硫酸羥氯喹

替莫唑胺膠囊

本品主要成分為硫酸羥氯喹片。

替莫唑胺。

江蘇神華藥業有限公司

Orion Corporation

國藥準字H20093219

注冊證號H20171090

本品用于對潛在嚴重副作用小的藥物應答不滿意的以下疾病：類風濕關節炎，青少年慢性關節炎，盤狀紅斑狼瘡和系統性紅斑狼瘡，以及由陽光引發或加劇的皮膚病變。

本品用于治療：新診斷的多形性膠質母細胞瘤，開始先與放療聯合治療，隨后作為輔助治療。常規治療后復發或進展的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤。

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 硫酸羥氯喹片：口服。 1、成年人（包括老年人）：首次劑量為每日0.4g，分次服用。當療效不再進一步改善時，劑量可減至0.2g維持。維持時，若治療反應有所減弱，維持劑量應增加至每日0.4g。應使用最小有效劑量維持，不應超過6.5mg/kg/日（自理想體重而非實際體重算得）或0.4g/日，甚至更小量。 2、每次服藥應同時進餐或飲用牛奶。 3、羥氯喹具有累積作用，需要幾周才能發揮它有益的作用，而輕微的不良反應可能發生相對較早。如果風濕性疾病治療6個月沒有改善，應終止治療。在治療光敏感疾病時，治療應僅在最大程度暴露于日光下時給予。

新診斷的多形性膠質母細胞瘤的成人患者：同步放化療期：口服本品，每日劑量為75mg/m2，共42天，同時接受放療(60Gy分30次)；隨后接受6個周期的本品輔助治療。根據患者耐受程度可暫停用藥，但無需降低劑量。同步放化療期如果符合以下條件：絕對白細胞計數≥1.5×109/L，血小板計數≥100×109/L，普通毒性標準(CTC)-非血液學毒性≤1級(除外脫發、惡心和嘔吐)，本品可連續使用42天，直至49天。治療期間每周應進行全血細胞計數。在同步化療期間應按血液學和非血液學毒性標準(表1)暫停或終止服用本品。(其余詳見說明書)。

1、存在因任何4-氨基喹啉成分導致的視網膜或視野改變的患者禁用。 2、已知對4-氨基喹啉化合物過敏的患者禁用。 3、兒童禁用。

最多發生的不良反應是胃腸道功能紊亂。詳見說明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：對妊娠期婦女使用該藥尚未進行研究。在用大鼠和兔所進行的臨床前研究中，給藥150mg/m2曾有致畸和/或胎兒毒性的報道。因此替莫唑胺不應常規用于妊娠期婦女，如果妊娠期內必須使用該藥，應將可能對胎兒造成的潛在風險告知病人。對于可能懷孕的婦女，應勸阻其在接受替莫唑胺治療或在終止替莫唑胺治療后6個月內懷孕。替莫唑胺是否可經母乳分泌尚不可知，因此替莫唑胺膠囊不應用于哺乳期婦女。兒童用藥：尚無3歲以下多形性膠質母細胞瘤患兒使用該藥的臨床經驗；對于3歲以上膠質瘤兒童患者，使用該藥的臨床經驗有限。老年用藥：與年輕患者相比，老年患者（＞70歲）中性粒細胞減少及血小板減少的可能性較大。

本品用于對潛在嚴重副作用小的藥物應答不滿意的以下疾病：類風濕關節炎，青少年慢性關節炎，盤狀紅斑狼瘡和系統性紅斑狼瘡，以及由陽光引發或加劇的皮膚病變。

本品用于治療：新診斷的多形性膠質母細胞瘤，開始先與放療聯合治療，隨后作為輔助治療。常規治療后復發或進展的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤。

據國外文獻報道： 以下不良反應并非在每一種4-氨基喹啉化合物長期使用時都出現，但有報道在一種或多種藥物中發生，因此在使用該類藥物時均應重視。不同化合物的不良反應的類型和發生頻率均不同。 1、腸胃道影響：可出現厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹部痙攣。有肝功能異常，國外文獻甚至有爆發性肝衰竭的個例報道。 2、過敏反應：蕁麻疹、血管性水腫和支氣管痙攣國外文獻均有報道。 3、心血管系統影響：心肌病罕見報道，僅發生于大劑量應用羥氯喹的患者。當發現有心臟傳導異常（束支傳導阻滯/房室傳導阻滯）及雙側心室肥大時，應懷疑到藥物的慢性毒性。停藥后可能恢復。 4、中樞神經系統影響：易怒、神經質、情緒改變、噩夢、精神病、頭痛、頭昏、眩暈、耳鳴、眼球震顫、感音性耳聾、驚厥、共濟失調。以上不良反應雖然罕見，但國外文獻均有報道。 5、神經肌肉影響：骨骼肌癱瘓或肌病或神經肌病導致進行性無力和近端肌群萎縮，可合并輕度感覺異常、腱反射減弱和神經傳導異常。 6、眼部影響： （1）睫狀體調節障礙可出現視物模糊，此反應劑量依賴性，停藥后可逆轉。 （2）角膜：一過性角膜水腫和渾濁、角膜敏感性下降。有或無癥狀的角膜改變（視覺模糊，光暈、光過敏）較常見，但為可逆性。角膜沉積最早可在使用藥物3周后出現。但羥氯喹角膜病變和視力不良反應的發生率遠遠低于氯喹。 （3）視網膜：黃斑、水腫、萎縮，異常色素沉積（從輕度點狀沉積至彌漫性），中心凹反射消失，暴露于強光后黃斑恢復時間延長（光應激試驗），黃斑、黃斑旁及周圍視網膜區對紅光的閾值增加。其它眼底改變包括：視盤蒼白和萎縮，視網膜動脈變細，視網膜周圍細顆粒樣色素沉積，以及病變進展期脈絡膜改變（凸出型脈絡膜）。 （4）視野缺損：旁中心盲點、中心盲點以及視覺靈敏度下降，罕見的有視野縮窄色視覺異常。最常見的視網膜病視覺癥狀有：閱讀和視物障礙（遺漏文字、字母或部分物體）、畏光，遠視覺模糊，中心或周圍視野缺失，眼前閃光和條紋。視網膜病變是劑量依賴性的，常出現在每天服藥數月后（罕見）至數年。視網膜改變的患者可能沒有癥狀（有或無視野改變），罕見出現遠視力或視野缺損而不伴有視網膜改變。視網膜病變在停藥后也可能發生進展。在一定數量的患者中，早期視網膜病變（黃斑色素沉積有時合并中心視野缺損）在停藥后可減輕或消退。對紅色視標的旁中心盲點提示早期視網膜功能異常，多于停藥后恢復。僅服用羥氯喹的患者有少數發生視網膜病變。主要為定期眼科檢查發現視網膜色素沉積，部分患者發生視野缺損。國外文獻報道有1例患者在停止羥氯喹治療后1年發生遲發型視網膜病變導致失明。 7、皮膚影響：頭發變白、脫發、瘙癢癥、皮膚粘膜色素變化、光過敏和皮損（蕁麻疹、多形紅斑、苔蘚樣變、斑丘疹、紫癜、離心形環形紅斑、Stevens-Johnson綜合征、急性泛發性發疹性膿胞病和剝脫性皮炎）。 8、血液系統影響：多種血液系統異常，如再生障礙性貧血、粒細胞缺乏、白細胞減少、貧血、血小板減少（在G-6-PD缺陷的患者出現溶血）。 9、其他影響：體重下降，倦怠，卟啉病和非光敏感的銀屑病病情惡化。

1、在一些長期大劑量服用4-氨基喹啉的盤狀和系統性紅斑狼瘡或類風濕關節炎的患者中出現了不可逆的視網膜損害。視網膜病變與劑量相關，在每日最大劑量不超過6.5mg/kg體重情況下，發生視網膜損害的風險低。但超過推薦的每日劑量將會大大增加視網膜毒性的風險。 2、當決定長期使用本品時，應開始（基線）并定期（每3月）進行眼部檢查（包括視覺靈敏度、裂隙燈檢查、眼底鏡以及視野檢查）。有下列情況的患者，眼部檢查的頻次應該增加：每日劑量超過6.5mg/kg理想體重、腎功能不全、累積用藥量超過200g、老年人以及視覺靈敏度受損。如出現任何視覺靈敏度、視野異常，或視乳頭區（如色素改變、中央凹反射消失）或任何視覺癥狀（如眼前閃光和劃線），當上述情況不能用其它原因解釋時應立即停止本藥并密切觀察病變的可能進展。視網膜改變（以及視力障礙）在停藥后也可能進展。 3、本品可能引起皮疹，因此對于既往發生藥疹的患者應給予適當觀察。 4、在治療類風濕關節炎時，如果在6月內仍無客觀的病情改善（如關節腫脹減輕，活動度增加），應停用該藥。該藥在幼年類風濕患者使用的安全性尚未確定。 5、銀屑病的患者使用羥氯喹可能促使銀屑病嚴重發作，卟啉病患者服用后可能導致病情惡化。上述情況應盡量避免使用該藥，只有當醫生判斷患者接受該藥治療的受益大于可能的危害時才能進行處方用藥。 6、所有長期使用本品的患者均應定期接受詢問并檢查，包括膝和踝反射，以檢查肌無力的證據。如發生肌無力應停藥。 7、早期診斷羥氯喹相關的視網膜病變的方法包括以下幾種：眼底鏡檢查提示清晰的黃斑色素沉積或中央凹反射消失；用小的紅色視標檢查旁中心暗點進行中心視野或視網膜紅色閾值測定。任何眼部癥狀，包括眼前閃光或劃線均應考慮為可能的視網膜病變。 8、兒童對4氨基喹啉化合物特別敏感。有國外文獻報道在意外服用氯喳后發生致命事件，有時為相對小的劑量。因此，強調父母應將此藥放置于遠離兒童的地方。 9、如因藥物過量或過敏導致嚴重中毒癥狀，可使用氯化銨（每天8g，分次服用），每周3-4天，至治療停止后數月，酸化尿液可增加4-氨基喹啉從腎臟的排泄的20%-90%。但該方法用于腎功能不全和或代謝性酸中毒患者時必須謹慎 10、正在服用可能引起眼或皮膚不良反應藥物的患者應謹慎使用本品。 11、當肝臟或腎臟疾病的患者、或那些正在服用已知可影響這些器官的患者以及患有嚴重胃腸、神經和血液異常的患者也應連慎使用本品。對肝腎功能嚴重受損的患者應進行血漿羥氯喹水平的估測以便調節所用劑量。如出現與原發病無關的嚴重血液異常時應考慮停止該藥。 12、盡管骨髓抑制的風險很低，因為貧血、再生障礙貧血、粒性白血球缺乏癥、白細胞減少癥和血小板減少癥都曾有報道，建議進行定期的血細胞計數，如出現異常應停用本品。 13、對奎寧敏感的患者，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶有缺陷的患者，應謹慎使用本品。 14、患有半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見的遺傳疾病的患者不應服用本品。 15、有開始治療后不久發生視力調節受損的報道。應提醒有關的駕駛和操作機器的人員。如果癥狀不能自限，應減少劑量或停止治療。 16、孕婦及哺乳期婦女用藥：羥氯喹可通過胎盤。有關羥氯喹在妊娠期的應用資料有限。應該指出的是，治療劑量中的4-氨基喹啉與中樞神經系統損害有關，包括其毒性（聽覺和前庭毒性、先天性耳聾）、視網膜出血和視網膜色素沉著。所以，妊娠期婦女應避免使用羥氯喹，只有經過醫生判斷患者在接收該藥預防和治療的受益大于可能的危害時方可使用。將具有放射活性標記的氯喹靜脈注射至懷孕的CBA小鼠后藥物可快速穿過胎盤，選擇性地聚集在胎鼠眼睛黑色素結構部分，且一直存留在眼部組織中至該藥從身體其它部位排除后5個月。哺乳期婦女應慎用羥氯喹，因為母乳中可分泌有少量的羥氯喹，并且已知嬰兒對4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。 17、兒童用藥：目前國內尚未進行系統可靠的兒童用藥的臨床試驗，兒童用藥的有效性、安全性尚未建立，故不推薦兒童使用。 18、老年用藥：未進行該項研究且無可靠參考文獻。 19、藥物過量： （1）4-氨基喹啉復合物在口服后可快速和完全吸收。如不慎過量服用，或在敏感患者小劑量應用時中毒癥狀在30分鐘內即可出現，如頭痛困倦、視力失常、心血管衰竭、驚厥、甚至突發早期呼吸和心臟驟停。心電圖顯示房性停博、結性心律、心室間傳導時間延長，進行性心動過緩導致心室纖顫和/或心跳停博。主要為對癥治療，應通過催吐（在家中，轉運至醫院前）或洗胃盡快排空胃內容物。在服藥后30分鐘內，洗胃后通過胃管導入至少5倍服藥量的活性碳粉末可抑制藥物的進一步吸收。如患者發生抽搐，應在洗胃前給予控制。如抽搐是因大腦刺激所致，可謹慎使用超短效的巴比妥類藥物，然而，如果因缺氧所致，則需給予氧療，人工通氣，如發生低血壓性休克應使用血管緊張藥物。鑒于呼吸支持的重要性，患者在胃灌洗后如病情需要應進行氣管插管或氣管切開。血液置換可用于減少血中4-氨基喹啉的濃度。 （2）急性期存活的患者即使沒有癥狀也應嚴密觀察至少6小時。過量服用或對藥物敏感的患者應補充液體和給予幾天足量的氯化銨（成年人每天8g，分次使用）以酸化尿液促進藥物從尿中排出。

在一項治療時間延長到42天的小規模試驗中，接受本品和放療合并治療的患者是卡氏肺囊蟲性肺炎的高危者。因此對于接受42天（最多為49天）合并治療的全部患者需要預防卡氏肺囊蟲性肺炎發生。 在較長期的給藥方案治療期間，接受替莫唑胺治療期間卡氏肺囊蟲性肺炎發生率可能較高。不管何種治療方案，都應密切觀察替莫唑胺治療的全部患者（特別是接受類固醇治療患者）發生卡氏肺囊蟲性肺炎的可能性。 止吐治療：惡心和嘔吐常與本品相關，服用本品前后可使用止吐藥。指導原則為： 新診斷多形性膠質母細胞瘤的患者： 1.在開始接受替莫唑胺合并治療前，建議采用止吐藥預防， 2.在輔助治療期間，極力建議采用止吐藥預防。 神經膠質瘤復發或進展的患者：在以前治療周期中出現過重度（3或4級）嘔吐的患者需要止吐藥治療。 男性患者：服用替莫唑胺的男性患者應采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遺傳毒性，因此在治療過程及治療結束后6個月之內，男性應避孕。由于接受替莫唑胺治療有導致不可逆不育的可能，在接受該治療之前應冰凍保存精子。 肝腎功能損害者：肝功能正常的病人與肝功能輕中度異常的病人藥代動力學結果相似；嚴重肝功能異常(Child'sClassI