依維莫司片

甲磺酸伊馬替尼膠囊

本品主要成份為依維莫司。

本品活性成份為甲磺酸伊馬替尼。

Novartis Pharma Stein AG

NovartisPharmaSchweizAG

注冊證號H20150093

H20100238

依維莫司適用于治療以下患者： 既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細胞癌成人患者。 不可切除的、局部晚期或轉移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）進展期胰腺神經 內分泌瘤成人患者。 需要治療干預但不適于手術切除的結節性硬化癥（TSC）相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA）成人和兒童患者。本品的有效性主要通過可持續的客觀緩解（即SEGA腫瘤體積的縮小）來證明。尚未證明結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤的患者能 否獲得疾病相關癥狀改善和總生存期延長。

用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急變期；用于治療不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質瘤（GIST）的成人患者。用于以下適應癥的安全有效性信息主要來自國外研究資料，中國人群數據有限：1.用于治療成人復發的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）。2.用于治療嗜酸細胞過多綜合癥（HES）和/或慢性嗜酸粒細胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。3.用于治療骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生

應由有腫瘤或結節性硬化癥治療經驗的醫生指導下使用本品進行治療。 晚期腎細胞癌和晚期胰腺神經內分泌瘤 推薦劑量 本品的推薦劑量為10mg每日一次。 本品每日一次口服給藥，在每天同一時間服用，可與食物同服或不與食物同時服用（參 見【藥代動力學】）。 用一杯水整片送服本品片劑，不應咀嚼或壓碎。對于無法吞咽片劑的患者，用藥前將本 品片劑放入一杯水中（約30ml）輕輕攪拌至完全溶解（大約需要7分鐘）后立即服用。用相 同容量的水清洗水杯并將清洗液全部服用，以確保服用了完整劑量。 只要存在臨床獲益就應持續治療，或使用至出現不能耐受的毒性反應時。 劑量調整 不良反應的處理 處理嚴重和/或不可耐受的不良反應時，可能需要暫時減少給藥劑量和/或中斷本品治療。 如需要減少劑量，推薦劑量大約為之前給藥劑量的一半（參見【注意事項】）。如果劑量減 至最低可用片劑規格以下時，應考慮每隔一日給藥一次。 表1總結了本品治療患者在發生不良反應時減量、中斷或終止治療的建議，同時作出了 常規處理的建議。應根據個體患者的利益/風險評估和治療醫師的臨床判斷來指導其處理。（其余詳見說明書）

治療應由對惡性腫瘤患者有治療經驗的醫師進行。甲磺酸伊馬替尼應在進餐時服用，并飲一大杯水。通常成人每口一次，每次400mg或600mg，以及口服用量800mg即400mg劑量每天2次(在早上及晚上)。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。不能吞咽膠囊的患者(包括兒童)，可以將膠囊內藥物分散于水或蘋果汁中。建議懷孕期和哺乳期婦女在打開膠囊時，避免藥物與皮膚或眼睛接觸，或者吸入(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)，接觸打開的膠囊后應立即洗手。 開始劑量：對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600mg/日;對干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術切除或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤(GIST)患者，推薦劑量為400mg/日，均為每日1次口服，宜在進餐時服藥，并飲一大杯水，只要有效，就應持續服用。 如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應，在下列情況下劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日，或從600mg/日增加到800mg/日(400mg，分2次服用)：疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學反應，已取得的血液學反應重新消失。 下列情況中必須調整劑量：如治療過程中出現嚴重非血液學不良反應(如嚴重水潴留)，宜停藥，直到不良反應消失，隨后再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量。 嚴重肝臟毒副作用時劑量的調整：如膽紅質升高超過正常范圍上限3倍或轉氨酶升高超過正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。 中性粒細胞減少或血小板減少時劑量的調整：加速期或急變期：如果出現嚴重中性粒細胞和血小板減少(中性粒細胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L，建議劑量減少到400mg/日。如果血細胞持續減少2周，則進一步減少劑量到300mg/日，如血細胞持續減少4周，宜停藥，直到中性粒細胞≥(greaterthanorequalto)1.0×109/L和血小板≥(greaterthanorequalto)20×109/L。再用時劑量為300mg/日。 α-干擾素治療失敗后慢性期患者：當中性粒細胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時宜停藥，僅在中性粒細胞≥(greaterthanorequalto)1.5×109/L和血小板≥(greaterthanorequalto)75×109/L時再恢復用藥，劑量為400mg/日，如中性粒細胞或血小板重新減少到上述數值時，再恢復用藥時劑量減至300mg/日。 兒童和青少年：尚無18歲以下患者使用甲磺酸伊馬替尼治療的安全性和有效性臨床資料。 肝功能衰竭患者的劑量：有肝功能損害者甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度可以升高，因此這些患者用本藥時要謹慎，目前尚無肝功能損害患者使用甲磺酸伊馬替尼的臨床資料，無法提出劑量調整的建議。 腎功能衰竭和老年患者的劑量：已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學無明顯影響，由于尚未在腎功能損害患者中進行過臨床試驗，故無法提出劑量調整的建議。

詳見說明書。

對本藥活性物質或任何賦形劑成份過敏者禁用。

孕婦及哺乳期婦女用藥：詳見說明書。兒童用藥：詳見說明書。老年用藥：在其它兩項隨機研究（晚期腎細胞癌和晚期胰腺神經內分泌瘤）中發現，老年患者與相 對年輕患者之間的療效總體上并無差異。在晚期腎細胞癌隨機研宄中，本品治療患者41%為≥65歲，其中7%為≥75歲。在晚期胰腺神經內分泌瘤隨機研宄中，本品治療患者30%為≥65歲，其中7%為≥75歲。其它臨床試驗中也未見老年患者與相對年輕患者之間存在療效差異，但不能排除某些老 年個體有較高的敏感性（參見【藥代動力學】）。在老年患者中不需進行劑量調整，但建議密切監測不良反應并適當地劑量調整（參見 【藥代動力學】）。

兒童注意事項： 3歲以上兒童使用本品請參見【用法用量】。主要來自國外兒童研究數據，中國兒童人群用藥安全有效性數據有限。 尚無3歲以下兒童用藥經驗。 妊娠與哺乳期注意事項： 妊娠： 動物研究表明本藥存在生殖毒性(見毒理研究的生殖毒性部分)。 目前尚缺乏孕婦使用伊馬替尼的資料，對胎兒可能的毒性目前不詳。除非確有必要，否則妊娠期間不宜應用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼，必須告知其對胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應建議其同時進行有效的避孕。 哺乳： 伊馬替尼和其代謝產物能分泌入人的乳汁中。伊馬替尼和其代謝產物在乳汁血漿中的濃度比分別為0.5和0.9，說明代謝物進入乳汁中的比例更高。根據伊馬替尼和其代謝產物合并濃度以及嬰兒每日的乳汁的最大攝入量，嬰兒總體藥物暴露很低，僅占療效量的約10%。但是由于尚不知道伊馬替尼低劑量對嬰兒暴露的影響，因此，正在服用本品的女性不應哺乳。 老人注意事項： 與年齡有關的肌酐清除率的降低對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學無明顯影響。 應用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應首先測左心室射血分數(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心功能衰竭癥狀，應全面檢查，并根據臨床癥狀進行相應治療。

依維莫司適用于治療以下患者： 既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細胞癌成人患者。 不可切除的、局部晚期或轉移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）進展期胰腺神經 內分泌瘤成人患者。 需要治療干預但不適于手術切除的結節性硬化癥（TSC）相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA）成人和兒童患者。本品的有效性主要通過可持續的客觀緩解（即SEGA腫瘤體積的縮小）來證明。尚未證明結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤的患者能 否獲得疾病相關癥狀改善和總生存期延長。

用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急變期；用于治療不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質瘤（GIST）的成人患者。用于以下適應癥的安全有效性信息主要來自國外研究資料，中國人群數據有限：1.用于治療成人復發的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）。2.用于治療嗜酸細胞過多綜合癥（HES）和/或慢性嗜酸粒細胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。3.用于治療骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生

伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、費城染色體陽性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴細胞白血病患者的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。 此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。 胃腸道間質腫瘤(GIST)細胞表達活性kit突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制GIST細胞的增殖并誘導其凋亡。 此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。 胃腸道間質腫瘤(GIST)細胞表達活性kit突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制GIST細胞的增殖并誘導其凋亡。 有極少在臨床產生耐藥的報道，關于伊馬替尼耐藥的發生，初始耐藥(從開始治療即無效)和繼發耐藥的區別是在整個伊馬替尼的暴露進程中顯示無效，Bcr-Abl酪氨酸激酶，在疾病進程中增加，即為產生耐藥的分子機制。在治療的患者中產生耐藥發生率很低，或者是沒有按照要求服藥。因此，治療應盡早開始，同時劑量應嚴格按要求服用。

1. 孕婦及哺乳期婦女禁用；2. 避免與CYP3A4強抑制劑或誘導劑合用；3. 定期監測肝功能和血常規；4. 高血壓患者慎用；5. 避免強烈陽光或紫外線照射。

已有報道，本品治療的患者有明顯的左心室射血分數（LVEF）減少，以及充血性心力衰竭的癥狀。在動物實驗中顯示，c-Abl酶抑制劑能引起心肌細胞的強烈反應，大鼠的致癌性試驗中，已有心肌疾病的報道。因此，對有心血管疾病危險或有心臟疾病的患者應嚴密監測，應用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應首先測左心室射血分數（LVEF），在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀應全面檢查，并根據臨床癥狀進行相應治療。 甲磺酸伊馬替尼治療第一個月宜每周查一次全血象，第二個月每兩周查一次，以后則視需要而定（如每2-3個月查一次）。