酒石酸長(zhǎng)春瑞濱

熊去氧膽酸膠囊

本品主要成分為酒石酸長(zhǎng)春瑞濱。

化學(xué)名稱(chēng)：3α，7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸分子式：C24H40O4分子量：392.58

紹興民生醫(yī)藥股份有限公司

Losan Pharma GmbH

國(guó)藥準(zhǔn)字H20163084

注冊(cè)證號(hào)H20181059

本品用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌以及難治性淋巴瘤、卵巢癌等。

膽囊膽固醇結(jié)石一必須是X射線能穿透的結(jié)石，同時(shí)膽囊收縮功能須正常；膽汁淤積性肝病(如：原發(fā)性膽汁性肝硬化)；膽汁反流性胃炎。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說(shuō)明書(shū)使用，或遵醫(yī)囑。 注射用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱： 1、本品只能靜脈給藥。 2、單藥治療：推薦劑量為每次25-30mg/m2，21天為一周期，分別在第1，8天各給藥一次，2-3周期為一療程。 3、聯(lián)合用藥：用藥劑量和給藥時(shí)間隨化療方案而有所不同。 4、本品必須先用生理鹽水稀釋至50ml，于短時(shí)間（6-10分鐘）內(nèi)經(jīng)靜脈輸入，然后用250-500ml生理鹽水沖洗靜脈。必須確認(rèn)注射針頭在靜脈內(nèi)方可開(kāi)始注射，藥物若滲出靜脈將引起局部強(qiáng)烈刺激反應(yīng)，一旦藥液外漏應(yīng)立即停止注藥，余藥另?yè)Q靜脈注入。如藥物不慎進(jìn)入眼睛應(yīng)立即用大量清水或等滲液沖洗。 酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液： 1、靜脈輸注，單藥治療用量為每次25-30mg/m2。藥物必須溶于生理鹽水（125ml），并在短時(shí)間內(nèi)（15-20分鐘）輸完，其后沿此靜脈輸入等量生理鹽水以沖洗血管。 2、21天為一周期，分別在第1、8天各給藥一次，2-3周期為一療程。 3、本品可單用或聯(lián)臺(tái)化療。聯(lián)合用藥劑量和給藥時(shí)間隨化療方案而有所不同。 酒石酸長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊： 1、酒石酸長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊僅適用于口服。酒石酸長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊須用水送服，禁止咀嚼或吮吸膠囊。建議在用餐時(shí)，同時(shí)服用膠囊。 2、單藥治療推薦治療方案如下： （1）前三個(gè)療程的用藥：用藥量為體表面積60mg/m2，應(yīng)每周一次服用。 （2）三個(gè)療程以后的用藥：在三個(gè)療程用藥之后，建議將酒石酸長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊的劑量增至80mg/m2，每星期一次服用，但前三次應(yīng)用60mg/m2劑量時(shí)，嗜中性粒細(xì)胞若曾有一次低于500/mm3或不止一次低至500-1000/mm3間的病人仍用60mg/m2劑量。 （3）在使用80mg/m2的劑量期間，如果病人的嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量出現(xiàn)低于500/mm3以下的情況或者多次在500-1000/mm3之間，須推遲用藥直到嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)正常，再用本藥，并且將劑量由80mg/m2/周減少至60mg/m2/周。 （4）將劑量降至60mg/m2之后，如果連續(xù)三個(gè)療程患者的嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量不低于500/mm3或者也未見(jiàn)到不止一次在500-1000/mm3之間，可以將每療程的用藥量重新由60mg/m2增加至80mg/m2。 （5）如果嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量低于1500/mm3而且血小板數(shù)在75000至100000/mm3之間，須推遲治療，直到各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常以后。對(duì)患者進(jìn)行密切觀察。 （6）根據(jù)不同的體表面積規(guī)定所需劑量：即使患者的體表面積超過(guò)了2m2，最高用藥量也不得超過(guò)160mg每星期。 （7）臨床使用中還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)老年患者和中青年患者的治療反應(yīng)有何不同，但不排除某一些老年患者顯得更為敏感，對(duì)藥物反應(yīng)更大。 （8）兒童對(duì)本藥品的適應(yīng)能力及療效尚未有研究結(jié)果。 （9）對(duì)于危重病人劑量的調(diào)整：參看【注意事項(xiàng)】一欄。 3、有關(guān)酒石酸長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊聯(lián)合用藥方案尚需進(jìn)一步探索。

1.膽囊膽固醇結(jié)石和膽汁淤積性肝?。喊磿r(shí)用少量水送服。按體重每日劑量為10mg/kg，詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。溶石治療：一般需6～24個(gè)月，服用12個(gè)月后結(jié)石未見(jiàn)變小者，停止服用，治療結(jié)果根據(jù)每6個(gè)月進(jìn)行超聲波或X射線檢查判斷。2.膽汁反流性胃炎：晚上睡前用水吞服，必須定期服用，一次一粒(250mg)，一日一次。一般服用10～14天，遵從醫(yī)囑決定是否繼續(xù)服藥。

注射用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱： 禁用于治療前粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1000細(xì)胞/mm3的患者。 酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液： 嚴(yán)重肝功能不全者禁用。 酒石酸長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊： 1、絕對(duì)禁忌： （1）對(duì)酒石酸長(zhǎng)春瑞濱或其他長(zhǎng)春花生物堿過(guò)敏的病人。 （2）消化系統(tǒng)有嚴(yán)重病變影響藥物吸收的病人。 （3）曾經(jīng)外科廣泛切除過(guò)胃或者小腸的病人。 （4）與腫瘤無(wú)關(guān)的肝功能?chē)?yán)重不全的病人。 （5）在妊娠及哺乳期的病人。 （6）黃熱病疫苗（參看【藥物相互作用】）。 （7）二苯乙內(nèi)酰脲，用作抗驚厥和抗癲癇的藥（參看【藥物相互作用】）。 2、相對(duì)禁忌：減毒的活性疫苗、伊曲康唑。

不良反應(yīng)的評(píng)估基于下列頻率數(shù)據(jù)：1.胃腸道紊亂：臨床試驗(yàn)中，用熊去氧膽酸進(jìn)行治療時(shí)稀便或腹瀉的報(bào)告常見(jiàn)。在治療原發(fā)性膽汁性肝硬化時(shí)，發(fā)生嚴(yán)重的右上腹疼痛十分罕見(jiàn)。2.肝膽功能紊亂：用熊去氧膽酸進(jìn)行治療時(shí)，發(fā)生膽結(jié)石鈣化的病例十分罕見(jiàn)。治療晚期原發(fā)性膽汁性肝硬化時(shí)，發(fā)生肝硬化失代償?shù)那樾问趾币?jiàn)，停止治療后部分恢復(fù)。3.過(guò)敏反應(yīng)：發(fā)生蕁麻疹十分罕見(jiàn)。

孕婦及哺乳期婦女用藥：通過(guò)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期使用熊去氧膽酸會(huì)有胚胎毒性。目前還缺乏人妊娠前三個(gè)月的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。育齡期的婦女只有在采取了安全的避孕措施后才可以使用熊去氧膽酸膠囊。在開(kāi)始治療前，須排除患者正在妊娠。為了安全起見(jiàn)，熊去氧膽酸膠囊不能在妊娠期前三個(gè)月服用。雖然現(xiàn)在無(wú)數(shù)據(jù)表明熊去氧膽酸可以進(jìn)入母乳，但建議在哺乳期不要服用熊去氧膽酸膠囊。兒童用藥：按體重及醫(yī)療狀況服用，或遵醫(yī)囑。老年用藥：老年患者慎用。

本品用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌以及難治性淋巴瘤、卵巢癌等。

膽囊膽固醇結(jié)石一必須是X射線能穿透的結(jié)石，同時(shí)膽囊收縮功能須正常；膽汁淤積性肝病(如：原發(fā)性膽汁性肝硬化)；膽汁反流性胃炎。

注射用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱： 長(zhǎng)春瑞濱單獨(dú)使用或與其他藥物合用的不良反應(yīng)相似。 1、血液系統(tǒng)毒性： （1）粒細(xì)胞減少是長(zhǎng)春瑞濱主要的劑量依賴(lài)性毒性。粒細(xì)胞減少通常是可逆的且無(wú)蓄積毒性。粒細(xì)胞減少發(fā)生于給藥后的第7-10天，而在之后的7-14天粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)。因粒細(xì)胞減少導(dǎo)致發(fā)熱和/或敗血癥而住院的病人約8%。敗血病引起的死亡發(fā)生率約達(dá)1%；約有70%白細(xì)胞下降的病人需調(diào)整劑量。 （2）貧血常見(jiàn)，但多為中度，嚴(yán)重貧血（Ⅲ、Ⅳ度）為2%。血小板下降偶見(jiàn)于復(fù)治者，發(fā)生率為1.2%。 2、神經(jīng)毒性反應(yīng)：低于5%的患者發(fā)生深踺反射缺失。嚴(yán)重的外周神經(jīng)病并不多發(fā)（1%）且為可逆性。 3、消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐發(fā)生率為3%，但很少超過(guò)Ⅲ度者，過(guò)去做過(guò)腹部放療或用過(guò)催吐作用的藥物時(shí)會(huì)增加。有報(bào)道一過(guò)性的肝酶增加，但沒(méi)有臨床癥狀。 4、呼吸系統(tǒng)：與其他長(zhǎng)春花堿相似，本品可引起呼吸困難和支氣管痙攣，這些反應(yīng)可于注射后數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生。 5、心血管系統(tǒng)反應(yīng)：5%的患者報(bào)導(dǎo)有胸痛。報(bào)導(dǎo)有胸痛的患者多數(shù)有心血管病史或腫瘤在胸部?jī)?nèi)。罕見(jiàn)有心肌梗死的報(bào)導(dǎo)。 6、皮膚反應(yīng)：與其他長(zhǎng)春花堿類(lèi)藥物相似，長(zhǎng)春瑞濱是一個(gè)中度的發(fā)皰劑。三分之一的患者出現(xiàn)注射部位反應(yīng)，包括紅斑、注射部位疼痛和靜脈變色，5%為嚴(yán)重反應(yīng)。10%的患者報(bào)導(dǎo)有沿著注射部位的血管發(fā)生靜脈炎?？梢?jiàn)有中度進(jìn)行性脫發(fā)。 7、其他不良反應(yīng)：27%的患者發(fā)生疲勞。通常為輕度至中度，但隨著劑量累積，程度有所增加。發(fā)生率低于5%的其他毒性包括顎痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛和皮疹。出血性膀胱炎和ADH分泌異常的報(bào)導(dǎo)發(fā)生率<1%。 酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液： 1、劑量限制性毒性為骨髓抑制，表現(xiàn)在粒細(xì)胞減少，貧血，偶見(jiàn)血小板降低。 2、其它常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、脫發(fā)。 3、注射靜脈出現(xiàn)不同程度的刺激反應(yīng)，有時(shí)可發(fā)生靜脈炎。 4、神經(jīng)毒性較長(zhǎng)春新堿輕，周?chē)窠?jīng)毒性一般限于深腱反射消失，感覺(jué)異常少見(jiàn)，長(zhǎng)期治療可出現(xiàn)下肢無(wú)力。 5、植物神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為小腸麻痹引起的便秘，麻痹性腸梗阻罕見(jiàn)。 6、偶見(jiàn)有心律失常、呼吸困難、支氣管痙攣、肝功能受損等。 酒石酸長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊： 1、本藥的副作用的統(tǒng)計(jì)來(lái)自138位病人的（其中76位患非小細(xì)胞支氣管癌癥，62位患乳腺癌）臨床研究（前三個(gè)療程使用60mg/m2每周的劑量，接下來(lái)的療程使用80mg/m2每周的劑量）而得出的結(jié)論。 2、造血系統(tǒng)： （1）限制性毒性為嗜中性白細(xì)胞減少癥。18.8%的患者達(dá)到了三級(jí)嗜中性白細(xì)胞減少癥（嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量在500-1000/mm3之間）。23.2%的患者到達(dá)了四級(jí)嗜中性白細(xì)胞減少癥（嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量低于500/mm3），其中3%的患者出現(xiàn)了38℃以上的高燒現(xiàn)象。15.9%的患者出現(xiàn)了感染，但其中只有5.8%的患者感染較嚴(yán)重。 （2）貧血是常見(jiàn)的，但通常只是輕度或中度貧血（72.5%的患者表現(xiàn)出一級(jí)或二級(jí)貧血癥）。 （3）血小板減少癥也有發(fā)現(xiàn)，但少有嚴(yán)重的狀況（8%的患者表現(xiàn)出一級(jí)或二級(jí)的血小板減少癥）。 3、腸胃系統(tǒng)： （1）一些副反應(yīng)出現(xiàn)在消化系統(tǒng)。主要是以下現(xiàn)象：惡心（一級(jí)或二級(jí)：71%；三級(jí)：8.1%；四級(jí)：0.6%），嘔吐（一級(jí)或二級(jí)：55.8%；三級(jí)：4.3%；四級(jí)：2.9%），腹瀉（一級(jí)或二級(jí)：44.2%；三級(jí)：2.9%；四級(jí)：2.2%），以及食欲減退（一級(jí)或二級(jí)：29.7%；三級(jí)：6.5%；四級(jí)：1.5%）。在這些不良反應(yīng)中，程度嚴(yán)重的情況比較少見(jiàn)。 （2）預(yù)防性治療如胃復(fù)安（metoclopramide）可以用來(lái)減少?lài)I吐的次數(shù)。 （3）8.7%的患者服藥后出現(xiàn)了輕度或中度的口腔炎（一級(jí)或二級(jí)）。 4、周?chē)椭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)：周?chē)窠?jīng)毒性反應(yīng)：神經(jīng)毒性一般限于深腱反射降低（8%的患者達(dá)到了一級(jí)或二級(jí)），程度嚴(yán)重的情況比較少見(jiàn)。僅有一位患者出現(xiàn)了部分可逆性的三級(jí)的運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào)。 5、消化道自主神經(jīng)系統(tǒng)：9.4%的患者出現(xiàn)神經(jīng)源性便秘（一級(jí)或二級(jí)：9.8%），極少的患者發(fā)展成為麻痹性腸梗阻（1.4%）。曾有報(bào)道發(fā)生致命后果的麻痹性腸梗阻。因此曾經(jīng)有便秘史和那些同時(shí)接受嗎啡或類(lèi)嗎啡藥品的患者應(yīng)適當(dāng)配一些瀉藥。 6、皮膚：25.4%的患者發(fā)生脫發(fā)，多為輕度（一級(jí)或二級(jí)：24%；三級(jí)：1.4%）。 7、其他副作用：接受酒石酸長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊治療的患者同樣可能出現(xiàn)以下不良反應(yīng)：疲勞，發(fā)熱，關(guān)節(jié)痛，特別會(huì)出現(xiàn)下頜骨痛，肌痛，胸部疼痛和腫瘤部位疼痛。 8、口服長(zhǎng)春瑞濱就和用其他長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)藥品類(lèi)似，以下的不良作用也不能完全被排除： （1）心血管系統(tǒng)：偶見(jiàn)缺血性心臟?。ㄐ慕g痛，心肌梗塞或心電圖短暫改變）。 （2）肝臟：肝臟酶有短暫升高的跡象，但沒(méi)有臨床癥狀。 （3）呼吸系統(tǒng)：和其他長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)藥品一樣，靜脈用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱可能引發(fā)呼吸困難，支氣管痙攣，少數(shù)發(fā)展為間質(zhì)性肺炎的情況，這種情況尤易見(jiàn)于使用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射劑并用絲裂霉素聯(lián)合治療的患者。 （4）皮膚：長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)藥品偶導(dǎo)致全身皮膚不良反應(yīng)。

注射用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱： 1、本品必須在有癌癥化療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下仔細(xì)調(diào)整給藥劑量和使用。 2、應(yīng)采取措施，避免長(zhǎng)春瑞濱接觸眼部。有報(bào)道因事故性接觸其他長(zhǎng)春花堿引起眼部嚴(yán)重的刺激性反應(yīng)。如眼部接觸長(zhǎng)春瑞濱，應(yīng)對(duì)眼部用水進(jìn)行徹底沖洗。 3、肝臟在長(zhǎng)春瑞濱的代謝中起著重要的作用。因?yàn)閲?yán)重肝臟疾病患者的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，當(dāng)給予嚴(yán)重肝損傷或肝損害患者時(shí)應(yīng)特別注意。腎功能不全者應(yīng)慎用。 4、本產(chǎn)品必須經(jīng)靜脈給藥。在注射長(zhǎng)春瑞濱前，注射針頭或?qū)Ч芊庞谇‘?dāng)位置極為重要。在靜脈注射長(zhǎng)春瑞濱給藥時(shí)，滲漏至周?chē)M織可引起相當(dāng)?shù)拇碳ば?、局部組織壞死和/或血栓性靜脈炎。如果發(fā)生外滲，應(yīng)立即停止注射，剩余劑量的長(zhǎng)春瑞濱應(yīng)從其他靜脈給藥。 5、接受長(zhǎng)春瑞濱治療的患者應(yīng)在治療前或治療后經(jīng)常測(cè)定骨髓抑制發(fā)生情況。粒細(xì)胞減少癥是劑量依賴(lài)性的。粒細(xì)胞減少發(fā)生于給藥后的第7-10天，而在之后的7-14天粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)。在每次給以長(zhǎng)春瑞濱前應(yīng)進(jìn)行全面的血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。長(zhǎng)春瑞濱不可給予粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<3000細(xì)胞/mm3的患者。發(fā)生嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏的患者有感染或發(fā)熱癥狀時(shí)應(yīng)仔細(xì)監(jiān)護(hù)。粒細(xì)胞減少患者應(yīng)減少給藥劑量。 酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液： 1、肝功能不全時(shí)應(yīng)減少用藥劑量。 2、腎功能不全者應(yīng)慎用。 3、治療必須在嚴(yán)密的血液學(xué)監(jiān)測(cè)下進(jìn)行，當(dāng)粒細(xì)胞3000/mm3時(shí)，應(yīng)暫停。 4、避免藥液污染眼球及其他部位，一遇污染，應(yīng)立即用水進(jìn)行沖洗。 5、本品必須嚴(yán)格地經(jīng)靜脈給藥。靜注藥外漏可引起局部皮膚反應(yīng)，甚至出現(xiàn)壞死，一旦藥液外漏，應(yīng)立即停注，局部處理。 酒石酸長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊： 1、酒石酸長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊須在對(duì)化療有豐富經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師的指導(dǎo)下使用。 2、若患者不慎咀嚼或吮吸了酒石酸長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊，立即用清水漱口。如若可能，最好使用生理鹽水漱口。 3、酒石酸長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊表面融化或破損，里面的刺激性液體流出，接觸到皮膚，口腔粘膜或眼睛，會(huì)產(chǎn)生有害作用。所以表面被損壞的膠囊不能再被服用，須交與藥師或醫(yī)生用適當(dāng)?shù)姆椒▽⒈粨p壞膠囊銷(xiāo)毀。如果不慎接觸到，須立即用清水沖洗接觸部位。如若可能，最好使用生理鹽水沖洗。 4、如果在服藥的幾個(gè)小時(shí)之后出現(xiàn)嘔吐現(xiàn)象，須停止使用正在使用的劑量。滅吐靈，胃復(fù)安（metoclopramide）之類(lèi)的藥品可以用來(lái)減輕嘔吐癥狀。 5、如果嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量低于1500/mm3而且血小板數(shù)在75000至100000/mm3之間，須推遲治療，直到各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常以后。對(duì)患者進(jìn)行密切觀察：參看用藥劑量/服用方法一欄。 6、關(guān)于從第四療程起將用藥量從60mg/m2增加至80mg/m2每星期的情況：詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。 7、在使用80mg/m2的劑量期間，如果病人的嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量低于500/mm3以下或者不止一次在500-1000/mm3之間，不僅要推遲用藥直到嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)正常，并且要將劑量由80mg/m2減少至60mg/m2每星期。在以后的治療中，也可能將劑量重新由60mg/m2增至80mg/m2每星期。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。 8、在臨床試驗(yàn)期間，治療開(kāi)始就使用了80mg/m2的大劑量，導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)嗜中性白血球極度低下。所以建議在治療初始階段使用60mg/m2的劑量。在身體可以適應(yīng)的情況下，再增至80mg/m2每星期。 9、如體內(nèi)出現(xiàn)感染的癥狀或體征，應(yīng)立即進(jìn)行全面檢查。 10、用藥期間應(yīng)密切觀察血象變化，每次用藥前均應(yīng)檢測(cè)血紅蛋白、白細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)。

熊去氧膽酸膠囊必須在醫(yī)生監(jiān)督下使用。 主治醫(yī)師在治療前三個(gè)月必須每4周檢查一次患者的一些肝功能指標(biāo)如AST（SGOT）、ALT（SGPT）和γ-GT等，并且以后每3個(gè)月檢查一下肝功能指標(biāo)。為了評(píng)價(jià)治療效果，及早發(fā)現(xiàn)膽結(jié)石鈣化，應(yīng)根據(jù)結(jié)石大小，在治療開(kāi)始后6～10個(gè)月，做膽囊X射線檢查（口服膽囊造影）。于站立位及躺臥位（超聲監(jiān)測(cè)）拍X射線照片。