帕米膦酸二鈉

西達(dá)本胺片

本品主要成份為帕米膦酸二鈉。

主要成份為西達(dá)本胺。

南京綠葉制藥有限公司

深圳微芯生物科技有限責(zé)任公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20066768

國(guó)藥準(zhǔn)字H20140129

本品用于惡性腫瘤并發(fā)的高鈣血癥和溶骨性癌轉(zhuǎn)移引起的骨痛。

西達(dá)本胺片適用于既往至少接受過(guò)一次全身化療的復(fù)發(fā)或難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）患者。該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。有關(guān)本品用藥后長(zhǎng)期生存方面的獲益尚未得到證實(shí)，隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的確證性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說(shuō)明書(shū)使用，或遵醫(yī)囑。 帕米膦酸二鈉注射液： 1、本品嚴(yán)禁靜脈推注。 2、臨用前，以滅菌注射用水充分溶解后，稀釋于不含鈣離子的0.9%生理鹽水或5%葡萄糖輸液中靜脈緩慢滴注。 3、通常情況下，90mg劑量應(yīng)稀釋于500ml0.9%生理鹽水或5%葡萄糖輸液中，靜脈緩慢滴注4小時(shí)以上，最大濃度不得超過(guò)90mg/500ml。滴速不得大于30mg/小時(shí)。 4、為減少注射部位局部反應(yīng)，注射針頭應(yīng)小心插入相對(duì)較粗的靜脈中。 5、治療骨轉(zhuǎn)移性疼痛：推薦劑量一般每次用藥30-90mg，通常每4周滴注一次。對(duì)3周接受一次化療的骨轉(zhuǎn)移病人，本品也可按90mg劑量，每3周給藥一次。應(yīng)遵醫(yī)囑調(diào)整每次用量和用藥次數(shù)。 6、治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥： 7、治療前或治療期間，推薦用生理鹽水對(duì)病人進(jìn)行水化。 8、應(yīng)嚴(yán)格按照病人治療前血清鈣水平確定每個(gè)療程總劑量，在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。 9、本品總劑量既可單次滴注也可在2-4日分次滴注。每療程最大劑量為90mg。 10、一般情況下，本品給藥后24-48小時(shí)可觀察到血清鈣水平明顯下降，通常3-7天內(nèi)達(dá)到正常水平。若此期間未達(dá)到正常血鈣水平，可增加給藥劑量。各病例療效持續(xù)時(shí)間有所不同，只要高鈣血癥復(fù)發(fā)即可重復(fù)治療。目前為止，臨床經(jīng)驗(yàn)提示，如果增加本品的用藥頻率，其療效可能會(huì)相應(yīng)降低。 注射用帕米膦酸二鈉： 1、治療骨轉(zhuǎn)移性疼痛：臨用前稀釋于不含鈣離子的0.9%生理鹽水或5%葡萄糖液中。靜脈緩慢滴注4小時(shí)以上，濃度不得超過(guò)15mg/125ml，滴速不得大于15-30mg/2小時(shí)。一次用藥30-60mg。 2、治療高鈣血癥：應(yīng)嚴(yán)格按照血鈣濃度，在醫(yī)生指導(dǎo)下酌情用藥。 帕米膦酸二鈉葡萄糖注射液： 1、緩慢靜脈滴注。治療骨轉(zhuǎn)移性疼痛：每次250ml或遵醫(yī)囑，滴速不得大于30mg/2小時(shí)，一次用藥30-60mg。 2、治療高鈣血癥：應(yīng)嚴(yán)格按照血鈣濃度，在醫(yī)生指導(dǎo)下酌情用藥。

本品需在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。

已知對(duì)本品或其它雙膦酸鹽或本品任何組分過(guò)敏者禁用。

西達(dá)本胺片單藥在PTCL患者中的安全性數(shù)據(jù)，主要來(lái)源于一項(xiàng)關(guān)鍵性、單臂、開(kāi)放、II期臨床試驗(yàn)（N=83）和一項(xiàng)探索性、單臂、開(kāi)放、II期臨床試驗(yàn)（N=19）。在PTCL關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中，患者采用每周服藥兩次、每次30MG的給藥方式，平均治療時(shí)間為4.4月（范圍

本品用于惡性腫瘤并發(fā)的高鈣血癥和溶骨性癌轉(zhuǎn)移引起的骨痛。

西達(dá)本胺片適用于既往至少接受過(guò)一次全身化療的復(fù)發(fā)或難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）患者。該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。有關(guān)本品用藥后長(zhǎng)期生存方面的獲益尚未得到證實(shí)，隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的確證性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

帕米膦酸二鈉注射液： 1、本品的不良反應(yīng)多為輕度和一過(guò)性的。最常見(jiàn)不良反應(yīng)是無(wú)癥狀性低鈣血癥和發(fā)熱（體溫升高1-2℃），通常發(fā)生在滴注后最初48小時(shí)內(nèi)。發(fā)熱一般不需要處理而自行消退。 1、以下不良反應(yīng)主要來(lái)自國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)。這些些不良反應(yīng)可能與原發(fā)病有關(guān)。 （1）全身癥狀： 非常常見(jiàn)：發(fā)熱和類(lèi)流感癥狀（接近9%），有時(shí)合并全身不適、寒戰(zhàn)、疲勞及面部發(fā)紅。 常見(jiàn)：注射部位的反應(yīng)：疼痛、紅、腫、硬結(jié)、靜脈炎、血栓性靜脈炎。 （2）肌肉骨骼系統(tǒng)： 常見(jiàn)：暫時(shí)性骨痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛、全身痛。 不常見(jiàn)：肌痙攣。 （3）胃腸道： 常見(jiàn)：惡心、嘔吐、厭食、腹痛、腹瀉、便秘、胃炎。 不常見(jiàn)：消化不良。 （4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 常見(jiàn)：有癥狀的低鈣血癥（周?chē)窠?jīng)感覺(jué)異常、抽搐）、頭痛、失眠、嗜睡。 不常見(jiàn)：癲癇發(fā)作、易激惹、頭暈、昏睡。 非常少見(jiàn)：意識(shí)障礙、幻覺(jué)。 （5）血液系統(tǒng)： 常見(jiàn)：貧血、血小板減少癥、淋巴細(xì)胞減少。 非常少見(jiàn)：白細(xì)胞減少。 （6）免疫系統(tǒng)： 不常見(jiàn)：變態(tài)反應(yīng)包括過(guò)敏反應(yīng)，支氣管痙攣∕呼吸困難，血管神經(jīng)性水腫 非常少見(jiàn)：過(guò)敏性休克 （6）心血管系統(tǒng)： 常見(jiàn)：高血壓。 不常見(jiàn)：低血壓 非常少見(jiàn)：左心室衰竭（呼吸困難、肺水腫）、攝入液量過(guò)多所致充血性心力衰竭（水腫）。 （7）腎臟系統(tǒng)： 不常見(jiàn)：急性腎功能衰竭。 少見(jiàn)：局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥包括塌陷變異、盤(pán)式綜合征 非常少見(jiàn)：原有腎臟疾病進(jìn)一步加重、血尿。 （8）皮膚： 常見(jiàn)：皮疹。 不常見(jiàn)：瘙癢。 （9）傳染病和感染： 非常少見(jiàn)：?jiǎn)渭儼捳詈蛶畎捳顝?fù)發(fā)。 （10）生化改變： 非常常見(jiàn)：低鈣血癥、低磷血癥。 常見(jiàn)：低鉀血癥、低鎂血癥、血清肌酐升高。 不常見(jiàn)：肝功能檢查異常、血清尿素升高。 非常少見(jiàn)：高鉀血癥、高鈉血癥。 （11）特殊感覺(jué)系統(tǒng)： 常見(jiàn)：結(jié)膜炎。 不常見(jiàn)：葡萄膜炎（虹膜炎、虹膜睫狀體炎）。 非常少見(jiàn)：鞏膜炎、鞏膜外層炎、黃視癥。 3、上市后：接受包括雙膦酸鹽在內(nèi)治療的癌癥患者曾有報(bào)道出現(xiàn)下頜骨壞死，但很多這類(lèi)患者亦同時(shí)接受化療和皮質(zhì)激素治療。此類(lèi)病例大部分伴有牙科操作，如拔牙術(shù)。很多病例既往亦有包括骨髓炎在內(nèi)的局部感染癥狀。 （1）若患者伴有危險(xiǎn)因素，如癌癥、接受化療或皮質(zhì)激素，口腔衛(wèi)生不良，在接受雙膦酸鹽治療前應(yīng)考慮進(jìn)行牙科檢查。 （2）接受治療的患者應(yīng)盡可能避免損傷性牙科操作。對(duì)于正在接受雙膦酸鹽治療且已出現(xiàn)下頜骨壞死的患者，牙科手術(shù)可加重病情。對(duì)于需要接受牙科操作的患者，目前尚無(wú)資料支持停止雙膦酸鹽治療可降低下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體利益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行處理。 注射用帕米膦酸二鈉： 1、使用帕米膦酸二鈉的不良反應(yīng)通常是輕度的和暫時(shí)的。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是無(wú)癥狀低鈣癥，“流感樣”的癥狀和輕度發(fā)熱（體溫升高＞1℃，可以持續(xù)48小時(shí)）。 2、發(fā)熱通常會(huì)自行消失而無(wú)需治療。 3、急性“流感樣”反應(yīng)通常只發(fā)生在第一次進(jìn)行帕米膦酸二鈉治療的時(shí)候。 4、有癥狀的低鈣血癥不常見(jiàn)。 5、少數(shù)病人可出現(xiàn)輕度惡心、胸痛、胸悶、頭暈乏力及輕微肝腎功能改變等。 6、使用高劑量進(jìn)行治療時(shí)，滴注部位的局部軟組織發(fā)炎也偶有發(fā)生。 帕米膦酸二鈉葡萄糖注射液： 少數(shù)病人可出現(xiàn)輕度惡心、胸痛、胸悶、頭暈乏力及輕微肝腎功能改變等，偶見(jiàn)發(fā)熱反應(yīng)。

目前西達(dá)本胺尚未進(jìn)行正式人體藥物相互作用研究。體外研究顯示西達(dá)本胺對(duì)人肝微粒體CYP450酶各主要亞型均無(wú)明顯的直接抑制作用。對(duì)CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1的直接抑制作用IC50值均大于30μM，對(duì)CYP2C8，CYP2D6，CYP3A4（睪酮作為底物）和CYP3A4（咪達(dá)唑侖作為底物）的直接抑制作用IC50值分別為4.33，14.9，6.27和2.8μM，高于本品臨床推薦劑量下的穩(wěn)態(tài)峰濃度（0.14μM）。體外采用人肝細(xì)胞進(jìn)行CYP450酶誘導(dǎo)試驗(yàn)結(jié)果顯示，在0.1μM濃度下，西達(dá)本胺對(duì)肝細(xì)胞CYP3A4和CYP1A2均無(wú)誘導(dǎo)作用。在0.5和3μM濃度下，對(duì)CYP1A2的誘導(dǎo)作用分別約為陽(yáng)性對(duì)照的30.2-41.7%和67.74-84.9%，對(duì)CYP3A4無(wú)影響。在本品聯(lián)合紫杉醇和卡鉑以非小細(xì)胞肺癌為適應(yīng)癥的IB期臨床研究中觀察到，西達(dá)本胺對(duì)紫杉醇（CYP3A4的底物）的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)明顯影響，紫杉醇或卡鉑對(duì)西達(dá)本胺的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)也無(wú)明顯影響。

帕米膦酸二鈉注射液： 1、本品不應(yīng)靜脈推注，而應(yīng)在稀釋后緩慢靜脈滴注（見(jiàn)“用法用量”）。 2、本品不應(yīng)與其它雙膦酸鹽同時(shí)給藥，因?yàn)樯形囱芯科渎?lián)合效應(yīng)。 3、本品治療開(kāi)始后，應(yīng)監(jiān)測(cè)病人血清電解質(zhì)、血鈣和磷水平。 4、甲狀腺術(shù)后病人因引起相應(yīng)的甲狀旁腺機(jī)能減退，可能對(duì)低鈣血癥非常敏感。 5、本品主要經(jīng)腎排泄（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)），因此腎功能不全患者發(fā)生腎臟不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增大。因?yàn)樵陂L(zhǎng)期應(yīng)用本品的多發(fā)性骨髓瘤病人中發(fā)現(xiàn)了腎功能損害（包括腎功能衰竭），所以對(duì)長(zhǎng)期頻繁接受本品滴注的病人，尤其是那些同時(shí)合并腎臟疾病或?qū)δI功能損害敏感性增加者（如多發(fā)性骨髓瘤和∕或腫瘤引起的高鈣血癥病人）應(yīng)定期評(píng)價(jià)其有關(guān)腎功能的實(shí)驗(yàn)室和臨床資料。 6、由于尚無(wú)嚴(yán)重肝功能損害患者使用本品的臨床試驗(yàn)資料，目前無(wú)法對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行推薦。 7、對(duì)心臟病病人，尤其是老年病人，額外的鹽水過(guò)量負(fù)荷可使其發(fā)生心力衰竭（左室衰竭或充血性心力衰竭）。發(fā)熱（類(lèi)流感癥狀）可能亦增加這種損害。 8、對(duì)貧血、白細(xì)胞減少或血小板減少的病人應(yīng)進(jìn)行常規(guī)血液監(jiān)測(cè)。因缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)，本品不適用于兒童。 9、用于治療高鈣血癥時(shí)，應(yīng)同時(shí)注意補(bǔ)充液體，使每日尿量達(dá)2L以上。 對(duì)駕駛及操作機(jī)器能力的影響。； 10、應(yīng)預(yù)先通知病人滴注本品后有極少數(shù)人會(huì)發(fā)生嗜睡和∕或頭暈。出現(xiàn)上述癥狀的病人，由于其警覺(jué)性降低，他們不應(yīng)駕駛、操作有潛在危險(xiǎn)的機(jī)器或從事其它冒險(xiǎn)活動(dòng)。 11、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，帕米膦酸二鈉無(wú)潛在的致畸作用，也不影響生殖行為和能力。因母鼠血清鈣水平降低可導(dǎo)致延遲分娩及幼鼠存活率下降。帕米膦酸二鈉可通過(guò)妊娠鼠的胎盤(pán)屏障；并聚集于胎兒骨上，這與成熟動(dòng)物特點(diǎn)相似。 （2）尚無(wú)臨床經(jīng)驗(yàn)支持本品可用于孕婦。除非遇到危及生命的高鈣血癥，否則孕婦不應(yīng)使用本品。 （3）對(duì)哺乳鼠一項(xiàng)研究表明，帕米膦酸二鈉可進(jìn)入乳汁。因此，母親接受本品治療期間不應(yīng)哺乳。 12、兒童用藥：目前尚無(wú)本品用于兒童治療的臨床經(jīng)驗(yàn)。一般不用，因可能影響骨骼成長(zhǎng)。 13、老年患者用藥：適當(dāng)減量，參見(jiàn)【用法用量】。 14、藥物過(guò)量：病人用藥量超過(guò)推薦劑量時(shí)，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。如病人出現(xiàn)明顯的周?chē)窠?jīng)感覺(jué)異常、抽搐和低血壓等低鈣血癥臨床癥狀時(shí)，可注射葡萄糖酸鈣使其恢復(fù)正常。 注射用帕米膦酸二鈉： 1、本品需以不含鈣的液體稀釋后立即靜脈緩慢滴注，不可將本品直接靜脈滴注。 2、本品不得與其他種類(lèi)雙膦酸類(lèi)藥物合并使用。 3、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用本品曾發(fā)生腎毒性，故腎功能損傷慎用。 4、用于治療高鈣血癥時(shí)，應(yīng)同時(shí)注意補(bǔ)充液體，使每日尿量達(dá)2L以上。 5、使用本品過(guò)程中，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血清鈣、磷等電解質(zhì)水平。 6、孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦應(yīng)權(quán)衡利弊用藥，藥物可進(jìn)入母乳中，故哺乳期婦女慎用。 7、兒童用藥：一般不用，可能影響骨骼成長(zhǎng)。 8、老年用藥：適當(dāng)減量。 9、藥物過(guò)量：過(guò)量或速度過(guò)快，可能引起低鈣血癥，出現(xiàn)抽搐、手指麻木癥狀，可適量補(bǔ)鈣。 帕米膦酸二鈉葡萄糖注射液： 1、腎功能損傷或減退者慎用。 2、用于治療高鈣血癥時(shí)，應(yīng)同時(shí)注意補(bǔ)充液體，使每日尿量達(dá)2L以上。 3、使用本品過(guò)程中，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血清鈣、磷等電解質(zhì)水平。 4、本品應(yīng)保存在兒童不能觸及的地方。 5、本品不得與其他種類(lèi)雙膦酸類(lèi)藥物合并使用。 6、孕婦及哺乳期婦女用藥：因缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)，除非遇到危及生命的高鈣血癥病人時(shí)，孕婦不應(yīng)使用；藥物可進(jìn)入母乳中，哺乳期婦女用藥期間，不應(yīng)授乳。 7、兒童用藥：因缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)，兒童不應(yīng)使用。 8、老年用藥：同成年人，詳見(jiàn)用法用量的詳細(xì)描述。 9、藥物過(guò)量：病人用藥量超過(guò)推薦劑量時(shí)，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。如病人出現(xiàn)明顯的周?chē)窠?jīng)感覺(jué)異常、抽搐和低鈣血癥臨床癥狀時(shí)，可注射葡萄糖酸鈣使其恢復(fù)正常。

一般注意事項(xiàng)血液學(xué)不良反應(yīng)服用西達(dá)本胺片治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血紅蛋白濃度降低等血液學(xué)不良反應(yīng)。在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（N=102），51例（50.0%）患者發(fā)生血小板計(jì)數(shù)減少，38例（37.3%）患者發(fā)生白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，19例患者（18.6%）發(fā)生中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，9例（8.8%）患者發(fā)生血紅蛋白濃度降低。其中≥3級(jí)的血小板計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和血紅蛋白濃度降低分別為24例（23.5%）、13例（12.7%）、10例（9.8%）和5例（4.9%）（詳見(jiàn)【不良反應(yīng)】表1）。大約75%的首次血液學(xué)不良反應(yīng)出現(xiàn)在服藥后的六周內(nèi)。在服藥過(guò)程中，建議每周進(jìn)行一次血常規(guī)檢查。當(dāng)出現(xiàn)≥3級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥處理和暫停用藥，至少隔天進(jìn)行一次血常規(guī)檢查，待相關(guān)血液學(xué)不良反應(yīng)緩解至用藥條件后可以恢復(fù)用藥（詳見(jiàn)【用法用量】血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。肝功能異常在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（N=102），觀察到有部分患者出現(xiàn)肝功能檢測(cè)指標(biāo)異常，包括7例（6.9%）γ-谷