。過敏性反應本品可導致已知對本品過敏和不過敏患者以及阿司匹林過敏性哮喘患者出現過敏性反應。本品是一種磺胺類藥物，NSAID和磺胺類藥物均可能在某些易感人群中引起過敏反應，包括過敏癥狀以及危及生命或程度較輕的哮喘發作。如果發生任何過敏性反應，請尋求急救。 12、阿司匹林過敏相關的哮喘惡化：部分哮喘患者可能會患有阿司匹林過敏性哮喘，其中可能包括慢性鼻竇炎并發鼻息肉；嚴重致命性支氣管痙攣；和/或阿司匹林和其他NSAID不耐受。由于在這些阿司匹林過敏的患者中阿司匹林和其它NSAID之間的交叉反應已有報道，故本品禁忌用于此類型的阿司匹林過敏患者。 13、本品用于有既存哮喘的患者（無已知阿司匹林過敏史）時，應監測患者哮喘癥狀和體征的變化。 14、嚴重皮膚反應： （1）本品治療后曾引起嚴重皮膚反應，包括多形性紅斑、剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）、伴有嗜酸細胞增多及全身性癥狀的藥物反應（DRESS）以及急性泛發性發疹性膿皰病（AGEP）。這些嚴重事件可能在毫無預兆的情況下發生，并且可能致命。 （2）告知患者嚴重皮膚反應的癥狀和體征，且在第一次出現皮疹或超敏反應的任何其他征象時應停用本品。本品禁用于既往對NSAID有嚴重皮膚反應的患者。 15、胎兒動脈導管提前閉合：本品可誘導動脈導管提前閉合。避免對妊娠晚期（從孕期的第30周開始）的孕婦使用NSAID（包括本品）。 16、血液學毒性： （1）接受NSAID治療的患者會出現貧血。這可能是隱性或顯性失血、液體潴留，或者是藥物影響紅細胞生成（該影響尚未完全明確）所致。如果接受本品治療的患者出現任何貧血的癥狀或體征，監測血紅蛋白或血細胞比容。 （2）在臨床對照研究中，貧血的發生率在本品治療組為0.6%，在安慰劑組為0.4%。長期使用本品的患者出現任何貧血或失血的癥狀和體征時應該檢查血紅蛋白和血細胞比容。 （3）NSAID（包括本品）可能增加出血事件的風險。并存疾病（如凝血障礙）或合用華法林、其他抗凝藥、抗血小板藥（如阿司匹林）、血清素再攝取抑制劑（SSRI）和血清素/去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）可能會增加該風險。監測這類患者是否有出血體征。 17、掩蓋炎癥和發熱：本品減輕炎癥和可能緩解發熱的藥理學特性會減弱陽性體征在診斷感染上的價值。 18、其他注意事項： （1）實驗室監測：因為嚴重的胃腸道出血、肝毒性和腎臟損害可在沒有任何征兆的情況下發生，須考慮對長期使用NSAIDs的患者進行監測，定期進行全血細胞計數（CBC）和血生化檢查。 （2）對照臨床研究顯示，接受本品治療的患者中血尿素氮的發生率高于使用安慰劑的患者。其他在服用本品患者較安慰劑更多見的實驗室檢查異常包括低磷酸鹽血癥和BUN的升高。這些實驗室檢查異常也見于在這些臨床研究中接受NSAIDs對照治療的患者中。這些異常的臨床意義尚未確定。 （3）患者須知：在開始本品治療前和治療過程中定期告知患者、家屬或其看護者以下信息。 （4）心血管血栓事件：建議患者警惕心血管性血栓事件的癥狀，包括胸痛、氣短、無力或言語含糊，并立即將任何這類癥狀報告給醫護人員。 （5）胃腸道出血、潰瘍和穿孔：應告知患者向醫護人員報告潰瘍和出血的癥狀，包括上腹痛、消化不良、黑便、吐血。在同時使用低劑量阿司匹林來預防心臟病時，告知患者胃腸道出血的風險增加以及胃腸道出血的癥狀和體征。 （6）肝毒性：告知患者預示肝臟毒性反應的癥狀和體征（如：惡心、疲勞、嗜睡、瘙癢、腹瀉、黃疸、右上腹觸痛和“感冒樣”癥狀）。指示患者，如果發生這類癥狀和體征，應停止使用本品，并尋求及時的藥物治療。 （7）心力衰竭和水腫：提醒患者警惕充血性心力衰竭的癥狀，包括氣短、無法解釋的體重增加或水腫，并在出現此類癥狀時聯系其醫生。 （8）過敏性反應：應告知患者過敏性反應的體征（例如呼吸困難、顏面或喉部水腫）。指示患者在出現這類癥狀時立即尋求急救。 （9）嚴重皮膚反應：告知患者，如果出現任何類型的皮疹，應立即停止使用本品，并盡快與其醫生聯系。 （10）女性生育能力：應告知有生育能力并計劃懷孕的女性，NSAID（包括本品）可能會導致可逆性的排卵延遲。 （11）胎兒毒性：告知妊娠婦女因為可能導致胎兒動脈導管過早閉合，從孕期第30周開始應避免使用本品和其他NSAID。 （12）避免同時使用多種NSAID：告知患者不建議同時使用本品與其他NSAID或水楊酸鹽類藥物（如二氟尼柳、雙水楊酯），因為這幾乎不會增加療效但卻會增加胃腸道毒性的風險（見[注意事項]及[藥物相互作用]）。警示患者NSAID可能會存在用于治療感冒、發熱或失眠的“非處方藥”中。 （13）應用NSAID和低劑量阿司匹林：告知患者不要在使用本品的同時使用低劑量的阿司匹林，除非征得其醫生的同意。 19、對駕駛以及操縱機器能力的影響：未研究過本品是否會影響駕駛或操縱機器的能力，但是根據本品的藥效學屬性和總體安全性來看，本品對此沒有影響。 20、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠：在妊娠晚期使用NSAID（包括本品）會增加胎兒動脈導管過早閉合的風險。避免對孕期第30周及之后的妊娠婦女使用NSAID，包括本品。目前針對妊娠婦女服用本品的對照研究尚不充分。在觀察性研究中，關于對早期或中期妊娠婦女使用NSAID的潛在胚胎-胎兒風險的數據尚無結論。在美國普通人群中，全部臨床確認妊娠案例中（無論藥物是否暴露）的重大畸形的背景風險為2-4%，流產的背景風險為15-20%。在動物生殖研究中，大鼠在器官形成時期以大約6倍于人類最大推薦劑量（200mg每日兩次）的劑量每日口服塞來昔布后可見胚胎/胎仔死亡和膈疝發生的增加。此外，家兔在器官形成時期以大約2倍于人類最大推薦劑量（MRHD）的劑量每日口服本品后可見結構畸形（如間隔缺損、肋骨融合、胸骨節融合和胸骨節畸形）。動物數據表明，前列腺素對子宮內膜血管通透性、胚胞著床和蛻膜化發揮著重要作用。在動物研究中，應用前列腺素合成抑制劑（如本品）會增加受精卵著床前后的丟失率。 （2）哺乳期：已發表的3篇醫學報告中的有限數據（納入共計12例哺乳女性）表明乳汁中含低水平的塞來昔布。據計算，嬰兒的平均日劑量為10-40mg/kg/日，低于根據體重計算的兩歲幼兒治療劑量的1%。關于兩例母乳喂養嬰兒（17和22個月大）的報道表明這些嬰兒未發生任何不良事件。應謹慎給予哺乳女性塞來昔布治療。應綜合考慮母乳喂養的發育和健康益處、母體對塞來昔布的臨床需求以及塞來昔布或潛在的母體狀況對母乳喂養嬰兒的任何潛在不良影響。 21、兒童用藥：目前尚無關于18歲以下兒童應用塞來昔布的療效和安全性的資料。 22、老年用藥： （1）與年輕患者相比，老年患者出現與NSAID相關的嚴重心血管、胃腸道和/或腎不良反應的風險更大。如果對老年患者的預期益處超過潛在風險時，先采用劑量范圍內的最低劑量并監測患者是否存在不良反應。 （2）在各臨床研究接受塞來昔布治療的全部患者中，有超過3300例是65-74歲的患者，而有約1300例是75歲以上的。老年患者和年輕患者在藥物的療效方面未見明顯的差異。 （3）在以腎小球濾過率（GFR），BUN和肌酐檢測腎功能，以出血時間，和血小板聚集試驗檢測血小板功能的臨床研究中，發現在老年和年輕的志愿者中無差異。但是，服用其他NSAIDs，包括選擇性COX-2抑制劑，老年患者發生致命性胃腸道事件和急性腎功能衰竭的自發性上市后報告多于年輕患者。 23、藥物過量： （1）急性NSAIDs過量的癥狀通常限于困倦、嗜睡、惡心、嘔吐和上腹痛，經支持治療后一般會緩解。亦會有胃腸道出血。罕見的有：高血壓、急性腎衰、呼吸抑制和昏迷。 （2）在臨床研究中沒有服用塞來昔布過量的報告。12例患者服用劑量高達2400mg/天，共10天，沒有引起嚴重的毒性。沒有關于以血液透析去除塞來昔布的研究資料，但由于其血漿蛋白結合率高（>97%），過量時透析療法可能無效。 （3）過量后應對癥處理和支持治療。沒有特效的解毒劑。患者過量服藥后4小時內如無癥狀或過量很大時（5-10倍于推薦劑量），也可用藥物催吐，和／或活性炭（成人60-100g，兒童1-2g/kg），和／或滲透性導瀉等方法救治。因為蛋白結合率高，利尿、堿化尿液、血液透析或血液灌流可能無效。

1. 避免與硝酸酯類藥物同時使用；2. 患有心血管疾病的患者應在醫生指導下使用；3. 避免過量飲酒；4. 服用后如出現視力模糊、頭暈等癥狀應立即停藥并咨詢醫生。