培美曲塞二鈉

左乙拉西坦片

本品的主要成分為培美曲塞二鈉。

本品的活性成份為左乙拉西坦，其化學(xué)名稱為(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺 分子式：C8H14N2O2 分子量：170.21

淄博萬杰制藥有限公司

優(yōu)時(shí)比（珠海）制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字H20080262

國藥準(zhǔn)字J20160085

本品適用于與順鉑聯(lián)合治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。

用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 注射用培美曲塞二鈉： 1、培美曲塞應(yīng)該在有抗腫瘤化療應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師的指導(dǎo)下使用。培美曲塞只能用于靜脈滴注，其溶液的配制必須按照“靜脈滴注溶液配制”的說明進(jìn)行。 2、惡性胸膜間皮瘤：培美曲塞聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m2，滴注10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m2滴注超過2小時(shí)，應(yīng)在培美曲塞給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。 3、預(yù)服藥物： （1）皮質(zhì)類固醇未預(yù)服皮質(zhì)類固醇藥物的患者，應(yīng)用培美曲塞皮疹發(fā)生率較高。 （2）預(yù)服地塞米松（或相似藥物）可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。給藥方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后1天連服3天。 （3）維生素補(bǔ)充為了減少毒性反應(yīng)，培美曲塞治療必須同時(shí)服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復(fù)合維生素制劑。服用時(shí)間：第一次給予培美曲塞治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個(gè)治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21天可停服?；颊哌€需在第一次培美曲塞給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12一次，以后每3個(gè)周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進(jìn)行。葉酸給藥劑量：350-1000μg，常用劑量400μg；維生素B12劑量1000μg。（參見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下的“警告”部分）。 4、實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測和推薦的劑量調(diào)整方法：監(jiān)測所有準(zhǔn)備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查，給藥后需監(jiān)測血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)情況，臨床研究時(shí)每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項(xiàng)目。患者必須在中性粒細(xì)胞≥1500/mm3，血小板≥100，000cells/mm3.肌酐清除率≥45ml/min時(shí)，才能開始培美曲塞治療。每周期治療需進(jìn)行肝功能和腎功能的生化檢查。推薦劑量調(diào)整方法根據(jù)既往周期血細(xì)胞最低計(jì)數(shù)和最嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性進(jìn)行劑量調(diào)整。患者如果21天周期仍未從不良反應(yīng)中恢復(fù)，治療應(yīng)延遲進(jìn)行。等待患者恢復(fù)后，按照表1、表2、表3的要求進(jìn)行治療。（詳見說明書）。 5、如果患者經(jīng)歷2次劑量調(diào)整后，再次出現(xiàn)3/4度血液學(xué)或非血液學(xué)毒性（不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高），應(yīng)停止培美曲塞治療，如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應(yīng)立即停止治療。 6、老年患者：年齡≥65歲的患者除上述的劑量調(diào)整方案外無需特殊調(diào)整。 7、兒童：不推薦兒童應(yīng)用培美曲塞，兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。 8、腎功能不全患者：只要患者肌酐清除率≥45ml/min，按照所有患者的劑量調(diào)整方法進(jìn)行，無特殊劑量調(diào)整方法。肌酐清除率低于45ml/min的劑量調(diào)整方法尚未確定。因此，當(dāng)按照Cockcroft-Gault公式計(jì)算或用Tc99m-DPTA血清清除方法計(jì)算腎小球?yàn)V過率后算得的肌酐清除率＜45ml/min時(shí)，不應(yīng)給予培美曲塞治療。 9、男性：140減去年齡乘以實(shí)際體重（kg）除以72與血清肌酐（mg/dL）的乘積=ml/min。 10、女性：男性肌酐清除率×0.85，肌酐清除率＜80ml/min的患者，如果培美曲塞同時(shí)合并非甾體類抗炎藥應(yīng)用應(yīng)提高警惕，密切監(jiān)測。（參見【藥物相互作用】）。 11、肝功能不全患者—培美曲塞不經(jīng)肝臟代謝。肝功能不全的劑量調(diào)整參見表2。（參見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下“肝功能不全的患者”部分）。 12、配藥及給藥注意事項(xiàng)：培美曲塞是一種抗腫瘤藥物，與其它有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣，處置與配置培美曲塞時(shí)需特別小心，建議使用手套。如果培美曲塞注射液接觸到皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果培美曲塞注射液接觸到粘膜，用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒有統(tǒng)一的推薦標(biāo)準(zhǔn)。培美曲塞不是發(fā)泡糜爛劑，無特效解毒劑。到目前為止，有幾例培美曲塞注射液外滲的報(bào)告，但研究者均認(rèn)為并不嚴(yán)重。培美曲塞外滲處理可按照對非糜爛劑處理的常規(guī)方法進(jìn)行。 13、靜脈滴注溶液的配制： （1）配置過程應(yīng)無菌操作。 （2）計(jì)算培美曲塞用藥劑量及用藥支數(shù)。每支藥含有200mg培美曲塞。每支瓶中實(shí)際所含培美曲塞大于200mg以保證靜脈滴注時(shí)能達(dá)到標(biāo)示量。 （3）規(guī)格為0.1g時(shí)：每支100mg藥品用4ml0.9%的氯化鈉注射液（無防腐劑）溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液，慢慢旋轉(zhuǎn)直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無色至黃綠色都是正常的。培美曲塞溶液的PH值為6.6-7.8。且溶液需要進(jìn)一步稀釋。 （4）規(guī)格為0.2g時(shí)：每支200mg藥品用8ml0.9％的氯化鈉注射液（無防腐劑）溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液，慢慢旋轉(zhuǎn)直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無色至黃色或黃綠色都是正常的。培美曲塞溶液的pH值為6.6-7.8。且溶液需要進(jìn)一步稀釋。 （5）靜脈滴注前觀察藥液有無沉淀及顏色變化；如果有異樣，不能滴注。 （6）培美曲塞溶液配好后應(yīng)用0.9％氯化鈉注射液稀釋至100ml，靜脈滴注超過10分鐘。 （7）培美曲塞不能溶于含有鈣的稀釋劑，包括美國藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與培美曲塞能否混合尚未確定，因此不推薦使用。

(1) 給藥途徑： 口服。需以適量的水吞服，服用不受進(jìn)食影響。 (2) 給藥方法...

禁用于對培美曲塞或藥品其它成分有嚴(yán)重過敏史的患者。

成人臨床研究匯總的安全性數(shù)據(jù)表明， 藥物組和安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，分別為46.4%和42.2%。 其中，嚴(yán)重不良反應(yīng)分別為2.4%和2.0%。最常見的不良反應(yīng)有嗜睡，乏力和頭暈，常發(fā)生在治療的開始階段。隨時(shí)間的推移， 中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度會(huì)隨之降低。左乙拉西坦不良反應(yīng)沒有明顯的劑量相關(guān)性。 　　兒童臨床研究（4-16歲）表明藥物組和安慰劑組產(chǎn)生不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，分別為55.4%和40.2%，藥物組未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)(安慰劑組1.0%)。兒童最常見的不良反應(yīng)有嗜睡、敵意、神經(jīng)質(zhì)、情緒不穩(wěn)、易激動(dòng)、食欲減退、乏力和頭痛。除行為和精神方面不良反應(yīng)發(fā)生率較成人高（兒童38.6%，成人 18.6%）外，總的安全性和成人相仿。成人和兒童不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是具有可比性的。 　　總結(jié)成人和兒童臨床研究結(jié)果和上市后經(jīng)驗(yàn)，評估了每個(gè)系統(tǒng)的不良反應(yīng)和發(fā)生頻率：很常見>10%； 常見1-10%；少見：0.1%-1%； 罕見：0.01%-0.1%； 非常罕見 [0.01%；包括單獨(dú)的報(bào)告。上市后臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)，尚不足以估計(jì)治療人群中不良反應(yīng)的發(fā)生率。 　　- 全身反應(yīng)和給藥部位不適

孕婦及哺乳期婦女用藥：目前沒有孕婦服用本品的資料，動(dòng)物試驗(yàn)證明該藥有一定的生殖毒性。對于人類潛在的危險(xiǎn)目前尚不明確。如非必要，孕婦請勿應(yīng)用左乙拉西坦。 突然中斷抗癲癇治療， 可能使病情惡化， 對母親和胎兒同樣有害。動(dòng)物試驗(yàn)表明左乙拉西坦可以從乳汁中排出，所以，不建議病人在服藥同時(shí)哺乳。 兒童用藥：見[用法用量]項(xiàng)。 老年用藥：見[用法用量]項(xiàng)。

本品適用于與順鉑聯(lián)合治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。

用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療。

1、本品不良反應(yīng)資料均來自于國外臨床研究中所獲得的數(shù)據(jù)。下表列出了在臨床研究中隨機(jī)接受培美曲塞和順鉑聯(lián)合治療的168名惡性胸膜間皮瘤患者及接受順鉑單藥治療的163名惡性胸膜間皮瘤患者中大于5％的不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，在這兩個(gè)試驗(yàn)組中之前未經(jīng)化療的患者均補(bǔ)充了充足的葉酸和維生素B12。 2、不良反應(yīng)表格詳見說明書。 3、隨機(jī)接受培美曲塞治療的患者，發(fā)生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括：神經(jīng)障礙，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，無中性粒細(xì)胞減少性感染，變態(tài)反應(yīng)/過敏和多型紅斑；發(fā)生率≤1％的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括室上性心律失常。 4、三個(gè)經(jīng)整合的培美曲塞單獨(dú)給藥的Ⅱ期臨床研究（n＝164）中3度和4度實(shí)驗(yàn)室毒性反應(yīng)的發(fā)生率與上面所列出的培美曲塞單獨(dú)給藥的Ⅲ期臨床研究基本相似，除了中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率（分別為12.8％和5.3％）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率（分別為15.2％和1.9％）不同，主要是由受試人群不同造成的，因?yàn)樵冖蚱谘芯恐邪切┯懈闻K轉(zhuǎn)移和/或異常肝功能基線異常的乳腺癌患者，這些患者中有些之前未經(jīng)過化療而有些已經(jīng)過多次化療。 5、詳情詳見說明書。

藥理作用? 　　左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥物無相關(guān)性。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機(jī)制尚不清楚。在多種癲癇動(dòng)物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對電流或多種致驚劑最大刺激誘導(dǎo)的單純癲癇發(fā)作無抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗(yàn)中僅顯示微弱活性。但對毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導(dǎo)的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作觀察到保護(hù)作用，這兩種化學(xué)致驚厥劑能模仿一些人伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的復(fù)雜部分性發(fā)作的特性。左乙拉西坦對復(fù)雜部分性發(fā)作的大鼠點(diǎn)燃模型的點(diǎn)燃過程和點(diǎn)燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動(dòng)物模型對人體特定類型癲癇的預(yù)測價(jià)值尚不明確。 　　體外、體內(nèi)試驗(yàn)顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對正常神經(jīng)元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。 　　左乙拉西坦在濃度高至10 uM時(shí)，對多種已知受體無親和力，如苯二氮卓類、GABA、甘氨酸、NMDA、再攝取位點(diǎn)和第二信使系統(tǒng)。體外試驗(yàn)顯示左乙拉西坦對神經(jīng)元電壓門控的鈉離子通道或T-型鈣電流無影響。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神經(jīng)傳遞，但研究顯示對培養(yǎng)的神經(jīng)元GABA和甘氨酸

1、警告： （1）腎功能下降的患者：培美曲塞主要通過尿路以原藥形式排出體外。如果患者肌酐清除率≥45ml/min，培美曲塞無需劑量調(diào)整。對于肌酐清除率45ml/min的患者，無足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對于肌酐清除率45ml/min的患者，不應(yīng)給予培美曲塞治療。（參見【用法用量】中的“推薦劑量調(diào)整方法”）。國外臨床研究中，曾有一位嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率19ml/min）的患者，未接受葉酸和維生素B12補(bǔ)充治療，接受單藥培美曲塞治療后，死于藥物相關(guān)毒性。 （2）骨髓抑制：培美曲塞可以引起骨髓抑制，包括中性粒細(xì)胞、血小板減少和貧血（參見【不良反應(yīng)】）。骨髓抑制是常見的劑量限制性毒性，應(yīng)根據(jù)既往治療周期中出現(xiàn)的最低中性粒細(xì)胞、血小板值和最嚴(yán)重非血液學(xué)毒性來進(jìn)行劑量調(diào)整。（參見【用法用量】中的“推薦劑量調(diào)整方法”）。 （3）葉酸及維生素B12的補(bǔ)充治療：接受培美曲塞治療同時(shí)應(yīng)接受葉酸和維生素B12的補(bǔ)充治療，可以預(yù)防或減少治療相關(guān)的血液學(xué)或胃腸道不良反應(yīng)。（參見【用法用量】部分）。臨床研究顯示，給予葉酸和維生素B12補(bǔ)充治療的患者，接受培美曲塞治療時(shí)總的不良反應(yīng)發(fā)生率降低，包括3/4度的血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性，例如中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和3/4度粒細(xì)胞減少性感染。 2、注意事項(xiàng)： （1）一般注意事項(xiàng)：培美曲塞應(yīng)在有抗腫瘤藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師指導(dǎo)下使用。應(yīng)在有足夠診斷與治療技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行培美曲塞治療，這也可以保證并發(fā)癥的及時(shí)處理。臨床研究中看到的治療相關(guān)不良反應(yīng)均是可以恢復(fù)的。給藥前未給予類皮質(zhì)激素預(yù)處理的患者易出現(xiàn)皮疹。地塞米松（或相似藥物）預(yù)處理可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。（參見【用法用量】部分）。培美曲塞是否導(dǎo)致體液潴留例如胸水或腹水還不清楚。對于臨床有明顯癥狀的體液潴留患者，可以考慮培美曲塞用藥前進(jìn)行體腔積液引流。 （2）實(shí)驗(yàn)室檢查：所有準(zhǔn)備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查和血生化檢查，給藥后需監(jiān)測血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)情況，臨床研究時(shí)每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項(xiàng)目?；颊咝柙谥行粤＜?xì)胞≥1500/mm3，血小板≥100，000cells/mm3、肌酐清除率≥45ml/min時(shí)，才能開始培美曲塞治療。 （3）肝功能不全的患者：膽紅素＞1.5倍正常上限的患者不納入培美曲塞臨床研究；無肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶＞3.0倍正常上限，不納入培美曲塞臨床研究；有肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶在3.0和5.0倍正常上限之間，納入培美曲塞臨床研究。肝功能不全患者的劑量調(diào)整見表2。（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下的“特殊人群”部分）。 （4）腎功能不全的患者：培美曲塞主要通過腎臟排泄。與腎功能正?；颊呦啾龋I功能不全患者的總體清除率下降，AUC增加。有中度腎功能不全患者，順鉑與培美曲塞聯(lián)合用藥的安全性尚未確定（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下的“特殊人群”部分）。 （5）藥物與實(shí)驗(yàn)室檢查的相互作用：尚未確定。尚沒有研究證明使用培美曲塞是否對患者駕駛和操作機(jī)器造成影響，然而研究證明培美曲塞可能導(dǎo)致疲勞，如果有這種情況發(fā)生，患者應(yīng)被告知小心駕駛和操作機(jī)器。

根據(jù)當(dāng)前的臨床實(shí)踐，如需停止服用本品， 建議逐漸停藥。(例如：成人每隔2到4周，每次減少500mg， 每日2次； 兒童應(yīng)每隔兩周，每次減少10mg/kg，每日2次)。臨床研究中，一些患者對加用左乙拉西坦治療有效應(yīng)， 可以停止原合并應(yīng)用的抗癲癇藥物（研究中共有69位患者其中的36位成人患者）。 　　臨床研究中報(bào)告有14%服用左乙拉西坦的成人及兒童患者癲癇發(fā)作頻率增加25%以上，但在服用安慰劑的成人及兒童患者中，也各有26%及21%患者癲癇發(fā)作頻率增加。 　　對于肝功能損害的病人，參照[用法與用量]。對于嚴(yán)重肝功能損害的病人，應(yīng)先行檢查腎功能，然后進(jìn)行調(diào)整。 　　對駕駛和應(yīng)用機(jī)器影響 　　目前沒有研究關(guān)于服藥后對機(jī)器駕馭能力和駕駛車輛能力的影響。 　　由于個(gè)體敏感性差異，在治療初始階段或者劑量增加后，會(huì)產(chǎn)生嗜睡或者其他中樞神經(jīng)癥狀。因而，對于這些需要服用藥物的病人，不推薦操作需要技巧的機(jī)器，如駕駛汽車或者操縱機(jī)械。