培美曲塞二鈉

氯替潑諾混懸滴眼液

本品的主要成分為培美曲塞二鈉。

本品主要成份為氯替潑諾。

淄博萬(wàn)杰制藥有限公司

山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20080262

國(guó)藥準(zhǔn)字J20160099

本品適用于與順鉑聯(lián)合治療無(wú)法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。

1.當(dāng)使用皮質(zhì)類固醇可以安全的減輕水腫和炎癥的情況下，本品可以適用于治療眼瞼和球結(jié)膜炎、葡萄膜炎、角膜和眼前節(jié)的炎癥等對(duì)皮質(zhì)類固醇敏感性的炎癥。(例如季節(jié)性過(guò)敏性結(jié)膜炎、紅斑痤瘡性角膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜炎、帶狀皰疹性角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、特異反應(yīng)性角結(jié)膜炎等)。2.本品也適用于治療各種眼部手術(shù)后的術(shù)后炎癥。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說(shuō)明書使用，或遵醫(yī)囑。 注射用培美曲塞二鈉： 1、培美曲塞應(yīng)該在有抗腫瘤化療應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師的指導(dǎo)下使用。培美曲塞只能用于靜脈滴注，其溶液的配制必須按照“靜脈滴注溶液配制”的說(shuō)明進(jìn)行。 2、惡性胸膜間皮瘤：培美曲塞聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m2，滴注10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m2滴注超過(guò)2小時(shí)，應(yīng)在培美曲塞給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說(shuō)明書。 3、預(yù)服藥物： （1）皮質(zhì)類固醇未預(yù)服皮質(zhì)類固醇藥物的患者，應(yīng)用培美曲塞皮疹發(fā)生率較高。 （2）預(yù)服地塞米松（或相似藥物）可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。給藥方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后1天連服3天。 （3）維生素補(bǔ)充為了減少毒性反應(yīng)，培美曲塞治療必須同時(shí)服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復(fù)合維生素制劑。服用時(shí)間：第一次給予培美曲塞治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個(gè)治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21天可停服。患者還需在第一次培美曲塞給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12一次，以后每3個(gè)周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進(jìn)行。葉酸給藥劑量：350-1000μg，常用劑量400μg；維生素B12劑量1000μg。（參見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下的“警告”部分）。 4、實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè)和推薦的劑量調(diào)整方法：監(jiān)測(cè)所有準(zhǔn)備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查，給藥后需監(jiān)測(cè)血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)情況，臨床研究時(shí)每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項(xiàng)目。患者必須在中性粒細(xì)胞≥1500/mm3，血小板≥100，000cells/mm3.肌酐清除率≥45ml/min時(shí)，才能開始培美曲塞治療。每周期治療需進(jìn)行肝功能和腎功能的生化檢查。推薦劑量調(diào)整方法根據(jù)既往周期血細(xì)胞最低計(jì)數(shù)和最嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性進(jìn)行劑量調(diào)整。患者如果21天周期仍未從不良反應(yīng)中恢復(fù)，治療應(yīng)延遲進(jìn)行。等待患者恢復(fù)后，按照表1、表2、表3的要求進(jìn)行治療。（詳見說(shuō)明書）。 5、如果患者經(jīng)歷2次劑量調(diào)整后，再次出現(xiàn)3/4度血液學(xué)或非血液學(xué)毒性（不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高），應(yīng)停止培美曲塞治療，如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應(yīng)立即停止治療。 6、老年患者：年齡≥65歲的患者除上述的劑量調(diào)整方案外無(wú)需特殊調(diào)整。 7、兒童：不推薦兒童應(yīng)用培美曲塞，兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。 8、腎功能不全患者：只要患者肌酐清除率≥45ml/min，按照所有患者的劑量調(diào)整方法進(jìn)行，無(wú)特殊劑量調(diào)整方法。肌酐清除率低于45ml/min的劑量調(diào)整方法尚未確定。因此，當(dāng)按照Cockcroft-Gault公式計(jì)算或用Tc99m-DPTA血清清除方法計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率后算得的肌酐清除率＜45ml/min時(shí)，不應(yīng)給予培美曲塞治療。 9、男性：140減去年齡乘以實(shí)際體重（kg）除以72與血清肌酐（mg/dL）的乘積=ml/min。 10、女性：男性肌酐清除率×0.85，肌酐清除率＜80ml/min的患者，如果培美曲塞同時(shí)合并非甾體類抗炎藥應(yīng)用應(yīng)提高警惕，密切監(jiān)測(cè)。（參見【藥物相互作用】）。 11、肝功能不全患者—培美曲塞不經(jīng)肝臟代謝。肝功能不全的劑量調(diào)整參見表2。（參見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下“肝功能不全的患者”部分）。 12、配藥及給藥注意事項(xiàng)：培美曲塞是一種抗腫瘤藥物，與其它有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣，處置與配置培美曲塞時(shí)需特別小心，建議使用手套。如果培美曲塞注射液接觸到皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果培美曲塞注射液接觸到粘膜，用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒(méi)有統(tǒng)一的推薦標(biāo)準(zhǔn)。培美曲塞不是發(fā)泡糜爛劑，無(wú)特效解毒劑。到目前為止，有幾例培美曲塞注射液外滲的報(bào)告，但研究者均認(rèn)為并不嚴(yán)重。培美曲塞外滲處理可按照對(duì)非糜爛劑處理的常規(guī)方法進(jìn)行。 13、靜脈滴注溶液的配制： （1）配置過(guò)程應(yīng)無(wú)菌操作。 （2）計(jì)算培美曲塞用藥劑量及用藥支數(shù)。每支藥含有200mg培美曲塞。每支瓶中實(shí)際所含培美曲塞大于200mg以保證靜脈滴注時(shí)能達(dá)到標(biāo)示量。 （3）規(guī)格為0.1g時(shí)：每支100mg藥品用4ml0.9%的氯化鈉注射液（無(wú)防腐劑）溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液，慢慢旋轉(zhuǎn)直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無(wú)色至黃綠色都是正常的。培美曲塞溶液的PH值為6.6-7.8。且溶液需要進(jìn)一步稀釋。 （4）規(guī)格為0.2g時(shí)：每支200mg藥品用8ml0.9％的氯化鈉注射液（無(wú)防腐劑）溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液，慢慢旋轉(zhuǎn)直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無(wú)色至黃色或黃綠色都是正常的。培美曲塞溶液的pH值為6.6-7.8。且溶液需要進(jìn)一步稀釋。 （5）靜脈滴注前觀察藥液有無(wú)沉淀及顏色變化；如果有異樣，不能滴注。 （6）培美曲塞溶液配好后應(yīng)用0.9％氯化鈉注射液稀釋至100ml，靜脈滴注超過(guò)10分鐘。 （7）培美曲塞不能溶于含有鈣的稀釋劑，包括美國(guó)藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國(guó)藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與培美曲塞能否混合尚未確定，因此不推薦使用。

1.本品在使用前應(yīng)用力搖勻。2.對(duì)皮質(zhì)類固醇敏感性疾病的治療:在患者側(cè)眼結(jié)膜囊中滴入1-2滴本品，每日四次。在最初用藥的第一周，劑量可以增加；如果需要可以增加到每小時(shí)1滴。注意不要過(guò)早的停止用藥。如果在用藥兩天后癥狀和體征沒(méi)有改善，患者應(yīng)該重新接受檢查。3.對(duì)術(shù)后炎癥的治療:在做過(guò)手術(shù)的眼結(jié)膜囊中滴入1-2滴本品，每日四次，在術(shù)后24小時(shí)就開始使用并持續(xù)到術(shù)后2周。

禁用于對(duì)培美曲塞或藥品其它成分有嚴(yán)重過(guò)敏史的患者。

1.局部癥狀 可能會(huì)引起視神經(jīng)損傷后的眼內(nèi)壓增高、視力和視野的缺損、后囊下白內(nèi)障的形成，包括單純皰疹病毒在內(nèi)的病原體引起的繼發(fā)眼部感染，以及角膜或者鞏膜變薄部位的眼球穿孔。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)有少數(shù)（5%～15%）使用本品治療的患者有視力異常/視力模糊，滴注時(shí)產(chǎn)生燒灼感、球結(jié)膜水腫、分泌物、干眼、溢淚、異物感、瘙癢、刺痛和畏光。極少數(shù)（5%以下）病例出現(xiàn)結(jié)膜炎、角膜異常、眼瞼發(fā)紅、角膜結(jié)膜炎、眼部刺激/疼痛/不適、巨乳頭性結(jié)膜炎和葡萄膜炎。其中某些癥狀與臨床應(yīng)用的適應(yīng)癥相似。 2.一般癥狀 少數(shù)（15%以下）的患者身上出現(xiàn)頭痛、鼻炎、咽炎等癥狀。 3.眼內(nèi)壓升高的癥狀 采用對(duì)照、隨機(jī)的研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)顯示，經(jīng)過(guò)28天或更長(zhǎng)時(shí)間治療，使用本品的患者中眼內(nèi)壓顯著升高（10mmHg）的有2%（15/901），使用1%潑尼松龍的患者中有7%（11/164），使用安慰劑的患者中有0.5%（3/583）。

孕婦及哺乳期婦女用藥：動(dòng)物試驗(yàn)顯示高于本品臨床每日最大劑量時(shí)家兔和大鼠會(huì)出現(xiàn)胚胎毒性和致畸性以及母體毒性（見【藥理毒理】）。本品未在人體進(jìn)行相應(yīng)研究，因此孕婦慎用。 目前尚未知道眼睛局部用皮質(zhì)類固醇是否會(huì)導(dǎo)致充分的全身吸收以至在母乳中產(chǎn)生的可檢測(cè)的量。全身用藥的類固醇可以出現(xiàn)在母乳中，并能抑制生長(zhǎng)，影響內(nèi)源性皮質(zhì)類固醇的產(chǎn)生或者產(chǎn)生其他不利的影響。因此哺乳期女性慎用本品。兒童用藥：目前尚無(wú)用于兒童用藥的安全性和有效性的足夠資料。老年用藥：目前尚無(wú)老年患者使用本品需要特別注意的事項(xiàng)，在權(quán)衡利弊的前提下，遵醫(yī)囑使用。

本品適用于與順鉑聯(lián)合治療無(wú)法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。

1.當(dāng)使用皮質(zhì)類固醇可以安全的減輕水腫和炎癥的情況下，本品可以適用于治療眼瞼和球結(jié)膜炎、葡萄膜炎、角膜和眼前節(jié)的炎癥等對(duì)皮質(zhì)類固醇敏感性的炎癥。(例如季節(jié)性過(guò)敏性結(jié)膜炎、紅斑痤瘡性角膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜炎、帶狀皰疹性角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、特異反應(yīng)性角結(jié)膜炎等)。2.本品也適用于治療各種眼部手術(shù)后的術(shù)后炎癥。

1、本品不良反應(yīng)資料均來(lái)自于國(guó)外臨床研究中所獲得的數(shù)據(jù)。下表列出了在臨床研究中隨機(jī)接受培美曲塞和順鉑聯(lián)合治療的168名惡性胸膜間皮瘤患者及接受順鉑單藥治療的163名惡性胸膜間皮瘤患者中大于5％的不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，在這兩個(gè)試驗(yàn)組中之前未經(jīng)化療的患者均補(bǔ)充了充足的葉酸和維生素B12。 2、不良反應(yīng)表格詳見說(shuō)明書。 3、隨機(jī)接受培美曲塞治療的患者，發(fā)生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括：神經(jīng)障礙，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，無(wú)中性粒細(xì)胞減少性感染，變態(tài)反應(yīng)/過(guò)敏和多型紅斑；發(fā)生率≤1％的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括室上性心律失常。 4、三個(gè)經(jīng)整合的培美曲塞單獨(dú)給藥的Ⅱ期臨床研究（n＝164）中3度和4度實(shí)驗(yàn)室毒性反應(yīng)的發(fā)生率與上面所列出的培美曲塞單獨(dú)給藥的Ⅲ期臨床研究基本相似，除了中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率（分別為12.8％和5.3％）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率（分別為15.2％和1.9％）不同，主要是由受試人群不同造成的，因?yàn)樵冖蚱谘芯恐邪切┯懈闻K轉(zhuǎn)移和/或異常肝功能基線異常的乳腺癌患者，這些患者中有些之前未經(jīng)過(guò)化療而有些已經(jīng)過(guò)多次化療。 5、詳情詳見說(shuō)明書。

1、警告： （1）腎功能下降的患者：培美曲塞主要通過(guò)尿路以原藥形式排出體外。如果患者肌酐清除率≥45ml/min，培美曲塞無(wú)需劑量調(diào)整。對(duì)于肌酐清除率45ml/min的患者，無(wú)足夠患者的研究資料來(lái)給予推薦劑量。因此，對(duì)于肌酐清除率45ml/min的患者，不應(yīng)給予培美曲塞治療。（參見【用法用量】中的“推薦劑量調(diào)整方法”）。國(guó)外臨床研究中，曾有一位嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率19ml/min）的患者，未接受葉酸和維生素B12補(bǔ)充治療，接受單藥培美曲塞治療后，死于藥物相關(guān)毒性。 （2）骨髓抑制：培美曲塞可以引起骨髓抑制，包括中性粒細(xì)胞、血小板減少和貧血（參見【不良反應(yīng)】）。骨髓抑制是常見的劑量限制性毒性，應(yīng)根據(jù)既往治療周期中出現(xiàn)的最低中性粒細(xì)胞、血小板值和最嚴(yán)重非血液學(xué)毒性來(lái)進(jìn)行劑量調(diào)整。（參見【用法用量】中的“推薦劑量調(diào)整方法”）。 （3）葉酸及維生素B12的補(bǔ)充治療：接受培美曲塞治療同時(shí)應(yīng)接受葉酸和維生素B12的補(bǔ)充治療，可以預(yù)防或減少治療相關(guān)的血液學(xué)或胃腸道不良反應(yīng)。（參見【用法用量】部分）。臨床研究顯示，給予葉酸和維生素B12補(bǔ)充治療的患者，接受培美曲塞治療時(shí)總的不良反應(yīng)發(fā)生率降低，包括3/4度的血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性，例如中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和3/4度粒細(xì)胞減少性感染。 2、注意事項(xiàng)： （1）一般注意事項(xiàng)：培美曲塞應(yīng)在有抗腫瘤藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師指導(dǎo)下使用。應(yīng)在有足夠診斷與治療技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行培美曲塞治療，這也可以保證并發(fā)癥的及時(shí)處理。臨床研究中看到的治療相關(guān)不良反應(yīng)均是可以恢復(fù)的。給藥前未給予類皮質(zhì)激素預(yù)處理的患者易出現(xiàn)皮疹。地塞米松（或相似藥物）預(yù)處理可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。（參見【用法用量】部分）。培美曲塞是否導(dǎo)致體液潴留例如胸水或腹水還不清楚。對(duì)于臨床有明顯癥狀的體液潴留患者，可以考慮培美曲塞用藥前進(jìn)行體腔積液引流。 （2）實(shí)驗(yàn)室檢查：所有準(zhǔn)備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查和血生化檢查，給藥后需監(jiān)測(cè)血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)情況，臨床研究時(shí)每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項(xiàng)目。患者需在中性粒細(xì)胞≥1500/mm3，血小板≥100，000cells/mm3、肌酐清除率≥45ml/min時(shí)，才能開始培美曲塞治療。 （3）肝功能不全的患者：膽紅素＞1.5倍正常上限的患者不納入培美曲塞臨床研究；無(wú)肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶＞3.0倍正常上限，不納入培美曲塞臨床研究；有肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶在3.0和5.0倍正常上限之間，納入培美曲塞臨床研究。肝功能不全患者的劑量調(diào)整見表2。（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下的“特殊人群”部分）。 （4）腎功能不全的患者：培美曲塞主要通過(guò)腎臟排泄。與腎功能正常患者相比，腎功能不全患者的總體清除率下降，AUC增加。有中度腎功能不全患者，順鉑與培美曲塞聯(lián)合用藥的安全性尚未確定（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下的“特殊人群”部分）。 （5）藥物與實(shí)驗(yàn)室檢查的相互作用：尚未確定。尚沒(méi)有研究證明使用培美曲塞是否對(duì)患者駕駛和操作機(jī)器造成影響，然而研究證明培美曲塞可能導(dǎo)致疲勞，如果有這種情況發(fā)生，患者應(yīng)被告知小心駕駛和操作機(jī)器。

1.本品只能用于眼部。初次處方和用藥超過(guò)14天的患者，應(yīng)由醫(yī)生用放大設(shè)備如裂隙燈和合適的熒光染色的幫助下檢查后方可使用。 2.如果癥狀和體征在使用兩天后未有所改善，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行重新檢查。 3.如果本品適用時(shí)間達(dá)到10天或者更長(zhǎng)時(shí)間，對(duì)于兒童和依從性差的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)眼內(nèi)壓。 4.本品在包裝時(shí)已滅菌。應(yīng)指導(dǎo)患者不要讓滴管的尖部接觸任何表面，因?yàn)檫@樣可能會(huì)污染滴液。如果疼痛加重、發(fā)紅、瘙癢或者炎癥惡化，患者應(yīng)去咨詢醫(yī)生。由于本品是含有苯扎氯銨的眼部制劑，應(yīng)指導(dǎo)患者在使用本品時(shí)不要佩戴隱形眼鏡。 5.長(zhǎng)期局部使用類固醇，特別易于發(fā)生角膜真菌感染。當(dāng)使用過(guò)或正在使用類固醇時(shí)，對(duì)任何頑固的角膜潰瘍都必須考慮到真菌的侵入。適當(dāng)?shù)臅r(shí)候應(yīng)進(jìn)行真菌培養(yǎng)。 6.長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇可能會(huì)抑制宿主反應(yīng)，因此增加眼部繼發(fā)感染的危險(xiǎn)。在那些可以引起角膜或者鞏膜變薄的疾病中，已發(fā)生過(guò)局部使用類固醇而引起穿孔的情況。當(dāng)眼部有急性化膿性感染時(shí)，類固醇可能掩蓋感染或加重已存在的感染。 7.長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇可能會(huì)導(dǎo)致?lián)p害視神經(jīng)的青光眼、視力和視野的缺損、后囊下白內(nèi)障的形成，因此在患青光眼時(shí)應(yīng)慎用類固醇藥物。 8.眼部類固醇