鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ)

苯磺酸氨氯地平片

本品主要成份為鹽酸二甲雙胍。

本品主要成份為苯磺酸氨氯地平，其化學名稱為：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3， 5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽。每片含氨氯地平苯磺酸鹽相當于5毫克氨氯地平。

青島百洋制藥有限公司

輝瑞制藥有限公司

國藥準字H20193408

國藥準字H10950224

本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的成人2型糖尿病，可以單藥治療，也可以與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合。

本品適用于高血壓的治療；適用于慢性穩(wěn)定性心絞痛的對癥治療；用于確診或可疑的血管痙攣性心絞痛的治療，均可單獨應用，也可與其他抗高血壓藥物、抗心絞痛藥物聯(lián)合應用。

1、必須整片吞服，不得碾碎或咀嚼后服用。 （1）2型糖尿病使用本品治療高血糖時沒有固定的劑量。在不超過最大推薦日劑量2500mg的情況下，根據(jù)療效和耐受個體化調整劑量。 （2）本品通常隨晚餐單次服藥。為了減少胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生，也為了使用最小劑量的藥物使患者的血糖足以控制，應從小劑量開始服用，逐漸增加劑量。 （3）治療開始和調整劑量期間（見推薦的服藥計劃），測定空腹血糖可用于確定本品治療反應，以及確定患者最小的有效劑量。此后，應每隔三月測定糖化血紅蛋白。無論是單獨使用，還是與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合使用，治療的目標都是使用最低的有效劑量使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降至正常或接近正常水平。 2、推薦的服藥計劃：腎功能正常（eGFR≥90mL/min/1.73m2）的成人：通常本品的起始劑量為500mg每日一次，隨晚飯時用一杯水送服，根據(jù)臨床需要也可以1000mg每日一次。每周劑量增加500mg，至最大劑量2500mg，每日一次，隨晚餐服用。一項使用鹽酸二甲雙胍片治療的患者轉變?yōu)辂}酸二甲雙胍緩釋片試驗結果提示，接受鹽酸二甲雙胍片治療的患者可以安全的以相同劑量轉換為鹽酸二甲雙胍緩釋片每日一次的治療，最高至2500mg每日一次。轉變后要嚴密監(jiān)測血糖，并相應調整劑量。 3、從其他降糖治療轉變治療：除了氯磺丙脲，患者從其他的口服降糖藥轉為本品治療時通常是不需要轉換期，服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意，因為氯磺丙脲在體內滯留時間長，易導致藥物作用過量，發(fā)生低血糖。 4、與磺脲類藥物聯(lián)合使用：如果服用最大推薦劑量的本品四周后仍無反應的患者，應當考慮在維持最大劑量治療的同時逐漸加用磺脲類口服降糖藥物，除非患者已存在對磺脲類藥物失效。目前僅有二甲雙胍與格列苯脲（優(yōu)降糖）之間相互作用的臨床和藥代動力學的數(shù)據(jù)。聯(lián)合服用本品與磺脲類藥物，通過調整兩種藥物的劑量可以達到滿意的血糖控制。聯(lián)合本品治療，磺脲類藥物發(fā)生低血糖的危險性持續(xù)存在，甚至有所增加，應當進行恰當?shù)念A防。（見所選擇的磺脲類藥物的包裝說明）。如果患者聯(lián)合最大劑量的本品與最大劑量的口服磺脲類藥物治療1至3個月仍不能滿意控制血糖，要考慮改變治療方法，包括聯(lián)合本品和胰島素治療或胰島素單獨治療。 5、與胰島素在成人中聯(lián)合使用：開始加用本品時可以維持胰島素的劑量。胰島素治療的患者本品的起始劑量應為500mg每日一次。如果患者的反應不夠時，1周后增加500mg，此后可以每周增加500mg直到達到滿意的血糖控制。推薦的每日最大劑量是2500mg。當聯(lián)合使用本品與胰島素的患者的空腹血糖降至120mg/dL以下時，建議減低胰島素劑量的10%-25%。應當根據(jù)血糖降低的反應繼續(xù)進行個體化的調整或遵醫(yī)囑。 6、腎功能損傷患者使用推薦：在給予本品前，應評估患者的腎功能，隨后應定期評估。eGFR≥60mL/min/1.73m2無需調整劑量，eGFR45-59mL/min/1.73m2減量，本品不適于腎小球濾過率低于45mL/min/1.73m2的患者。 7、碘化造影成像患者的暫時停藥：eGFR在45-60mL/min/1.73m2之間的患者應在進行碘化造影成像時或之前應停止服用本品，有肝損傷病史、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動脈灌注碘造影前應停止服用本品。造影結束48小時后重新評估eGFR，腎功能恢復后可以重新開始用藥。

通常口服起始劑量為5mg，每日一次，最大不超過10mg，每日一次。

1、嚴重的腎功能衰竭（eGFR<45mL/min/1.73m2）。 2、可能影響腎功能的急性病情，如：脫水、嚴重感染、休克。 3、可造成組織缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化），例如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死和休克。 4、嚴重感染和外傷，外科大手術，臨床有低血壓和缺氧等。 5、已知對鹽酸二甲雙胍和本品中任何成分過敏。 6、任何急性代謝性酸中毒，包括乳酸酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒。 7、糖尿病昏迷前驅期。 8、肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒；維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。

在臨床對照研究、開放研究或上市后應用中，患者下列事件的發(fā)生率0.1%，具相關性尚不確定，在此列出以提醒醫(yī)生關注

對孕婦用藥缺乏相應的研究資料，但根據(jù)動物試驗結果，該品只在非常必要時方可用于孕婦。尚不知該品能否通過乳汁分泌，服藥的哺乳期婦女應中止哺乳。

本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的成人2型糖尿病，可以單藥治療，也可以與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合。

本品適用于高血壓的治療；適用于慢性穩(wěn)定性心絞痛的對癥治療；用于確診或可疑的血管痙攣性心絞痛的治療，均可單獨應用，也可與其他抗高血壓藥物、抗心絞痛藥物聯(lián)合應用。

1、據(jù)國外文獻報道：初始治療時，最常見的不良反應有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和食欲不振，大多數(shù)患者通常可以自行緩解。 2、以下不良反應可能在服用鹽酸二甲雙胍緩釋片時出現(xiàn)。不良反應發(fā)生頻率定義如下：十分常見（≥10%）；常見（1%-10%，含1%），偶見（0.1%-1%，含0.1%），罕見（0.01%-0.1%，含0.01%，十分罕見（<0.01%）。每個頻率組中，不良反應是按照嚴重程度遞減的順序排列的。 （1）代謝和營養(yǎng)障礙：十分罕見：乳酸酸中毒（見【注意事項】）、長期服用二甲雙胍可能減少維生素B12的吸收。若患者出現(xiàn)巨幼紅細胞貧血時應考慮該原因。 （2）神經(jīng)系統(tǒng)異常：常見：味覺障礙。 （3）胃腸道異常：十分常見：胃腸道異常例如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和食欲不振。這些不良反應大多發(fā)生在開始治療時，大多數(shù)患者通常可以自行緩解。緩慢增加劑量可提高胃腸道耐受性。 （4）肝膽功能異常：十分罕見：有肝功能檢查異常或肝炎的個別病例在停止服用二甲雙胍后恢復正常的報告。 （5）皮膚和皮下組織異常：十分罕見：皮膚反應，例如紅斑、瘙癢、蕁麻疹。 3、其他可能出現(xiàn)的不良反應包括：胃脹，乏力，消化不良，腹部不適及頭痛，大便異常，便秘，腹脹，低血糖，肌痛，頭昏，頭暈，指甲異常，皮疹，出汗增加，胸部不適，寒戰(zhàn)，流感癥狀，潮熱，心悸，體重減輕、意外損傷、感染、鼻炎等。 4、上市后使用二甲雙胍治療出現(xiàn)的不良反應報告有膽汁淤積、肝細胞和混合性肝細胞損傷。

本品為鈣離子阻滯劑（亦即慢通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑），阻滯鈣離子跨膜進入心肌和血管平滑肌細胞。本品抗高血壓作用的機制是直接松弛血管平滑肌。緩解心絞痛的確切機制還未完全肯定，但它可以擴張外周小動脈和冠狀動脈，減少總外周血管阻力，解除冠狀動脈痙攣，降低心臟的后負荷，減少心臟能量消耗和對氧的需求，從而緩解心絞痛。

1、乳酸酸中毒： （1）上市后已經(jīng)有二甲雙胍相關的乳酸酸中毒的報告，包含死亡病例。這些患者發(fā)病隱蔽并僅伴有非特異性癥狀例如不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫、嗜睡，嚴重的可能發(fā)生低血壓和頑固性緩慢型心律失常。二甲雙胍相關乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高（>5mmol/L）、血酸堿度降低（酮尿或酮血癥）、陰離子間隙酸中毒（無需酮尿或酮血癥）、乳酸／丙酮酸比值升高，血漿二甲雙胍的濃度通常>5µg/mL。二甲雙胍能降低肝臟對乳酸的攝入，從而增加血液中乳酸的含量，增加乳酸酸中毒的風險，尤其是高風險的患者。 （2）如果懷疑有與二甲雙胍相關的乳酸酸中毒，應立即開始住院的一般性支持治療，同時立即停止服用本品。服用本品并診斷或非常懷疑乳酸酸中毒的患者，推薦立即進行血液透析糾正酸中毒，排除蓄積的二甲雙胍（血液動力學狀況良好時鹽酸二甲雙胍可以170mL/min的清除率進行透析），經(jīng)過這樣的治療通常癥狀會迅速緩解和痊愈。 （3）應對患者及其家人進行乳酸酸中毒癥狀的教育，如果癥狀發(fā)生指導他們立即停止服用本品并就醫(yī)。 （4）對于每一個已知和可能存在的二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險因素，推薦以下的方法降低風險和進行管理：腎功能損傷-上市后二甲雙胍相關的乳酸酸中毒病例主要發(fā)生在有明顯腎功能損傷的病人中。因為二甲雙胍主要經(jīng)腎排泄，嚴重腎功能損傷增加了二甲雙胍蓄積及其相關乳酸酸中毒的風險。臨床建議基于患者的腎功能，見【用法用量】：在開始治療前，檢測估算的腎小球濾過率（eGFR）。eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者應禁止服用，eGFR45-59mL/min/173m2減量。所有服用本品的患者應至少每年檢測eGFR，可能有腎功能損傷風險的患者（如老年人），應當更頻繁的評估腎功能。藥物相互作用—聯(lián)合特定藥物可能會增加二甲雙胍相關乳酸酸中毒的風險，如損傷腎功能、導致明顯血流動力學改變、干擾酸堿平衡、增加二甲雙肌蓄積的藥物，考慮更密切地監(jiān)測。65歲及以上—患者年齡與二甲雙胍相關的乳酸酸中毒風險增加有關，因為老年患者比年輕患者更可能有肝、腎、心臟的損害。老年患者應密切評估腎功能。使用造影劑的放射檢查—二甲雙胍治療的患者靜脈注射碘化造影劑會導致急性腎功能改變，發(fā)生乳酸酸中毒。eGFR在45-60mL/min/1.73m2之間的患者應在進行碘化造影成像時或之前應停止服用本品，有肝損傷病史、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動脈灌注碘造影前應停止服用本品。造影結束48小時后重新評估eGFR，腎功能恢復后可以重新開始用藥。外科手術—在手術或其他操作過程對食物和液體的限制可能會增加血容量減少、低血壓和腎功能損傷的風險。當患者限制飲食和液體攝入時應暫時停用本品。組織缺氧狀態(tài)-上市后多例二甲雙胍相關乳酸酸中毒發(fā)生在急性充血性心力衰竭患者中（特別伴隨灌注不足和血氧不足）。心血管功能衰竭（休克）、急性心肌梗塞、敗血癥或其他血氧不足為特征的情況與乳酸酸中毒相關，也可以導致腎前性氮質血癥。出現(xiàn)上述情況時應立即停止服用本品。過量飲酒-已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應當警告接受本品治療的患者避免突然或長期的過量飲酒。肝功能受損-已經(jīng)有一些肝損傷患者進展到二甲雙胍相關的乳酸酸中毒，可能是由于乳酸清除率下降，導致血液中乳酸水平升高。因此有肝臟疾病的臨床或室驗室診斷的肝病患者應避免使用本品。 2、維生素B12水平：在一項為期29周的二甲雙胍片臨床試驗中觀察到，約7％既往血維生素B12水平正常的患者，服藥后維生素B12水平降低到正常范圍以下，但沒有臨床癥狀。這種維生素B12水平的下降可能是因為二甲雙胍干擾了維生素B12-內因子復合物吸收維生素B12所致，但發(fā)生這種情況的患者罕見貧血，且在停用二甲雙胍或補充維生素B12后很快緩解。建議服用本品的患者每年接受一次血液學參數(shù)的檢查（如血紅蛋白/紅細胞壓積和紅細胞指數(shù)），一旦出現(xiàn)任何明顯的參數(shù)異常都應當仔細追查并給予相應的處理。雖然巨幼細胞性貧血很少出現(xiàn)在速釋二甲雙胍治療中，但如果懷疑應該排除維生素B12缺乏。某些個體（維生素B或鈣的攝入或吸收不足）似乎更容易發(fā)生維生素B12水平低于正常值，這類患者每2-3年常規(guī)檢查一次血維生素B水平可能會有益。 3、低血糖：單獨接受本品治療的患者正常情況下不會產生低血糖，但當進食過少、大運動量后沒有補充足夠的熱量、與其他降糖藥物聯(lián)合使用（例如磺脲類藥物或胰島素）、飲酒等情況下會出現(xiàn)低血糖。老年、衰弱或營養(yǎng)不良的患者，以及腎上腺和垂體功能低減、酒精中毒的患者更易發(fā)生低血糖。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認。 4、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕婦：對于計劃懷孕或已經(jīng)懷孕的患者，不推薦使用二甲雙胍。但可以使用胰島素來維持血糖水平，使其盡可能接近正常水平，從而降低胎兒畸形的風險。 （2）哺乳期婦女：二甲雙胍可以通過乳汁排泄。在二甲雙胍治療期間不推薦哺乳。 5、兒童用藥：兒童（17歲以下）使用本品的安全性和療效尚未建立，暫不推薦使用。 6、老年患者用藥：由于老年患者可能出現(xiàn)腎功能減退，應定期檢查腎功能并根據(jù)腎功能進行調整二甲雙胍的劑量。 7、藥物過量：即使二甲雙胍服藥量達到85g都沒有發(fā)生低血糖，但在這種情況下會發(fā)生乳酸酸中毒。在良好的血液動力學狀況下二甲雙胍可以以170mL/min的速度透析清除。因此懷疑二甲雙胍過量的患者，血透可以清除蓄積的藥物。

1．警告：極少數(shù)患者特別是伴有嚴重冠狀動脈阻塞性疾病的患者，在開始使用鈣拮抗劑治療或增加劑量時，出現(xiàn)心絞痛頻率增加、時間延長和/或程度加重，或發(fā)生急性心肌梗塞，其作用機制目前尚不清楚。 2．因氨氯地平的擴血管作用是逐漸產生的，服用氨氯地平后發(fā)生急性低血壓的情況罕有報道。然而在嚴重的主動脈狹窄患者，當與其它外周血管擴張劑合用時，應引起注意。 3．心衰患者的使用：充血性心衰患者使用鈣拮抗劑應謹慎。在對非缺血引起心衰的病人（NYHA Ⅲ-Ⅳ級）進行的長期、安慰劑對照研究（PRAISE-2）中，雖然心衰加重的發(fā)生率與安慰劑相比無明顯差異，但與氨氯地平有關的肺水腫報道有增加。4．肝功能受損病人的使用：與其他所有鈣拮抗劑相同，氨氯地平的半衰期在肝功能受損時延長，但尚未確定相應的推薦劑量，因此，使用該品應謹慎。 5．腎功能衰竭病人的使用：氨氯地平的血藥濃度改變與腎功能損害程度無相關性，因此，可以采用正常劑量。該品不能被透析請仔細閱讀說明書并遵醫(yī)囑使用。