維A酸

左乙拉西坦片

本品主要成分為維A酸，或異維A酸。

本品的活性成份為左乙拉西坦，其化學名稱為(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺 分子式：C8H14N2O2 分子量：170.21

山東良福制藥有限公司

優(yōu)時比（珠海）制藥有限公司

國藥準字H37022380

國藥準字J20160085

維A酸片、維A酸乳膏：

用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 維A酸片： 1、用于皮膚疾病的治療。口服，每日2-3次，每次10mg。 2、用于治療急性早幼粒細胞白血病的治療。口服，按體表面積每天45mg/m2，每日最高總量不超過0.12g，分2-4次服用，療程4-8周。根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)整用量，達完全緩解后，還應(yīng)給予標準化治療。 維A酸乳膏： 外用。 1、尋常痤瘡：每晚1次，于睡前將藥輕輕涂于患處。 2、銀屑病、魚鱗病等皮疹位于遮蓋部位的可一日1-3次或遵醫(yī)囑。用畢應(yīng)洗手。 異維A酸膠丸/異維A酸軟膠囊： 1、本品應(yīng)在醫(yī)生指導下使用。應(yīng)與食物同服。 2、口服治療的劑量應(yīng)因人而異，從0.1-1mg/kg/d不等，一般建議開始劑量為0.5mg/kg/d，分兩次與食物同時服用。治療2-4周后可根據(jù)臨床效果及不良反應(yīng)酌情調(diào)整劑量。6-8周為一療程或遵醫(yī)囑。因未與食物同服可顯著降低藥物吸收，故在上調(diào)劑量前應(yīng)詳細詢問患者服藥時與食物同服的依從性。 3、尚未確定異維A酸每日一次給藥的安全性，故不推薦每日一次用藥。   4、停藥后2個月以上，且皮損持續(xù)存在或出現(xiàn)重度結(jié)節(jié)性痤瘡復發(fā)，則可考慮進行第二個療程治療。因有經(jīng)驗顯示，停藥后短期內(nèi)仍可持續(xù)改善癥狀，故如需第二個療程治療，則兩療程之間應(yīng)間隔8周以上。骨骼未發(fā)育完全的患者的最佳治療間隔時間尚不清楚。在任何療程均應(yīng)采取有效的避孕措施。 異維A酸凝膠： 每天1至2次，涂少量本品于患處，用藥前應(yīng)清潔皮膚，待其干燥后再用藥，應(yīng)當告訴患者至少用藥6至8周才能見到療效。 復方維A酸凝膠： 1、用法：用藥部位先徹底用中性肥皂和水清洗晾干后，再用指尖輕涂本品于該處，每天一次，最好于睡前使用，不要揉擦，注意不要用于眼、口、鼻等黏膜附近，以免刺激。從小劑量開始，逐漸加大劑量，如涂藥量過多，不僅不能加速療效，反而會發(fā)生紅斑、脫皮或其他不適。 2、使用時，可能會伴隨出現(xiàn)短暫的局部發(fā)熱或刺激感。若局部出現(xiàn)嚴重的炎癥反應(yīng)應(yīng)停藥。 3、一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，可考慮停藥或減少用藥次數(shù)。不良反應(yīng)消失后，可重新考慮使用本品。某些患者在使用本品的早期，可能會出現(xiàn)尋常痤瘡外觀上的惡化現(xiàn)象。 4、治療效果可能出現(xiàn)在使用本品2-3周后。但是，理想的治療效果出現(xiàn)在使用本品8-10周。一旦使用本品尋常痤瘡有所改善，則減少用藥次數(shù)癥狀也可能有所緩解。 5、使用本品的患者可以同時使用美容劑。但是，同時合用收斂劑可能會使癥狀惡化。

(1) 給藥途徑： 口服。需以適量的水吞服，服用不受進食影響。 (2) 給藥方法...

1、本品禁止用于孕婦或即將妊娠的婦女。育齡期婦女或其配偶在開始服用異維A酸治療前3個月、治療期間及停藥后三個月內(nèi)應(yīng)采用有效的避孕措施。 2、哺乳期婦女禁用。 3、對本品任何成分過敏者禁用。 4、眼部禁用。 5、有皮膚上細胞腫瘤（皮膚癌）個人史或家庭史的病人禁用。 6、破損、濕疹樣或太陽灼傷區(qū)皮膚禁用。

成人臨床研究匯總的安全性數(shù)據(jù)表明， 藥物組和安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，分別為46.4%和42.2%。 其中，嚴重不良反應(yīng)分別為2.4%和2.0%。最常見的不良反應(yīng)有嗜睡，乏力和頭暈，常發(fā)生在治療的開始階段。隨時間的推移， 中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴重程度會隨之降低。左乙拉西坦不良反應(yīng)沒有明顯的劑量相關(guān)性。 　　兒童臨床研究（4-16歲）表明藥物組和安慰劑組產(chǎn)生不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，分別為55.4%和40.2%，藥物組未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)(安慰劑組1.0%)。兒童最常見的不良反應(yīng)有嗜睡、敵意、神經(jīng)質(zhì)、情緒不穩(wěn)、易激動、食欲減退、乏力和頭痛。除行為和精神方面不良反應(yīng)發(fā)生率較成人高（兒童38.6%，成人 18.6%）外，總的安全性和成人相仿。成人和兒童不良反應(yīng)的風險是具有可比性的。 　　總結(jié)成人和兒童臨床研究結(jié)果和上市后經(jīng)驗，評估了每個系統(tǒng)的不良反應(yīng)和發(fā)生頻率：很常見>10%； 常見1-10%；少見：0.1%-1%； 罕見：0.01%-0.1%； 非常罕見 [0.01%；包括單獨的報告。上市后臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)，尚不足以估計治療人群中不良反應(yīng)的發(fā)生率。 　　- 全身反應(yīng)和給藥部位不適

孕婦及哺乳期婦女用藥：目前沒有孕婦服用本品的資料，動物試驗證明該藥有一定的生殖毒性。對于人類潛在的危險目前尚不明確。如非必要，孕婦請勿應(yīng)用左乙拉西坦。 突然中斷抗癲癇治療， 可能使病情惡化， 對母親和胎兒同樣有害。動物試驗表明左乙拉西坦可以從乳汁中排出，所以，不建議病人在服藥同時哺乳。 兒童用藥：見[用法用量]項。 老年用藥：見[用法用量]項。

維A酸片、維A酸乳膏：

用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療。

以下列出的是異維A酸臨床試驗及上市后監(jiān)測到的不良反應(yīng)，部分不良事件與異維A酸治療之間的關(guān)系尚不明確。異維A酸的大部分不良反應(yīng)與維生素A過量的癥狀相似（主要為皮膚粘膜干燥，如唇，鼻腔和眼等）。 1、與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)：唇炎和高甘油三酯血癥常與劑量呈相關(guān)性，臨床試驗報道的多數(shù)不良反應(yīng)為可逆性，停藥后逐漸恢復，但部分在停藥后仍會持續(xù)。 2、全身性損害：過敏反應(yīng)（包括脈管炎、全身過敏反應(yīng)）、水腫，疲乏，淋巴結(jié)病、體重下降。 3、心血管系統(tǒng)：心悸、心動過速、血栓形成、中風。 4、內(nèi)分泌、代謝系統(tǒng)：高甘油三酯血癥，血糖波動。 5、消化系統(tǒng)：炎癥性腸病、肝炎、胰腺炎、牙齦出血、牙齦炎、結(jié)腸炎、食管炎/食管潰瘍、回腸炎、惡心及其他非特異性胃腸道癥狀。 6、血液系統(tǒng)：貧血、血小板減少、中性粒細胞減少癥，罕見有粒細胞缺乏癥的報告。 7、肌肉骨骼系統(tǒng)：骨質(zhì)增生、肌腱及韌帶的鈣化，骨骺閉合過早、骨密度降低、肌肉骨骼癥狀（部分為重度）包括背痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、一過性胸痛、關(guān)節(jié)炎、肌腱炎及其他骨異常，肌酸磷酸激酶升高、罕見橫紋肌溶解的報道等。 8、神經(jīng)系統(tǒng)：良性顱內(nèi)壓升高（又稱假性腦瘤）、頭昏、困倦、頭痛、失眠、嗜唾、不適、神經(jīng)過敏、感世異常、癲癇發(fā)作、中風、暈厥、無力。 9、精神系統(tǒng)：自殺意念，自殺傾向、自殺、抑郁、精神錯亂、攻擊行為、暴力行為。在抑郁的相關(guān)報告中，部分患者停藥后抑郁癥狀減輕，但再次用藥后會重新出現(xiàn)抑郁。 10、生殖系統(tǒng)：月經(jīng)紊亂。 11、呼吸系統(tǒng)：支氣管痙攣(有或無哮喘史)、呼吸道感染、聲音改變。 12、皮膚及皮膚附屬器：痤瘡暴發(fā)、脫發(fā)（部分患者停藥后持續(xù)存在）、瘀斑、唇炎、口干、鼻干、皮膚干燥、鼻衄、多形性紅斑、面部潮紅、皮膚脆性增加、多毛癥、色素沉著及色素減退、感染（包括彌散性單純皰疹）、甲營養(yǎng)不良、甲溝炎、掌跖脫皮、光敏反應(yīng)、史蒂文斯一約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、瘙癢、化膿性肉芽腫、皮疹（包括面部紅斑、脂溢性皮炎和濕疹），蕁麻疹，脈管炎（包括Wegener's肉芽腫病）、傷口愈合延遲。 13、其他感覺： （1）聽覺：聽覺損害、耳鳴。 （2）視覺：角膜混濁、停藥后可能持續(xù)的夜間視力下降、白內(nèi)障、色盲、結(jié)膜炎．眼干、眼瞼炎、角膜炎，視神經(jīng)炎、畏光，視力障礙。 14、泌尿系絨：腎小球腎炎、非特異性泌尿系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)。 15、實驗室檢查： （1）治療期間出現(xiàn)血清甘油三酯升高、高密度脂蛋白（HDL）降低，血清膽固醇升高。 （2）堿性磷酸酶、ALT、AST、GGTP或LDH升高。 （3）空腹血糖升高、CPK升高、血尿酸增高。 （4）紅細胞計數(shù)降低、白細胞計數(shù)下降（包括嚴重中性粒細胞減少癥及罕見的粒細胞缺乏癥）、血沉加快、血小板計數(shù)升高、血小板減少。 （5）尿中出現(xiàn)白細胞、蛋白尿，顯微鏡下或肉眼血尿。

藥理作用? 　　左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物，其化學結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥物無相關(guān)性。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機制尚不清楚。在多種癲癇動物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對電流或多種致驚劑最大刺激誘導的單純癲癇發(fā)作無抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗中僅顯示微弱活性。但對毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作觀察到保護作用，這兩種化學致驚厥劑能模仿一些人伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的復雜部分性發(fā)作的特性。左乙拉西坦對復雜部分性發(fā)作的大鼠點燃模型的點燃過程和點燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動物模型對人體特定類型癲癇的預測價值尚不明確。 　　體外、體內(nèi)試驗顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對正常神經(jīng)元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。 　　左乙拉西坦在濃度高至10 uM時，對多種已知受體無親和力，如苯二氮卓類、GABA、甘氨酸、NMDA、再攝取位點和第二信使系統(tǒng)。體外試驗顯示左乙拉西坦對神經(jīng)元電壓門控的鈉離子通道或T-型鈣電流無影響。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神經(jīng)傳遞，但研究顯示對培養(yǎng)的神經(jīng)元GABA和甘氨酸

1、糖尿病、肥胖癥、酒精攝入增加及脂代謝異常或家族性脂代謝異常患者慎用。  2、國外異維A酸原研產(chǎn)品的臨床研究顯示，多數(shù)重度難治性結(jié)節(jié)性痤瘡患者在用該藥治療15-20周能完全清除或緩解癥狀，故其推薦療程為15-20周，且說明在15-20周療程結(jié)束前，若痤瘡結(jié)節(jié)總計數(shù)的減少已超過70%則可停藥。因患者間存在個體差異，故上述相關(guān)信息可作為臨床個體化治療的參考。  3、尚未對長期使用異維A酸（即使小劑量使用）進行過研究，不推薦長期使用。異維A酸長期使用對于骨流失的影響尚不清楚。   4、育齡期婦女在服藥前、服藥期間、停藥后應(yīng)作妊娠試驗。  育齡期婦女，在處方本品前，必須進行兩次確認尿或血清妊娠試驗為陰性(最低敏感濃度25mIU/mL)，第一次測試（篩選檢查）由處方者在確定是否對符合要求的患者使用本品時進行，第二次測試（確證檢查）必須在質(zhì)控合格的實驗室進行，兩次測試時間間隔不少于19天。   月經(jīng)規(guī)律的患者，在開始服用本品前采用2種有效避孕措施1個月，必須在月經(jīng)期的最初5天內(nèi)進行第二次妊娠試驗。   閉經(jīng)、月經(jīng)不規(guī)律或使用避孕方法可停止月經(jīng)來潮的患者，須在開始服用本品前采用2種有效避孕措施1個月并進行第二次妊娠試驗。  治療期間每個月都必須進行尿液或血清學妊娠試驗以排除妊娠。女性患者每次處方前應(yīng)每月在質(zhì)控合格的實驗室進行妊娠試驗檢查。   5、服藥期間應(yīng)定期（每周或每2周）進行血糖、血脂、肝功能和肌酸磷酸激酶的檢查。   6、若出現(xiàn)抑郁、躁動、精神異常或攻擊性行為的情況，患者應(yīng)立即停藥，患者或其家屬與處方醫(yī)師及時聯(lián)系。   7、本藥應(yīng)避免與四環(huán)素類藥物同時服用，如患者出現(xiàn)假性腦瘤(良性顱內(nèi)壓增高)的癥狀，如視神經(jīng)乳頭水腫、頭痛、惡心、嘔吐及視力模糊，應(yīng)立即停藥，并進行視神經(jīng)檢查，必要時交神經(jīng)科專家作進一步診斷治療。   8、可能患骨質(zhì)疏松的患者（如老年人或既往有骨質(zhì)疏松、骨軟化及其他骨代謝異常患者）應(yīng)謹慎使用。伴有神經(jīng)性厭食癥及在合并使用其它可導致藥物性骨質(zhì)疏松、骨軟化和/或影響維生素D代謝藥物的患者也應(yīng)注意。   9、輕度不良反應(yīng)可不必停藥，或減量使用；如出現(xiàn)以下重度不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并去醫(yī)院由醫(yī)師作相應(yīng)處理，包括：甘油三酯血癥不能控制至可接受的水平、胰腺炎、嚴重皮膚不良反應(yīng)（如：史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥）、耳鳴、聽力損害、肝酶持續(xù)增加、不降或懷疑發(fā)生肝炎、腹痛、直腸出血或嚴重腹瀉、視力困難、嚴重過敏反應(yīng)等。  10、本品應(yīng)避免與含維生素A的維生素補充制劑同時使用。   11、避免在陽光及紫外線下長時間照射。   12、用藥期間及停藥后三月內(nèi)不得獻血。  13、治療初期痤瘡癥狀或許有短暫性加重現(xiàn)象，若無其他異常情況，可在嚴密觀察下繼續(xù)用藥，不宜同時服用其他角質(zhì)分離劑或表皮剝脫性抗痤瘡藥。   14、必要時可用溫和的外用藥作輔助性治療。   15、本品應(yīng)由具有執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格且具有豐富臨床經(jīng)驗的醫(yī)生處方使用。 16、孕婦及哺乳期婦女用藥：育齡期婦女及其配偶服藥期間與服藥前后三個月內(nèi)應(yīng)嚴格避孕，萬勿妊娠。尚不知異維A酸是否通過乳汁排泄，鑒于該藥的潛在不良反應(yīng)，哺乳期婦女嚴禁使用異維A酸制劑。 17、兒童用藥：尚未對12歲以下兒童使用異維A酸進行過研究。藥物過量可發(fā)生骨結(jié)構(gòu)的改變，包括兒童骨骺盤早熟融合。在對12-17歲重度難治性結(jié)節(jié)性痤瘡兒童患者，尤其當已知其合并有代謝或骨骼方面疾病時，使用異維A酸治療時應(yīng)慎重。在異維A酸的臨床研究中，兒童患者中除背痛、關(guān)節(jié)痛及肌痛發(fā)生率較成人增高外，其他不良反應(yīng)與成人患者相當。 18、老年用藥：臨床研究中尚未納入足夠數(shù)量65歲以上受試者以確定其藥物反應(yīng)與較年輕受試者是否一致。雖然臨床使用中尚未發(fā)現(xiàn)老年患者用藥與其他人群之間存在差異，考慮年齡因素影響，預計老年患者在使用異維A酸治療時風險增大。 19、藥物過量：過量服用可出現(xiàn)嘔吐、面部發(fā)紅、唇干裂、腹痛、頭痛、頭昏及共濟失調(diào)，這些癥狀能迅速消失而沒有明顯的后遺影響。 20、維A酸乳膏： （1）濕疹、曬傷、急性和亞急性皮炎、酒渣鼻患者不宜使用。 （2）不宜使用于皮膚皺折部位。 （3）用藥期間勿用其它可導致皮膚刺激及破損的藥物、化妝品或清潔劑，以免加重皮膚反應(yīng)、導致藥物吸收增加及引起系統(tǒng)不良反應(yīng)。 （4）日光可加重維A酸對皮膚的刺激導致維A酸分解，動物實驗提示維A酸可增強紫外線致癌能力，因此本品最宜在晚間及睡前應(yīng)用，治療過程應(yīng)避免日曬，或采用遮光措施。 （5）本品不宜大面積應(yīng)用，日用量不應(yīng)超過20g。 （6）因本品有引起嚴重刺激和脫屑的可能，開始可采取隔天用藥或每3天用藥1次的治療方案；最好先采用濃度低的制劑，待耐受后再改用較高濃度的制劑。 （7）孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠起初3個月內(nèi)婦女禁用；哺乳期婦女禁用，以免嬰兒經(jīng)口攝入本制劑。

根據(jù)當前的臨床實踐，如需停止服用本品， 建議逐漸停藥。(例如：成人每隔2到4周，每次減少500mg， 每日2次； 兒童應(yīng)每隔兩周，每次減少10mg/kg，每日2次)。臨床研究中，一些患者對加用左乙拉西坦治療有效應(yīng)， 可以停止原合并應(yīng)用的抗癲癇藥物（研究中共有69位患者其中的36位成人患者）。 　　臨床研究中報告有14%服用左乙拉西坦的成人及兒童患者癲癇發(fā)作頻率增加25%以上，但在服用安慰劑的成人及兒童患者中，也各有26%及21%患者癲癇發(fā)作頻率增加。 　　對于肝功能損害的病人，參照[用法與用量]。對于嚴重肝功能損害的病人，應(yīng)先行檢查腎功能，然后進行調(diào)整。 　　對駕駛和應(yīng)用機器影響 　　目前沒有研究關(guān)于服藥后對機器駕馭能力和駕駛車輛能力的影響。 　　由于個體敏感性差異，在治療初始階段或者劑量增加后，會產(chǎn)生嗜睡或者其他中樞神經(jīng)癥狀。因而，對于這些需要服用藥物的病人，不推薦操作需要技巧的機器，如駕駛汽車或者操縱機械。