奧氮平

妥布霉素滴眼液

本品主要成分為奧氮平。

活性成份:妥布霉素。

北大醫藥股份有限公司

s.a. ALCON-COUVREUR n.v.

國藥準字H20163434

注冊證號H20140811

1、奧氮平適用于治療精神分裂癥。

本品適用于外眼及附屬器敏感菌株感染的局部抗感染治療。應用妥布霉素時，應注意觀察細菌感染的控制情況。

1、成人： （1）精神分裂癥：奧氮平的建議起始劑量為10mg/天。每日一次。 （2）躁狂發作：單獨用藥時起始劑量為每日15mg，合并治療時每日10mg。 （3）預防雙相情感障礙復發：推薦起始劑量為10mg/日。對于使用奧氮平治療躁狂發作的患者，預防復發的持續治療劑量同前。對于新發躁狂、混合發作或抑郁發作，應繼續奧氮平治療（需要時劑量適當調整），同時根據臨床情況合并輔助藥物治療情感癥狀。在精神分裂癥、躁狂發作和雙相情感障礙的預防治療過程中，可根據個體臨床狀況不同，在5-20mg/日的范圍內相應調整每日劑量。建議僅在適當的臨床再評估后方可使用超過推薦起始劑量的藥物，且加藥間隔不少于24小時。奧氮平給藥不用考慮進食因素，食物不影響吸收。停用奧氮平時應逐漸減少劑量。 2、特殊人群： （1）腎臟和/或肝臟功能損害的患者：對這類患者應考慮使用較低的起始劑量（5mg/日）。中度肝功能不全（肝硬變、Child−Pugh分級為A或B級）的患者初始劑量應為5mg，并應慎重加量。 （2）吸煙者：相對于吸煙者，非吸煙患者的初始劑量和劑量范圍一般無須調整。吸煙會加快奧氮平的代謝，推薦進行臨床評價，需要時考慮增加奧氮平的劑量。當有不止一個減緩代謝的因素（女性、年老、非吸煙）出現時，應考慮降低起始劑量。需要增加劑量時也應該保守。

輕度及中度感染的患者，每4小時一次;重度感染的患者每次2滴，每小時一次。或白天滴用滴眼液，晚上使用眼膏。

1、禁用于已知對該藥中任意一種成份過敏的患者。 2、禁用于已知有窄角青光眼危險的患者。

常見的不良反應為眼局部的毒副作用與過敏反應，如眼瞼發癢與紅腫、結膜紅斑，發生率低于3%；局部應用其他氨基糖類甙線抗生素也會出現這些不良反應。尚無應用妥布霉素出現其他不良反應的臨床報道。但是如果將眼用妥布霉素滴眼液與氨基糖甙類抗生素全身聯合用藥，就應注意監測血清中總的藥物濃度。

孕婦及哺乳期婦女用藥：1.孕婦：對三種動物進行的生殖實驗研究，應用妥布霉素，劑量為人體全身通常用藥的33倍，未出現生育力下降或胎兒損害。但目前尚無證據確鑿的有關孕婦的臨床研究報告，因此孕婦只有在確實必要時才可使用本品。2.哺乳期婦女：由于哺乳時可能會產生不良反應，建議根據臨床權衡利弊，或者停止哺乳或者停止用藥。兒童用藥：臨床研究顯示妥布霉素能安全、有效地應用于兒童患者。老年用藥：未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

1、奧氮平適用于治療精神分裂癥。

本品適用于外眼及附屬器敏感菌株感染的局部抗感染治療。應用妥布霉素時，應注意觀察細菌感染的控制情況。

1、成人：臨床試驗中報道的與使用奧氮平相關的最常見（發生于≥1%的患者）的不良反應有嗜睡，體重增加，嗜酸粒細胞增多，催乳素、膽固醇、血糖和甘油三酯水平升高，糖尿，食欲增加，頭暈，靜坐不能，帕金森癥，白細胞減少，中性粒細胞減少，運動障礙，體位性低血壓，抗膽堿能作用，肝轉氨酶短暫無癥狀性升高，皮疹，乏力，疲勞，發熱，關節痛，堿性磷酸酶增高，γ-谷氨酰轉肽酶增高，高尿酸，高肌酸磷酸激酶和水腫。 2、不良反應列表詳見說明書。 3、長期暴露（至少48周）：出現體重增加，血糖，總/低密度/高密度脂蛋白膽固醇或甘油三酯不良反應和臨床顯著性改變的患者比例隨時間增加。在完成9-12個月治療的成人患者中，平均血糖增加速率在大約6個月后減緩。 4、特殊人群的附加信息： （1）在癡呆老年患者的臨床試驗中，與安慰劑組相比，奧氮平治療組死亡和腦血管病不良反應的發生率較高。在這組患者中，與使用奧氮平相關的不良反應中，步態異常和跌倒十分常見。常見肺炎，體溫升高，嗜睡，紅斑，視幻覺和尿失禁。 （2）在患有藥物（多巴胺激動劑）引起的與帕金森病相關的精神病患者的臨床試驗中，帕金森病癥狀惡化和幻覺的報告十分常見，比安慰劑組的更頻繁。 （3）一項在雙相躁狂患者中進行的臨床試驗中，丙戊酸鈉與奧氮平聯合治療出現中性粒細胞減少的發生率為4.1%；一個潛在促進因素可能是高水平的血漿丙戊酸。奧氮平與鋰或丙戊酸鹽共同服用導致震顫，口干，食欲增加和體重增加的發生率增加（≥10%）。言語障礙的報告也常見。在奧氮平與鋰或雙丙戊酸鈉聯合治療期間，急性治療期（長達6周）17.4%的患者的體重比基線體重增加³7%。雙相情感障礙患者中預防復發的長期奧氮平治療（長達12月）與39.9%的患者比基線體重增加了≥7%有關。 7、兒科患者：奧氮平不適用于兒童和18歲以下青少年患者的治療。雖然沒有設計臨床研究以對青少年和成年人進行比較，但青少年試驗的數據與成年人試驗的數據相當。

1.體外實驗顯示妥布霉素對下列菌種有特殊療效：葡萄球菌：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及對青霉素耐藥的菌種。鏈球菌：A組溶血性鏈球菌、非溶血性鏈球菌及肺炎鏈球菌，綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、產氣大腸桿菌、奇異變形桿菌（吲哚陰性）與吲哚陽性變形桿菌、流感嗜血桿菌與結膜炎嗜血桿菌、結膜炎摩拉克、Acinetobacter cal coaceticus(Herellea vaginacola)、奈瑟菌屬。2.細菌敏感性實驗顯示，對慶大霉素耐藥的菌種，對妥布霉素仍然敏感。目前尚未發現對妥布霉素有耐藥性的菌屬，但長期使用可能會產生細菌的耐藥性。

1、使用抗精神病藥物治療過程中，患者臨床癥狀的改善可能需要幾天甚至幾個星期，在此期間應密切監護患者。 2、癡呆相關精神病性和/或行為障礙：癡呆相關精神病性和/或行為紊亂的患者，不推薦使用奧氮平治療，因為有增加死亡和腦血管事件的風險。在一項安慰劑對照的臨床試驗中（6-12周），受試者為患有癡呆相關精神病性和/或行為紊亂的老年人（平均年齡78歲）。和安慰劑比較，用奧氮平治療的患者死亡率增加了2倍（分別為3.5％，1.5％）。但升高的死亡發生率與奧氮平的劑量（平均日劑量為4.4mg）或治療的持續時間無相關性。導致死亡率升高的風險因素包括：年齡大于65歲，吞咽困難，鎮靜狀態，營養不良和脫水，肺部疾病（如吸入或非吸入性肺炎），或同時服用苯二氮?類藥物。然而，排除這些風險因素，使用奧氮平治療的患者的死亡率依然高于使用安慰劑的患者。 3、在同一臨床試驗中，有報道腦血管不良事件（CVAE，即中風，短暫性腦缺血發作），其中包括死亡病例。用奧氮平治療的患者出現腦血管不良事件的發生率為安慰劑的3倍（分別是1.3％，0.4％）。所有出現腦血管不良事件的用奧氮平和安慰劑治療的患者均有已經存在的風險因素。與奧氮平治療有關的CVAE的風險因素包括年齡大于75歲和血管/混合型癡呆。奧氮平的有效性在這些試驗中沒有得到證實。 4、帕金森癥：不推薦使用奧氮平治療帕金森癥及與多巴胺激動劑相關的精神病。在臨床試驗中，有報道這類患者服用奧氮平后帕金森癥狀惡化，或幻覺比安慰劑更為常見和頻繁，而奧氮平對于這些患者的精神病性癥狀的療效與安慰劑相當。在這些試驗中，要求患者在開始時使用最低有效劑量的抗帕金森藥物（多巴胺激動劑）保持穩定狀態，并且在整個試驗過程中保持使用的抗帕金森藥物種類和劑量的一致。奧氮平起始劑量為2.5mg/日，并根據研究者的判斷最高調整到15mg/日。 5、惡性綜合征（NMS）：NMS是一種與抗精神病藥物有關的潛在致死性疾病。用奧氮平治療的患者罕有NMS的報道。NMS的臨床表現包括高熱、肌肉強直、精神狀態改變和植物神經系統功能不穩定現象（不規則脈搏或血壓、心動過速、發汗和心律失常）。其它體征可能包括肌酐磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解癥）和急性腎衰竭。若患者出現NMS的臨床表現，或者存在沒有其他的NMS臨床表現但無法解釋的高熱時，需要終止所有抗精神病藥物，包括奧氮平。 6、高血糖和糖尿病：高血糖和/或糖尿病發展或惡化偶伴隨酮癥酸中毒或昏迷，包括有些死亡的病例，偶見這方面的報告。某些病例報道有既往的體重增加，這可能是一種促發因素，建議根據抗精神藥物使用指南進行適當的臨床監測，如測量患者在基線、接受奧氮平治療12周和之后每年的血糖值。對使用任何抗精神病藥物（包括奧氮平口崩片）的患者，應觀察其高血糖的體征和癥狀（如口渴、多尿、貪食和乏力），對糖尿病和存在糖尿病危險因素的患者應定期監測血糖以免惡化，應對體重進行定期監測（如基線、接受奧氮平治療4周、8周、12周和之后的每個季度）。 7、脂質改變：在安慰劑對照的臨床試驗中觀察到接受奧氮平治療的患者出現脂質的異常改變。對脂質的改變，尤其是血脂異常和存在血脂紊亂危險因素的患者，應在臨床上進行適當的監測，對使用任何抗精神藥物（包括奧氮平口崩片）的患者，應根據抗精神病藥物使用指南進行脂質的定期監測（如基線、接受奧氮平治療12周和之后每五年）。 8、抗膽堿能活性：離體實驗證明奧氮平具有抗膽堿能活性，但臨床試驗中發生的與抗膽堿作用相關的事件很低。然而，奧氮平治療有合并疾病的患者的臨床經驗有限，建議奧氮平慎用于前列腺肥大或麻痹性腸梗阻以及相關病癥的患者。 9、肝功能：患者服藥期間常會出現短暫的無癥狀性的肝臟氨基轉移酶（ALT/AST）升高，尤其是治療早期。因此ALT和/或AST升高的患者、有肝功能損害癥狀或體征的患者、已表現出局限性肝臟功能減退的患者以及已使用潛在肝毒性藥物治療的患者應慎用奧氮平。已診斷有肝炎（包括肝細胞型、膽汁郁積型或混合性肝損傷）的情況下，應該停止奧氮平治療。 10、中性粒細胞減少癥：奧氮平慎用于由任何原因引起的白細胞和/或中性粒細胞計數減低的患者、正在服用能引起中性粒細胞減少癥藥物的患者、有藥物所致的骨髓抑制/毒性作用病史的患者、由合并疾病、放療或化療導致骨髓抑制的患者以及嗜酸細胞增多癥或骨髓增生癥的患者。奧氮平與丙戊酸鈉合用時常見中性粒細胞減少癥。 11、停藥反應：突然停用奧氮平時，罕見下列急性癥狀，如出汗、失眠、震顫、焦慮、惡心或嘔吐等（≥0.01%且<0.1%）。 12、QT間期：臨床試驗中，偶見（0.1%-1%）接受奧氮平治療的患者出現有臨床意義的QTc間期延長（基線QTcF<500毫秒的患者，基線后任一點的[QTcF]≥500毫秒），和安慰劑相比，出現的心臟相關事件沒有統計學差異。但奧氮平與其他已知可以延長QTc間期的藥物合用時要謹慎，尤其是在老年、先天性長QT綜合癥、充血性心臟衰竭、心肌肥厚、低鉀血癥或低鎂血癥的患者。 靜脈栓塞：偶見（≥0.1%且<1%）對使用奧氮平治療與出現靜脈栓塞之間時序聯系的報道，兩者之間的聯系尚未確認。然而，由于精神分裂癥患者往往伴有后天靜脈栓塞的風險，因此所有可能與靜脈栓塞相關的風險因素（如對患者實施固定術）均應予以考慮，并采取預防措施。 13、一般中樞神經系統作用：考慮到奧氮平對中樞神經系統的基本作用，與其他中樞活性藥物合用時或用于飲酒患者時應慎重。由于離體奧氮平表現出多巴胺拮抗作用，故可能拮抗直接或間接的多巴胺激動劑的作用。 14、驚厥：奧氮平慎用于有驚厥發作史和有驚厥閾值降低因素的患者。目前偶見奧氮平引起驚厥的報道，這些病例絕大多數報告有驚厥史和驚厥危險因素。 15、遲發性運動障礙：在為期一年或更短的對比研究中，奧氮平與發生率較低的治療相關運動障礙顯著相關。然而，長期用藥會增加發生遲發性運動障礙的風險。因此，如果使用奧氮平治療的患者出現遲發性運動障礙體征或癥狀，應當考慮降低劑量或停藥。停止治療后這些癥狀可能會出現一過性惡化或加重。 16、體位性低血壓：奧氮平治療老年患者的臨床試驗中，偶有體位性低血壓的報道。用奧氮平治療65歲以上的患者時建議定期監測患者的血壓。 17、心源性猝死：奧氮平上市后報告中報道了患者因使用奧氮平引起的心源性猝死事件。在一項回顧性觀察研究中，接受奧氮平治療的患者出現心源性猝死的風險約為未服用抗精神病藥物患者的兩倍。該研究的一項合并研究結果顯示，奧氮平與其他非典型抗精神病藥物引起該事件的風險相當。 18、兒科患者：奧氮平不推薦用于治療兒童或青少年。在年齡為13-17歲患者中的臨床試驗顯示有多種不良反應：包括體重增加，代謝改變和催乳素增加。 19、苯丙氨酸：奧氮平口崩片含有阿司巴甜，是苯丙氨酸的一個來源。可能會對患有苯丙酮尿癥的患者有不利影響。 20、甘露醇：奧氮平口崩片含有甘露醇。 21、對羥基苯甲酸甲酯鈉和對羥基苯甲酸丙酯鈉：奧氮平口崩片含有對羥基苯甲酸甲酯鈉和對羥基苯甲酸丙酯鈉。這些添加劑會引起蕁麻疹。通常會發生如接觸性皮炎等遲發性過敏反應，但罕見支氣管哮喘等即時反應。 22、對駕駛和操作機器能力的影響：沒有進行奧氮平對駕駛和操作機器能力的研究。由于奧氮平可以導致嗜睡和頭暈，患者在操作機器，包括機動車輛時應謹慎。 23、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠：對妊娠期婦女還沒有足夠的對照試驗研究。已經懷孕或在奧氮平治療期間準備懷孕的患者，要通知醫生。由于經驗有限，只有當可能的獲益大于對胎兒的潛在危險時方能使用本藥。在懷孕期的后3個月使用抗精神病藥物(包括奧氮平)的母親，新生兒有出現不同程度及持續時間的不良反應（包括錐體外系癥狀和/或停藥反應）的風險，已有激越、肌張力增高、肌張力減退、震顫、嗜睡、呼吸窘迫和喂食障礙的報告。因此，新生兒應密切監護。 （2）哺乳：在一項健康婦女的哺乳研究中，奧氮平通過乳汁排泄。穩態時平均嬰兒藥物暴露量（mg/kg）估計是母體奧氮平劑量（mg/kg）的1.8%。如果患者服用奧氮平，應該建議她們不要哺乳嬰兒。 （3）生育能力：對生育能力的影響尚不清楚。 24、兒童用藥：因為缺乏安全性和有效性的數據，奧氮平不推薦用于兒童和未滿18歲的青少年患者。一項青少年患者的短期研究曾經報道奧氮平能引起相對于成人更多的體重增加、脂質和催乳素改變。 25、老年用藥：通常不會使用較低的起始劑量（5mg/日），但對65歲以上的老年人，若有臨床指征，應考慮使用較低的起始劑量。 26、藥物過量： （1）體征和癥狀：奧氮平過量時，以下癥狀十分常見（發生率≥10%），包括心動過速、激越/攻擊性、構音障礙、錐體外系癥狀以及覺醒水平的降低（由鎮靜直到昏迷）；奧氮平過量的其他重要表現還包括譫妄、驚厥、昏迷、惡性綜合癥、呼吸抑制、呼吸急促、高血壓或低血壓、心律不齊（進量時發生率小于2%）和心肺驟停。迄今報告的奧氮平最低致死劑量為450mg，但也有報告口服大約2g奧氮平急性用藥過量后仍存活的情況。 （2）用藥過量處理，目前，奧氮平沒有特異性解毒藥。不建議催吐。可采用常規的藥物過量處理方法（如洗胃，服用活性碳）。當給予活性碳制劑后，奧氮平的口服生物利用度會降低50-60%。同時，應根據臨床表現對重要器官功能進行監測和治療，包括處理低血壓，循環衰竭和維持呼吸功能。禁止使用腎上腺素、多巴胺或其他具有b-激動作用的擬交感制劑，因為b受體激動劑會加重低血壓癥狀。需要監測心血管功能以觀察可能出現的心律失常。應對患者進行密切連續地監測直至恢復正常。

1.不能用于眼內注射。局部用氨基糖甙類抗生素可能會產生過敏反應。如果出現過敏，應停止用藥。 2.與其他抗生素一樣，長期應用將導致非敏感性菌株的過度生長，甚至引起真菌感染。如果出現二重感染，應及時給予適當的治療。