依非韋倫片

六味五靈片

本品主要成份為依非韋倫。

五味子、女貞子、連翹、莪術(shù)、苣荬菜、靈芝孢子粉

安徽貝克生物制藥有限公司

山東世博金都藥業(yè)有限公司

國藥準字H20193132

國藥準字Z20060238

本品用于與其他抗病毒藥物聯(lián)合治療HIV-1感染的成人、青少年及兒童。

滋腎養(yǎng)肝，活血解毒。用于治療慢性乙型肝炎氨基轉(zhuǎn)移酶升高，中醫(yī)辨證屬于肝腎不足，邪毒瘀熱互結(jié)，癥見：脅肋疼痛，腰膝酸軟，口干咽燥，倦怠乏力，納差，脘脹，身目發(fā)黃或不黃，小便色黃，頭昏目眩，兩目干澀，手足心熱，失眠多夢，舌暗紅或有瘀斑，苔少或無苔，脈弦細。

1、成人：本品與蛋白酶抑制劑和/或核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）合用的推薦劑量為口服600mg，每天1次。本品可與食物同服或另服。為改善對神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的耐受性，在治療開始的二至四周以及持續(xù)出現(xiàn)這些癥狀的患者中，建議臨睡前服藥（見【不良反應(yīng)】）。 2、抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)合治療：本品必須與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)合使用。 3、青少年和兒童（17歲及以下）：本品與蛋白酶抑制劑和/或核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）合用的推薦劑量如下。本品僅可用于確信能吞咽片劑的兒童。本品推薦空腹、睡前服用。尚未進行本品用于3歲以下兒童或體重低于13kg兒童的研究。 （1）13-15kg兒童，每日一次每次200mg。 （2）15-20kg兒童，每日一次每次250mg。 （3）20-25kg兒童，每日一次每次300mg。 （4）25-32.5kg兒童，每日一次每次350mg。 （5）32.5-40kg兒童，每日一次每次400mg。 （6）≥40kg兒童，每日一次每次600mg。

口服，一次3片，一日3次，連服3個月；隨后每月遞減，再連服3個月。減量第1月，一...

1、本品禁用于臨床上對本產(chǎn)品任何成份明顯過敏的患者。 2、本品不應(yīng)與特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、咪達唑侖、三唑侖、匹莫齊特、芐普地爾或麥角衍生物合用。因為依非韋倫與這些藥物競爭CYP3A4，可能抑制這些藥物的代謝，并可能導致嚴重的和/或危及生命的不良事件（如心律失常、持續(xù)的鎮(zhèn)靜作用或呼吸抑）。 3、本品不應(yīng)與伏立康唑標準劑量合用。因為依非韋倫可以顯著地降低伏立康唑的血漿濃度，同時伏立康唑也使依非韋倫的血漿濃度顯著升高。（見【藥物相互作用】）。兩者合用時的劑量調(diào)整（見【藥物相互作用】）。

臨床試驗中，1例患者出現(xiàn)心電圖異常（左前分枝阻滯，T波改變），是否與試驗藥物有關(guān)尚無法確定。

本品用于與其他抗病毒藥物聯(lián)合治療HIV-1感染的成人、青少年及兒童。

滋腎養(yǎng)肝，活血解毒。用于治療慢性乙型肝炎氨基轉(zhuǎn)移酶升高，中醫(yī)辨證屬于肝腎不足，邪毒瘀熱互結(jié)，癥見：脅肋疼痛，腰膝酸軟，口干咽燥，倦怠乏力，納差，脘脹，身目發(fā)黃或不黃，小便色黃，頭昏目眩，兩目干澀，手足心熱，失眠多夢，舌暗紅或有瘀斑，苔少或無苔，脈弦細。

1、臨床研究中依非韋倫通常有良好的耐受性。依非韋倫已在超過9000名患者中得到驗證。在與蛋白酶抑制劑和/或核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合用藥的臨床對照研究中，1008名患者每天服用600mg本品，發(fā)生率高于5%且與治療有關(guān)的中重度最常見不良事件是皮疹（11.6%）、頭暈（8.5%）、惡心（8.0%）、頭痛（5.7%）和乏力（5.5%）。對照組中惡心的發(fā)生率更高。與本品有關(guān)的最值得注意的不良事件為皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和精神癥狀。本品與食物同時服用會增加依非韋倫的暴露，并且會增加不良反應(yīng)的發(fā)生(見【注意事項】)。 2、臨床研究中其他一些較少發(fā)生的與治療相關(guān)的不良事件包括：過敏反應(yīng)、協(xié)調(diào)異常、共濟失調(diào)、精神混亂、昏迷、眩暈、嘔吐、腹瀉、肝炎、注意力不集中、失眠、焦慮、異夢、困倦、抑郁、思維異常、興奮、健忘、精神錯亂、情緒不穩(wěn)定、欣快、幻覺和精神癥狀。 3、一些上市后監(jiān)測報道的不良事件包括：神經(jīng)衰弱、妄想癥、小腦協(xié)調(diào)及平衡能力障礙、驚厥、瘙癢、腹痛、視力模糊、臉紅、男子乳房發(fā)育、肝功能衰竭、光敏性皮炎、胰腺炎和在頸后、乳房、腹部和腹膜后腔等處的身體脂肪再分布或堆積、耳鳴和顫動。 4、有幾例肝功能衰竭的上市后報告，其中包括無既往肝病史或存在其他疾病風險的病人，具有可能導致爆發(fā)的特征，有部分案例可能會進展到肝移植或死亡的程度。 5、除了皮疹的發(fā)生率較高及程度較為嚴重外，兒童中其余不良反應(yīng)的類型和發(fā)生率基本上與成人相似。 6、皮疹： （1）臨床試驗中，接受600mg本品治療的患者有26%發(fā)生皮疹（其中18%被認為與治療有關(guān)），而對照組中患者皮疹的發(fā)生率為17%。接受本品治療的患者發(fā)生嚴重的皮疹不超過1%，同時1.7%的患者因皮疹而中斷治療。多形性紅斑或Stevens-Johnson綜合征的發(fā)生率為0.14%。 （2）接受依非韋倫治療的57名兒童中有26名兒童（46%）出現(xiàn)皮疹，其中3名兒童（5%）出現(xiàn)嚴重的皮疹。在兒童開始接受依非韋倫治療前，可考慮預防性應(yīng)用適當?shù)目菇M胺藥。 （3）皮疹通常是輕至中度的斑丘疹性皮疹，發(fā)生于開始本品治療的前兩周中。大多數(shù)患者的皮疹隨著本品的繼續(xù)治療會在一個月內(nèi)消退。對于因皮疹而中斷治療的患者可重新開始服用本品。重新服用本品時，建議使用適當?shù)目菇M胺藥和/或皮質(zhì)激素類藥物（見【注意事項】）。 （4）本品用于中斷了NNRTI類其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥治療患者的臨床經(jīng)驗很有限。19名因皮疹而中斷奈韋拉平治療的患者已接受本品治療。這些患者中9人在服用本品時發(fā)生輕至中度皮疹，2人因皮疹而停藥。 7、精神癥狀： （1）接受依非韋倫治療的患者中有嚴重的精神不良事件的報道。在一項對照研究中，1008名患者接受了平均1.6年包含依非韋倫方案的治療，而對照組635人接受了平均1.3年的對照劑治療。依非韋倫組和對照組特殊的嚴重精神事件的發(fā)生率分別為：嚴重抑郁（1.6%，0.6%）、自殺傾向（0.6%，0.3%）、非致命的自殺企圖（0.4%，0%）、攻擊性行為（0.4%，0.3%）、偏執(zhí)（0.4%，0.3%）和躁狂（0.1%，0%）。 （2）既往有精神疾患的患者產(chǎn)生上述精神癥狀的危險性似乎更高，躁狂的發(fā)生率升高到0.3%，嚴重抑郁和自殺傾向的發(fā)生率升高到2.0%。個別上市后報道有自殺身亡、錯覺和神經(jīng)質(zhì)行為，但是尚不能肯定這些報道與依非韋倫相關(guān)。 8、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀： （1）臨床研究中，每天服用600mg本品的患者，常報道的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括但不僅限于：眩暈、失眠、困倦、注意力不集中，及異夢。在600mg本品與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥合用的對照臨床試驗中，19.4%的患者出現(xiàn)中度至重度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（其中2.0%為重度癥狀），相比之下，服用對照藥物的患者有9%出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（其中1.3%為重度癥狀）。臨床試驗中，2.1%用600mg本品治療的患者由于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀而終止治療。 （2）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通常開始于治療的第一或第二天并且在前2-4周后消除。在一項臨床研究中，每月發(fā)生至少中度以上神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的時間一般在4至48周，發(fā)生在5%-9%的接受依非韋倫治療的患者及3%-5%的對照組患者中。在一項未受感染志愿者的研究中，代表性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)作的中位時間為服藥后1小時而中位持續(xù)期為3小時。臨睡時服藥可改善這些癥狀的耐受性，并且建議在治療的第一周以及持續(xù)出現(xiàn)這些癥狀的患者臨睡時服藥（見【用法用量】）。降低劑量或分次服用每天劑量并未能帶來益處，因此不建議如此用藥。 9、實驗室檢查異常： （1）肝酶：1008名接受600mg依非韋倫治療的患者中有3%天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高到正常上限的5倍以上。對照組中也有類似的肝酶升高。接受600mg依非韋倫治療的患者中有156名患者乙型肝炎和/或丙型肝炎的血清標志陽性，7%患者的AST以及8%患者的ALT升高到正常上限的5倍以上。對照組的患者中有91名患者乙型肝炎和/或丙型肝炎的血清標志陽性，5%患者的AST以及4%患者的ALT升高到上述水平。所有接受600mg依非韋倫治療的患者中有4%谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高到正常上限的5倍以上，其中乙肝和丙肝患者的發(fā)生率是10%。對照組中的患者，無論有無感染乙肝或丙肝，GGT類似升高的發(fā)生率是1.5-2%。依非韋倫治療的患者中單獨的GGT升高反映的是酶的誘導而非肝毒性（見【注意事項】）。 （2）血脂：某些服用依非韋倫的未感染HIV的志愿者總膽固醇可升高10-20%。依非韋倫+齊多夫定+拉米夫定方案治療的患者非空腹總膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）分別可升高大約20%和25%，依非韋倫+茚地那韋方案治療的患者大約可升高40%和35%。依非韋倫對甘油三脂和低密度脂蛋白（LDL）的作用無詳細報道。在另一項研究中，依非韋倫+齊多夫定+拉米夫定方案治療48周的患者，總膽固醇，HDL-膽固醇，空腹LDL-膽固醇，和空腹甘油三酯增高分別是21%，24%，18%和23%。目前尚不明確這些血脂改變的臨床意義。

藥理作用：動物試驗結(jié)果提示：六味五靈片可抑制CCl4引起的大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶的升高、總蛋白 （TP）和白蛋白（ALB）降低，減少肝膠原蛋白含量；抑制D-半乳糖胺（D-GalN）所致小鼠血清轉(zhuǎn)氨酶升高。對卡介苗（BCG）加脂多糖（LPS）誘導的小鼠免疫性肝損傷有保護作用；促進小鼠半數(shù)溶血素及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能、淋巴細胞轉(zhuǎn)化率的提高。對撲熱息痛所致肝損傷小鼠的堿性磷酸酶 （ALP）活性顯著下降，血中甘油三酯（TG）含量降低；使磺溴酞鈉（BSP）在小鼠肝臟潴留量有下降作用?？梢种?2.2.15 細胞表面抗原（HBsAg）、 e抗原（HBeAg）的復制和表達；抑制感染鴨乙型肝炎病毒的鴨血清中鴨乙型肝炎病毒DNA升高。

1、本品不應(yīng)單獨用于HIV治療或者以單藥加入無效的治療方案。 2、在處方與本品合用的藥物時，醫(yī)師應(yīng)參考相應(yīng)制造廠商的產(chǎn)品用藥指南。 3、如果聯(lián)合用藥方案中任何抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥因懷疑為不耐受而被中斷，應(yīng)慎重考慮停用所有抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥。在不耐受癥狀消除的同時應(yīng)重新開始抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)合治療?？狗崔D(zhuǎn)錄病毒藥間歇性單藥治療和序貫重新用藥是不可取的，因為這樣增加了產(chǎn)生選擇耐藥性突變病毒的可能性。 4、不建議在與施多寧聯(lián)合用藥的復方產(chǎn)品中包含依非韋倫（例如：ATRIPIA）。 5、在給予依非韋倫的動物中觀察到有畸形胎仔。因而，服用本品的婦女應(yīng)避免懷孕。應(yīng)聯(lián)合采用避孕套避孕和其他避孕方法（如，口服避孕藥或其他激素類避孕藥）。（見【藥物相互作用】） 6、皮疹：有關(guān)本品的臨床試驗中，報道有輕度至中度皮疹，通常在繼續(xù)治療時可消退。適當?shù)目菇M胺藥和/或皮質(zhì)激素類藥可改善耐受性并加速皮疹消退。低于1%的經(jīng)本品治療的患者報道出現(xiàn)伴有水皰、濕性脫屑或潰瘍的嚴重皮疹。多形性紅斑或Stevens-Johnson綜合征的發(fā)生率為0.14%。對于發(fā)展為伴有水皰、脫屑、累及粘膜或發(fā)熱的嚴重皮疹患者，應(yīng)停用本品。有危及生命的皮膚反應(yīng)（如Stevens-Johnson綜合征）的患者不建議使用本品。如果中斷本品治療，還應(yīng)考慮停用其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥，以避免耐藥病毒的產(chǎn)生（見【不良反應(yīng)】）。經(jīng)本品治療的57名兒童中報告有26例皮疹（46%），3名患兒為嚴重皮疹（5%）。患兒在開始接受本品治療前，可考慮采用適當?shù)目菇M胺藥預防。 7、精神癥狀：經(jīng)本品治療的患者中有精神系統(tǒng)不良事件的報道。既往有精神疾患的患者似乎產(chǎn)生精神癥狀的危險性更高。上市后的不良事件有個別自殺、錯覺、行為異常的報道，但是并不能從這些報道中得出這些情況是否與本品相關(guān)的結(jié)論。建議患者一旦出現(xiàn)上述癥狀，立即與醫(yī)生聯(lián)系以判斷這些癥狀是否與本品有關(guān)，如果是相關(guān)的，則進一步評價繼續(xù)用藥的危險性是否超出所獲益處（見【不良反應(yīng)】）。 8、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：臨床研究中每天口服本品600mg治療的患者中出現(xiàn)較為不適的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，常見有頭暈、失眠、困倦、注意力不能集中和異夢，但不局限于此（見【不良反應(yīng)】）。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通常出現(xiàn)在治療的前一到兩天，一般在兩至四周后緩解。患者應(yīng)被告知若出現(xiàn)上述癥狀，繼續(xù)治療通常這些癥狀將得到改善，而且并不預示著將產(chǎn)生任何少見的精神癥狀。 9、驚厥：在服用依非韋倫的患者中極少見驚厥發(fā)作，通常都伴有已知的發(fā)作病史?；颊咄瑫r服用主要經(jīng)肝臟代謝的抗驚厥藥物，例如：苯妥英，卡馬西平和苯巴比妥，需要對其血漿濃度進行定期監(jiān)測。在一項藥物相互作用的研究中，同時服用卡馬西平和依非韋倫，卡馬西平的血漿濃度會降低(見【藥物相互作用】)。對有驚厥病史的病人要慎重用藥。 10、生殖的潛在風險： （1）妊娠分類為D。在妊娠的前三個月服用依非韋倫，可能對胎兒有害。孕婦應(yīng)避免服用依非韋倫。應(yīng)聯(lián)合采用避孕套和其他方法避孕（比如口服避孕藥或其他激素類避孕藥）。由于依非韋倫有較長半衰期，建議在停止服用施多寧后12周仍然要采取適當?shù)谋茉写胧?。哺乳期婦女應(yīng)在服用依非韋倫前進行孕期檢查，依非韋倫在妊娠期應(yīng)停止使用，除非它帶給母親的可能益處超過帶給胎兒的可能危險，并且沒有其他合適的治療方法。如果懷孕婦女在孕期的前三個月內(nèi)服用依非韋倫或者在服用依非韋倫時發(fā)現(xiàn)已經(jīng)懷孕，必須告知她所存在的對胎兒的潛在的危害。 （2）目前尚未對妊娠婦女進行充分并且良好對照的研究。通過一項對懷孕婦女的抗反轉(zhuǎn)錄病毒的上市后經(jīng)驗的記載，在多于700名在孕期前三個月的孕婦服用依非韋倫和抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用的報道中，未收到有顯著的致畸報道。報道有極少數(shù)的神經(jīng)管缺陷，包括脊髓脊膜突出。這些報道大多數(shù)是回顧性的，但其相關(guān)性判斷未明確。只有對于胎兒潛在的獲益評估超過潛在的風險時，才可使用依非韋倫，例如孕婦沒有其他治療藥物可供選擇。 11、肝毒性：對于已知或懷疑有乙型或丙型肝炎病史的患者、以及使用其他具有肝臟毒性的藥物治療的患者，建議監(jiān)測肝臟酶學指標。對于血清氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高超過正常范圍上限5倍的患者，需要權(quán)衡本品連續(xù)治療的益處與未知的嚴重肝臟毒性的危險（見【不良反應(yīng)】）。 12、血脂升高：使用本品可致血總膽固醇和甘油三酯水平升高。開始服用本品前及治療期間應(yīng)進行總膽固醇和甘油三酯檢查。 13、免疫重建炎性綜合征：在那些聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒包括本品治療（CART）的病人中有報道免疫重建炎性綜合征。在治療初期，免疫系統(tǒng)對CART有反應(yīng)的病人可能增加無癥狀的或殘余機會性感染的炎性反應(yīng)，這需要進一步評價和治療。 14、脂肪重分布：在接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者可觀察到軀體脂肪重新分布/堆積，包括向心性肥胖、頸背部脂肪堆積（水牛背）、肢體萎縮、面部消瘦、乳房肥大和“庫興氏面容”。其機制和長期影響目前還未知，因果關(guān)系也還未建立。 15、特殊人群用藥： （1）對于中度或重度肝功能損傷患者，無足夠的數(shù)據(jù)決定是否有必要進行劑量調(diào)整，所以不推薦使用依非韋倫。由于依非韋倫代謝受細胞色素P450介導，以及慢性肝病患者應(yīng)用本品的臨床經(jīng)驗有限，本品應(yīng)慎用于肝功能損傷患者。潛在的肝病（包括慢性乙肝或丙肝）患者使用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)合治療時，嚴重的和可致命的肝臟不良事件發(fā)生的風險明顯增加。有數(shù)例肝衰竭的上市后報告發(fā)生于既往無肝病史或存在其他疾病風險的患者。應(yīng)考慮監(jiān)測既往無肝病史或存在其他疾病風險的患者的肝酶學指標。 （2）對腎功能不全患者尚未進行依非韋倫的藥代動力學研究；因只有不足1%的依非韋倫以原形經(jīng)尿排泄，所以腎功能受損對清除依非韋倫的影響極微。無嚴重腎衰竭患者的使用經(jīng)驗，建議對這些患者進行密切地安全性監(jiān)控。臨床研究中經(jīng)評價的老年患者數(shù)量較少，不足以確定對本品的反應(yīng)是否與年輕患者不同。本品尚未在3歲以下或體重低于13kg的兒童中進行評價。有證據(jù)顯示依非韋倫可能改變低齡兒童的藥代動力學。故依非韋倫不應(yīng)用于3歲以下的兒童。 （3）食物影響：依非韋倫與食物同時服用會增加其暴露，并增加不良反應(yīng)的發(fā)生。服用本品片劑時這種不良反應(yīng)的發(fā)生率會高于服用本品硬膠囊劑。因此，推薦臨睡前服用本品。 16、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）服用依非韋倫的婦女應(yīng)避免懷孕。應(yīng)聯(lián)合采用避孕套和其他方法避孕（比如口服避孕藥或其他激素類避孕藥）。由于依非韋倫有較長半衰期，建議在停止服用施多寧后12周仍然要采取適當?shù)谋茉写胧?。哺乳期婦女應(yīng)在服用依非韋倫前進行孕期檢查，依非韋倫在妊娠期應(yīng)停止使用，除非它帶給母親的可能益處超過帶給胎兒的可能危險，并且沒有其他合適的治療方法。如果懷孕婦女在孕期的前三個月內(nèi)服用依非韋倫或者在服用依非韋倫時發(fā)現(xiàn)已經(jīng)懷孕，必須告知她所存在的對胎兒的潛在的危害。 （2）目前尚未對妊娠婦女進行充分且良好對照的研究。通過一項對懷孕婦女的抗反轉(zhuǎn)錄病毒的上市后經(jīng)驗的記載，在多于700名在孕期前三個月的孕婦服用依非韋倫和抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用的報道中，未收到有顯著的致畸報道。極少數(shù)的有關(guān)神經(jīng)管缺陷，包括脊髓脊膜突出，有報道，這些報道大多數(shù)是回顧性的，但其相關(guān)性評判未明確。抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的孕婦注冊：鼓勵醫(yī)師通過拔打電話910-256-0238（美國及加拿大請拔打電話1-800-258-4263）對孕婦進行抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的注冊，以便監(jiān)測對母體及胎兒的影響。目前尚不明確依非韋倫是否從人乳汁中分泌。由于動物研究數(shù)據(jù)顯示依非韋倫可從動物乳汁中分泌，因此建議服用依非韋倫的婦女停止母乳喂養(yǎng)。為避免傳播HIV，建議感染HIV的婦女在任何情況下都不要母乳喂養(yǎng)。 17、兒童用藥：尚未對3歲以下或體重低于13kg的兒科患者進行本品的臨床研究。 18、老年用藥：本品的臨床試驗沒有包括足夠多的65歲及以上老年受試者，不能確定他們的反應(yīng)是否和年輕人不同。 19、藥物過量：已有偶然每天服用兩次本品600mg的患者中發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀增多的報告。一名患者出現(xiàn)不自主肌肉收縮。本品過量用藥的治療需采取一般支持性措施，包括監(jiān)測生命體征并觀察患者的臨床狀況?？山o予活性炭以幫助去除未吸收的藥物。尚無本品過量用藥的特異解毒劑。由于依非韋倫與蛋白高度結(jié)合，透析不太可能有效地從血液中清除該藥物。

忌煙酒及辛辣刺激食物。