依非韋倫片

吉非替尼片

本品主要成份為依非韋倫。

本品主要成份為吉非替尼。輔料：乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮K29/32、硬脂酸鎂、薄膜包衣預混劑(胃溶型)。薄膜包衣預混劑(胃溶型)組成為：聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦、黃氧化鐵、紅氧化鐵。

安徽貝克生物制藥有限公司

湖南科倫制藥有限公司

國藥準字H20193132

國藥準字H20193362

本品用于與其他抗病毒藥物聯合治療HIV-1感染的成人、青少年及兒童。

本品單藥適用于具有表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療(見【注意事項】)。

1、成人：本品與蛋白酶抑制劑和/或核苷類反轉錄酶抑制劑（NRTIs）合用的推薦劑量為口服600mg，每天1次。本品可與食物同服或另服。為改善對神經系統不良反應的耐受性，在治療開始的二至四周以及持續出現這些癥狀的患者中，建議臨睡前服藥（見【不良反應】）。 2、抗反轉錄病毒藥聯合治療：本品必須與其他抗反轉錄病毒藥聯合使用。 3、青少年和兒童（17歲及以下）：本品與蛋白酶抑制劑和/或核苷類反轉錄酶抑制劑（NRTIs）合用的推薦劑量如下。本品僅可用于確信能吞咽片劑的兒童。本品推薦空腹、睡前服用。尚未進行本品用于3歲以下兒童或體重低于13kg兒童的研究。 （1）13-15kg兒童，每日一次每次200mg。 （2）15-20kg兒童，每日一次每次250mg。 （3）20-25kg兒童，每日一次每次300mg。 （4）25-32.5kg兒童，每日一次每次350mg。 （5）32.5-40kg兒童，每日一次每次400mg。 （6）≥40kg兒童，每日一次每次600mg。

吉非替尼的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。其余詳見說明書。

1、本品禁用于臨床上對本產品任何成份明顯過敏的患者。 2、本品不應與特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、咪達唑侖、三唑侖、匹莫齊特、芐普地爾或麥角衍生物合用。因為依非韋倫與這些藥物競爭CYP3A4，可能抑制這些藥物的代謝，并可能導致嚴重的和/或危及生命的不良事件（如心律失常、持續的鎮靜作用或呼吸抑）。 3、本品不應與伏立康唑標準劑量合用。因為依非韋倫可以顯著地降低伏立康唑的血漿濃度，同時伏立康唑也使依非韋倫的血漿濃度顯著升高。（見【藥物相互作用】）。兩者合用時的劑量調整（見【藥物相互作用】）。

安全性特征概述：來自ISELINTEREST和IPASS三項平期臨床試驗(包括2462例接受吉非巷尼250mg每日一次單藥治療的患者)的匯總數據集中，最常見(發生率20%以上)的藥物不良反應(ADRs)為腹瀉和皮膚反應(包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢)，一般見于服藥后的第一個月內，通常是可逆性的。其余詳見說明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠期使用：目前尚無吉非替尼用于妊娠期女性的資料。在器官發生期給予可產生母體毒性劑量的吉非替尼：在大鼠中可觀察到成骨不全的發生率升高，在家免中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產生嚴重母體毒性的劑量下可在家免中觀察到畸型。在接受吉非替尼治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。哺乳期使用在接受吉非替尼治療期間，應建議哺乳母親停止母乳喂養。目前尚無吉非替尼用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產物是否會分泌入人乳，但當給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼及某些代謝產物廣泛分泌入乳汁。在大鼠妊娠及分娩期間給予吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍)的劑量，可減少幼鼠的存活率。兒童用藥：目前尚無吉非替尼用于18歲以下兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。老年用藥：臨床試驗中在65歲及以上患者和65歲以下患者間未觀察到整體安全性差異。尚無充足信息評估年齡較大和較小患者間的有效性差異。無需根據患者年齡調整劑量。見【用法用量】。

本品用于與其他抗病毒藥物聯合治療HIV-1感染的成人、青少年及兒童。

本品單藥適用于具有表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療(見【注意事項】)。

1、臨床研究中依非韋倫通常有良好的耐受性。依非韋倫已在超過9000名患者中得到驗證。在與蛋白酶抑制劑和/或核苷類反轉錄酶抑制劑聯合用藥的臨床對照研究中，1008名患者每天服用600mg本品，發生率高于5%且與治療有關的中重度最常見不良事件是皮疹（11.6%）、頭暈（8.5%）、惡心（8.0%）、頭痛（5.7%）和乏力（5.5%）。對照組中惡心的發生率更高。與本品有關的最值得注意的不良事件為皮疹、神經系統癥狀和精神癥狀。本品與食物同時服用會增加依非韋倫的暴露，并且會增加不良反應的發生(見【注意事項】)。 2、臨床研究中其他一些較少發生的與治療相關的不良事件包括：過敏反應、協調異常、共濟失調、精神混亂、昏迷、眩暈、嘔吐、腹瀉、肝炎、注意力不集中、失眠、焦慮、異夢、困倦、抑郁、思維異常、興奮、健忘、精神錯亂、情緒不穩定、欣快、幻覺和精神癥狀。 3、一些上市后監測報道的不良事件包括：神經衰弱、妄想癥、小腦協調及平衡能力障礙、驚厥、瘙癢、腹痛、視力模糊、臉紅、男子乳房發育、肝功能衰竭、光敏性皮炎、胰腺炎和在頸后、乳房、腹部和腹膜后腔等處的身體脂肪再分布或堆積、耳鳴和顫動。 4、有幾例肝功能衰竭的上市后報告，其中包括無既往肝病史或存在其他疾病風險的病人，具有可能導致爆發的特征，有部分案例可能會進展到肝移植或死亡的程度。 5、除了皮疹的發生率較高及程度較為嚴重外，兒童中其余不良反應的類型和發生率基本上與成人相似。 6、皮疹： （1）臨床試驗中，接受600mg本品治療的患者有26%發生皮疹（其中18%被認為與治療有關），而對照組中患者皮疹的發生率為17%。接受本品治療的患者發生嚴重的皮疹不超過1%，同時1.7%的患者因皮疹而中斷治療。多形性紅斑或Stevens-Johnson綜合征的發生率為0.14%。 （2）接受依非韋倫治療的57名兒童中有26名兒童（46%）出現皮疹，其中3名兒童（5%）出現嚴重的皮疹。在兒童開始接受依非韋倫治療前，可考慮預防性應用適當的抗組胺藥。 （3）皮疹通常是輕至中度的斑丘疹性皮疹，發生于開始本品治療的前兩周中。大多數患者的皮疹隨著本品的繼續治療會在一個月內消退。對于因皮疹而中斷治療的患者可重新開始服用本品。重新服用本品時，建議使用適當的抗組胺藥和/或皮質激素類藥物（見【注意事項】）。 （4）本品用于中斷了NNRTI類其他抗反轉錄病毒藥治療患者的臨床經驗很有限。19名因皮疹而中斷奈韋拉平治療的患者已接受本品治療。這些患者中9人在服用本品時發生輕至中度皮疹，2人因皮疹而停藥。 7、精神癥狀： （1）接受依非韋倫治療的患者中有嚴重的精神不良事件的報道。在一項對照研究中，1008名患者接受了平均1.6年包含依非韋倫方案的治療，而對照組635人接受了平均1.3年的對照劑治療。依非韋倫組和對照組特殊的嚴重精神事件的發生率分別為：嚴重抑郁（1.6%，0.6%）、自殺傾向（0.6%，0.3%）、非致命的自殺企圖（0.4%，0%）、攻擊性行為（0.4%，0.3%）、偏執（0.4%，0.3%）和躁狂（0.1%，0%）。 （2）既往有精神疾患的患者產生上述精神癥狀的危險性似乎更高，躁狂的發生率升高到0.3%，嚴重抑郁和自殺傾向的發生率升高到2.0%。個別上市后報道有自殺身亡、錯覺和神經質行為，但是尚不能肯定這些報道與依非韋倫相關。 8、神經系統癥狀： （1）臨床研究中，每天服用600mg本品的患者，常報道的神經系統癥狀包括但不僅限于：眩暈、失眠、困倦、注意力不集中，及異夢。在600mg本品與其他抗反轉錄病毒藥合用的對照臨床試驗中，19.4%的患者出現中度至重度神經系統癥狀（其中2.0%為重度癥狀），相比之下，服用對照藥物的患者有9%出現神經系統癥狀（其中1.3%為重度癥狀）。臨床試驗中，2.1%用600mg本品治療的患者由于神經系統癥狀而終止治療。 （2）神經系統癥狀通常開始于治療的第一或第二天并且在前2-4周后消除。在一項臨床研究中，每月發生至少中度以上神經系統癥狀的時間一般在4至48周，發生在5%-9%的接受依非韋倫治療的患者及3%-5%的對照組患者中。在一項未受感染志愿者的研究中，代表性神經系統癥狀發作的中位時間為服藥后1小時而中位持續期為3小時。臨睡時服藥可改善這些癥狀的耐受性，并且建議在治療的第一周以及持續出現這些癥狀的患者臨睡時服藥（見【用法用量】）。降低劑量或分次服用每天劑量并未能帶來益處，因此不建議如此用藥。 9、實驗室檢查異常： （1）肝酶：1008名接受600mg依非韋倫治療的患者中有3%天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高到正常上限的5倍以上。對照組中也有類似的肝酶升高。接受600mg依非韋倫治療的患者中有156名患者乙型肝炎和/或丙型肝炎的血清標志陽性，7%患者的AST以及8%患者的ALT升高到正常上限的5倍以上。對照組的患者中有91名患者乙型肝炎和/或丙型肝炎的血清標志陽性，5%患者的AST以及4%患者的ALT升高到上述水平。所有接受600mg依非韋倫治療的患者中有4%谷氨酰轉肽酶（GGT）升高到正常上限的5倍以上，其中乙肝和丙肝患者的發生率是10%。對照組中的患者，無論有無感染乙肝或丙肝，GGT類似升高的發生率是1.5-2%。依非韋倫治療的患者中單獨的GGT升高反映的是酶的誘導而非肝毒性（見【注意事項】）。 （2）血脂：某些服用依非韋倫的未感染HIV的志愿者總膽固醇可升高10-20%。依非韋倫+齊多夫定+拉米夫定方案治療的患者非空腹總膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）分別可升高大約20%和25%，依非韋倫+茚地那韋方案治療的患者大約可升高40%和35%。依非韋倫對甘油三脂和低密度脂蛋白（LDL）的作用無詳細報道。在另一項研究中，依非韋倫+齊多夫定+拉米夫定方案治療48周的患者，總膽固醇，HDL-膽固醇，空腹LDL-膽固醇，和空腹甘油三酯增高分別是21%，24%，18%和23%。目前尚不明確這些血脂改變的臨床意義。

1、本品不應單獨用于HIV治療或者以單藥加入無效的治療方案。 2、在處方與本品合用的藥物時，醫師應參考相應制造廠商的產品用藥指南。 3、如果聯合用藥方案中任何抗反轉錄病毒藥因懷疑為不耐受而被中斷，應慎重考慮停用所有抗反轉錄病毒藥。在不耐受癥狀消除的同時應重新開始抗反轉錄病毒藥聯合治療。抗反轉錄病毒藥間歇性單藥治療和序貫重新用藥是不可取的，因為這樣增加了產生選擇耐藥性突變病毒的可能性。 4、不建議在與施多寧聯合用藥的復方產品中包含依非韋倫（例如：ATRIPIA）。 5、在給予依非韋倫的動物中觀察到有畸形胎仔。因而，服用本品的婦女應避免懷孕。應聯合采用避孕套避孕和其他避孕方法（如，口服避孕藥或其他激素類避孕藥）。（見【藥物相互作用】） 6、皮疹：有關本品的臨床試驗中，報道有輕度至中度皮疹，通常在繼續治療時可消退。適當的抗組胺藥和/或皮質激素類藥可改善耐受性并加速皮疹消退。低于1%的經本品治療的患者報道出現伴有水皰、濕性脫屑或潰瘍的嚴重皮疹。多形性紅斑或Stevens-Johnson綜合征的發生率為0.14%。對于發展為伴有水皰、脫屑、累及粘膜或發熱的嚴重皮疹患者，應停用本品。有危及生命的皮膚反應（如Stevens-Johnson綜合征）的患者不建議使用本品。如果中斷本品治療，還應考慮停用其他抗反轉錄病毒藥，以避免耐藥病毒的產生（見【不良反應】）。經本品治療的57名兒童中報告有26例皮疹（46%），3名患兒為嚴重皮疹（5%）?；純涸陂_始接受本品治療前，可考慮采用適當的抗組胺藥預防。 7、精神癥狀：經本品治療的患者中有精神系統不良事件的報道。既往有精神疾患的患者似乎產生精神癥狀的危險性更高。上市后的不良事件有個別自殺、錯覺、行為異常的報道，但是并不能從這些報道中得出這些情況是否與本品相關的結論。建議患者一旦出現上述癥狀，立即與醫生聯系以判斷這些癥狀是否與本品有關，如果是相關的，則進一步評價繼續用藥的危險性是否超出所獲益處（見【不良反應】）。 8、神經系統癥狀：臨床研究中每天口服本品600mg治療的患者中出現較為不適的神經系統癥狀，常見有頭暈、失眠、困倦、注意力不能集中和異夢，但不局限于此（見【不良反應】）。神經系統癥狀通常出現在治療的前一到兩天，一般在兩至四周后緩解?；颊邞桓嬷舫霈F上述癥狀，繼續治療通常這些癥狀將得到改善，而且并不預示著將產生任何少見的精神癥狀。 9、驚厥：在服用依非韋倫的患者中極少見驚厥發作，通常都伴有已知的發作病史?；颊咄瑫r服用主要經肝臟代謝的抗驚厥藥物，例如：苯妥英，卡馬西平和苯巴比妥，需要對其血漿濃度進行定期監測。在一項藥物相互作用的研究中，同時服用卡馬西平和依非韋倫，卡馬西平的血漿濃度會降低(見【藥物相互作用】)。對有驚厥病史的病人要慎重用藥。 10、生殖的潛在風險： （1）妊娠分類為D。在妊娠的前三個月服用依非韋倫，可能對胎兒有害。孕婦應避免服用依非韋倫。應聯合采用避孕套和其他方法避孕（比如口服避孕藥或其他激素類避孕藥）。由于依非韋倫有較長半衰期，建議在停止服用施多寧后12周仍然要采取適當的避孕措施。哺乳期婦女應在服用依非韋倫前進行孕期檢查，依非韋倫在妊娠期應停止使用，除非它帶給母親的可能益處超過帶給胎兒的可能危險，并且沒有其他合適的治療方法。如果懷孕婦女在孕期的前三個月內服用依非韋倫或者在服用依非韋倫時發現已經懷孕，必須告知她所存在的對胎兒的潛在的危害。 （2）目前尚未對妊娠婦女進行充分并且良好對照的研究。通過一項對懷孕婦女的抗反轉錄病毒的上市后經驗的記載，在多于700名在孕期前三個月的孕婦服用依非韋倫和抗反轉錄病毒藥物合用的報道中，未收到有顯著的致畸報道。報道有極少數的神經管缺陷，包括脊髓脊膜突出。這些報道大多數是回顧性的，但其相關性判斷未明確。只有對于胎兒潛在的獲益評估超過潛在的風險時，才可使用依非韋倫，例如孕婦沒有其他治療藥物可供選擇。 11、肝毒性：對于已知或懷疑有乙型或丙型肝炎病史的患者、以及使用其他具有肝臟毒性的藥物治療的患者，建議監測肝臟酶學指標。對于血清氨基轉移酶持續升高超過正常范圍上限5倍的患者，需要權衡本品連續治療的益處與未知的嚴重肝臟毒性的危險（見【不良反應】）。 12、血脂升高：使用本品可致血總膽固醇和甘油三酯水平升高。開始服用本品前及治療期間應進行總膽固醇和甘油三酯檢查。 13、免疫重建炎性綜合征：在那些聯合抗反轉錄病毒包括本品治療（CART）的病人中有報道免疫重建炎性綜合征。在治療初期，免疫系統對CART有反應的病人可能增加無癥狀的或殘余機會性感染的炎性反應，這需要進一步評價和治療。 14、脂肪重分布：在接受抗反轉錄病毒治療的患者可觀察到軀體脂肪重新分布/堆積，包括向心性肥胖、頸背部脂肪堆積（水牛背）、肢體萎縮、面部消瘦、乳房肥大和“庫興氏面容”。其機制和長期影響目前還未知，因果關系也還未建立。 15、特殊人群用藥： （1）對于中度或重度肝功能損傷患者，無足夠的數據決定是否有必要進行劑量調整，所以不推薦使用依非韋倫。由于依非韋倫代謝受細胞色素P450介導，以及慢性肝病患者應用本品的臨床經驗有限，本品應慎用于肝功能損傷患者。潛在的肝?。ò砸腋位虮危┗颊呤褂每狗崔D錄病毒藥聯合治療時，嚴重的和可致命的肝臟不良事件發生的風險明顯增加。有數例肝衰竭的上市后報告發生于既往無肝病史或存在其他疾病風險的患者。應考慮監測既往無肝病史或存在其他疾病風險的患者的肝酶學指標。 （2）對腎功能不全患者尚未進行依非韋倫的藥代動力學研究；因只有不足1%的依非韋倫以原形經尿排泄，所以腎功能受損對清除依非韋倫的影響極微。無嚴重腎衰竭患者的使用經驗，建議對這些患者進行密切地安全性監控。臨床研究中經評價的老年患者數量較少，不足以確定對本品的反應是否與年輕患者不同。本品尚未在3歲以下或體重低于13kg的兒童中進行評價。有證據顯示依非韋倫可能改變低齡兒童的藥代動力學。故依非韋倫不應用于3歲以下的兒童。 （3）食物影響：依非韋倫與食物同時服用會增加其暴露，并增加不良反應的發生。服用本品片劑時這種不良反應的發生率會高于服用本品硬膠囊劑。因此，推薦臨睡前服用本品。 16、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）服用依非韋倫的婦女應避免懷孕。應聯合采用避孕套和其他方法避孕（比如口服避孕藥或其他激素類避孕藥）。由于依非韋倫有較長半衰期，建議在停止服用施多寧后12周仍然要采取適當的避孕措施。哺乳期婦女應在服用依非韋倫前進行孕期檢查，依非韋倫在妊娠期應停止使用，除非它帶給母親的可能益處超過帶給胎兒的可能危險，并且沒有其他合適的治療方法。如果懷孕婦女在孕期的前三個月內服用依非韋倫或者在服用依非韋倫時發現已經懷孕，必須告知她所存在的對胎兒的潛在的危害。 （2）目前尚未對妊娠婦女進行充分且良好對照的研究。通過一項對懷孕婦女的抗反轉錄病毒的上市后經驗的記載，在多于700名在孕期前三個月的孕婦服用依非韋倫和抗反轉錄病毒藥物合用的報道中，未收到有顯著的致畸報道。極少數的有關神經管缺陷，包括脊髓脊膜突出，有報道，這些報道大多數是回顧性的，但其相關性評判未明確。抗反轉錄病毒治療的孕婦注冊：鼓勵醫師通過拔打電話910-256-0238（美國及加拿大請拔打電話1-800-258-4263）對孕婦進行抗反轉錄病毒治療的注冊，以便監測對母體及胎兒的影響。目前尚不明確依非韋倫是否從人乳汁中分泌。由于動物研究數據顯示依非韋倫可從動物乳汁中分泌，因此建議服用依非韋倫的婦女停止母乳喂養。為避免傳播HIV，建議感染HIV的婦女在任何情況下都不要母乳喂養。 17、兒童用藥：尚未對3歲以下或體重低于13kg的兒科患者進行本品的臨床研究。 18、老年用藥：本品的臨床試驗沒有包括足夠多的65歲及以上老年受試者，不能確定他們的反應是否和年輕人不同。 19、藥物過量：已有偶然每天服用兩次本品600mg的患者中發生神經系統癥狀增多的報告。一名患者出現不自主肌肉收縮。本品過量用藥的治療需采取一般支持性措施，包括監測生命體征并觀察患者的臨床狀況。可給予活性炭以幫助去除未吸收的藥物。尚無本品過量用藥的特異解毒劑。由于依非韋倫與蛋白高度結合，透析不太可能有效地從血液中清除該藥物。

1. 服藥期間避免同時使用CYP3A4強抑制劑或誘導劑；2. 監測肝功能；3. 孕婦及哺乳期婦女慎用；4. 避免與食物同服；5. 出現嚴重皮疹或肝功能異常時需停藥。