鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ)

鹽酸昂丹司瓊片

本品主要成份為鹽酸二甲雙胍。

本品主要成份為鹽酸昂丹司瓊。 化學(xué)名稱：2,3-二氫-9-甲基-3-[（2-甲基咪唑-1-基）甲基]-4（1H）-咔唑酮鹽酸鹽二水合物。

青島百洋制藥有限公司

福安藥業(yè)集團(tuán)寧波天衡制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字H20193408

國藥準(zhǔn)字H10960146

本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的成人2型糖尿病，可以單藥治療，也可以與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合。

止吐藥。用于：細(xì)胞毒性藥物化療和放射治療引起的惡心嘔吐；預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心嘔吐。

1、必須整片吞服，不得碾碎或咀嚼后服用。 （1）2型糖尿病使用本品治療高血糖時(shí)沒有固定的劑量。在不超過最大推薦日劑量2500mg的情況下，根據(jù)療效和耐受個(gè)體化調(diào)整劑量。 （2）本品通常隨晚餐單次服藥。為了減少胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生，也為了使用最小劑量的藥物使患者的血糖足以控制，應(yīng)從小劑量開始服用，逐漸增加劑量。 （3）治療開始和調(diào)整劑量期間（見推薦的服藥計(jì)劃），測定空腹血糖可用于確定本品治療反應(yīng)，以及確定患者最小的有效劑量。此后，應(yīng)每隔三月測定糖化血紅蛋白。無論是單獨(dú)使用，還是與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合使用，治療的目標(biāo)都是使用最低的有效劑量使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降至正?；蚪咏Ｋ?。 2、推薦的服藥計(jì)劃：腎功能正常（eGFR≥90mL/min/1.73m2）的成人：通常本品的起始劑量為500mg每日一次，隨晚飯時(shí)用一杯水送服，根據(jù)臨床需要也可以1000mg每日一次。每周劑量增加500mg，至最大劑量2500mg，每日一次，隨晚餐服用。一項(xiàng)使用鹽酸二甲雙胍片治療的患者轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸二甲雙胍緩釋片試驗(yàn)結(jié)果提示，接受鹽酸二甲雙胍片治療的患者可以安全的以相同劑量轉(zhuǎn)換為鹽酸二甲雙胍緩釋片每日一次的治療，最高至2500mg每日一次。轉(zhuǎn)變后要嚴(yán)密監(jiān)測血糖，并相應(yīng)調(diào)整劑量。 3、從其他降糖治療轉(zhuǎn)變治療：除了氯磺丙脲，患者從其他的口服降糖藥轉(zhuǎn)為本品治療時(shí)通常是不需要轉(zhuǎn)換期，服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意，因?yàn)槁然潜逶隗w內(nèi)滯留時(shí)間長，易導(dǎo)致藥物作用過量，發(fā)生低血糖。 4、與磺脲類藥物聯(lián)合使用：如果服用最大推薦劑量的本品四周后仍無反應(yīng)的患者，應(yīng)當(dāng)考慮在維持最大劑量治療的同時(shí)逐漸加用磺脲類口服降糖藥物，除非患者已存在對(duì)磺脲類藥物失效。目前僅有二甲雙胍與格列苯脲（優(yōu)降糖）之間相互作用的臨床和藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)。聯(lián)合服用本品與磺脲類藥物，通過調(diào)整兩種藥物的劑量可以達(dá)到滿意的血糖控制。聯(lián)合本品治療，磺脲類藥物發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性持續(xù)存在，甚至有所增加，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)念A(yù)防。（見所選擇的磺脲類藥物的包裝說明）。如果患者聯(lián)合最大劑量的本品與最大劑量的口服磺脲類藥物治療1至3個(gè)月仍不能滿意控制血糖，要考慮改變治療方法，包括聯(lián)合本品和胰島素治療或胰島素單獨(dú)治療。 5、與胰島素在成人中聯(lián)合使用：開始加用本品時(shí)可以維持胰島素的劑量。胰島素治療的患者本品的起始劑量應(yīng)為500mg每日一次。如果患者的反應(yīng)不夠時(shí)，1周后增加500mg，此后可以每周增加500mg直到達(dá)到滿意的血糖控制。推薦的每日最大劑量是2500mg。當(dāng)聯(lián)合使用本品與胰島素的患者的空腹血糖降至120mg/dL以下時(shí)，建議減低胰島素劑量的10%-25%。應(yīng)當(dāng)根據(jù)血糖降低的反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行個(gè)體化的調(diào)整或遵醫(yī)囑。 6、腎功能損傷患者使用推薦：在給予本品前，應(yīng)評(píng)估患者的腎功能，隨后應(yīng)定期評(píng)估。eGFR≥60mL/min/1.73m2無需調(diào)整劑量，eGFR45-59mL/min/1.73m2減量，本品不適于腎小球?yàn)V過率低于45mL/min/1.73m2的患者。 7、碘化造影成像患者的暫時(shí)停藥：eGFR在45-60mL/min/1.73m2之間的患者應(yīng)在進(jìn)行碘化造影成像時(shí)或之前應(yīng)停止服用本品，有肝損傷病史、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動(dòng)脈灌注碘造影前應(yīng)停止服用本品。造影結(jié)束48小時(shí)后重新評(píng)估eGFR，腎功能恢復(fù)后可以重新開始用藥。

1．對(duì)于高度催吐的化療藥引起的嘔吐:化療前15分鐘、化療后4小時(shí)、8小時(shí)各靜脈注射昂丹司瓊注射液8mg，停止化療以后每8～12小時(shí)口服昂丹司瓊片8mg(2片)，連用5天。2．對(duì)催吐程度不太強(qiáng)的化療藥引起的嘔吐:化療前15分鐘靜脈注射昂丹司瓊注射液8mg，以后每8～12小時(shí)口服昂丹司瓊片8mg(2片)，連用5天。3．對(duì)于放射治療引起的嘔吐:首劑須于放療前1～2小時(shí)口服片劑8mg(2片)，以后每8小時(shí)口服8mg(2片)，療程視放療的療程而定。4．對(duì)于預(yù)防手術(shù)后的惡心嘔吐:在麻醉前1小時(shí)口服片劑8mg(2片)，隨后每隔8小時(shí)口服片劑8mg(2片)兩次。

1、嚴(yán)重的腎功能衰竭（eGFR<45mL/min/1.73m2）。 2、可能影響腎功能的急性病情，如：脫水、嚴(yán)重感染、休克。 3、可造成組織缺氧的疾?。ㄓ绕涫羌毙约膊』蚵约膊〉膼夯?，例如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死和休克。 4、嚴(yán)重感染和外傷，外科大手術(shù)，臨床有低血壓和缺氧等。 5、已知對(duì)鹽酸二甲雙胍和本品中任何成分過敏。 6、任何急性代謝性酸中毒，包括乳酸酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒。 7、糖尿病昏迷前驅(qū)期。 8、肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒；維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。

可有頭痛、腹部不適、便秘、口干、皮疹、偶見支氣管哮喘或過敏反應(yīng)、短暫性無癥狀轉(zhuǎn)氨酶增加。上述反應(yīng)輕微，無須特殊處理。個(gè)別患者有癲癇發(fā)作。并有胸痛、心律不齊、低血壓及心動(dòng)過緩的罕見報(bào)告。

孕婦及哺乳期婦女用藥：本品在人類懷孕期間使用的安全性尚未確定。對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)研究未顯示對(duì)胚胎期、胎兒期、妊娠期、圍產(chǎn)期及產(chǎn)后期有直接或間接害處。然而，由于對(duì)動(dòng)物的研究并不完全能夠預(yù)示人的反應(yīng)，故不推薦人在懷孕期特別是妊娠頭3月使用本品。實(shí)驗(yàn)顯示，本品可由授乳動(dòng)物乳汁中分泌，故服用本品時(shí)暫停母乳喂養(yǎng)。兒童用藥：尚未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。老年用藥：尚不明確。

本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的成人2型糖尿病，可以單藥治療，也可以與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合。

止吐藥。用于：細(xì)胞毒性藥物化療和放射治療引起的惡心嘔吐；預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心嘔吐。

1、據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道：初始治療時(shí)，最常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和食欲不振，大多數(shù)患者通?？梢宰孕芯徑?。 2、以下不良反應(yīng)可能在服用鹽酸二甲雙胍緩釋片時(shí)出現(xiàn)。不良反應(yīng)發(fā)生頻率定義如下：十分常見（≥10%）；常見（1%-10%，含1%），偶見（0.1%-1%，含0.1%），罕見（0.01%-0.1%，含0.01%，十分罕見（<0.01%）。每個(gè)頻率組中，不良反應(yīng)是按照嚴(yán)重程度遞減的順序排列的。 （1）代謝和營養(yǎng)障礙：十分罕見：乳酸酸中毒（見【注意事項(xiàng)】）、長期服用二甲雙胍可能減少維生素B12的吸收。若患者出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞貧血時(shí)應(yīng)考慮該原因。 （2）神經(jīng)系統(tǒng)異常：常見：味覺障礙。 （3）胃腸道異常：十分常見：胃腸道異常例如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和食欲不振。這些不良反應(yīng)大多發(fā)生在開始治療時(shí)，大多數(shù)患者通常可以自行緩解。緩慢增加劑量可提高胃腸道耐受性。 （4）肝膽功能異常：十分罕見：有肝功能檢查異?；蚋窝椎膫€(gè)別病例在停止服用二甲雙胍后恢復(fù)正常的報(bào)告。 （5）皮膚和皮下組織異常：十分罕見：皮膚反應(yīng)，例如紅斑、瘙癢、蕁麻疹。 3、其他可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括：胃脹，乏力，消化不良，腹部不適及頭痛，大便異常，便秘，腹脹，低血糖，肌痛，頭昏，頭暈，指甲異常，皮疹，出汗增加，胸部不適，寒戰(zhàn)，流感癥狀，潮熱，心悸，體重減輕、意外損傷、感染、鼻炎等。 4、上市后使用二甲雙胍治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)報(bào)告有膽汁淤積、肝細(xì)胞和混合性肝細(xì)胞損傷。

1、乳酸酸中毒： （1）上市后已經(jīng)有二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒的報(bào)告，包含死亡病例。這些患者發(fā)病隱蔽并僅伴有非特異性癥狀例如不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫、嗜睡，嚴(yán)重的可能發(fā)生低血壓和頑固性緩慢型心律失常。二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高（>5mmol/L）、血酸堿度降低（酮尿或酮血癥）、陰離子間隙酸中毒（無需酮尿或酮血癥）、乳酸／丙酮酸比值升高，血漿二甲雙胍的濃度通常>5µg/mL。二甲雙胍能降低肝臟對(duì)乳酸的攝入，從而增加血液中乳酸的含量，增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)的患者。 （2）如果懷疑有與二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒，應(yīng)立即開始住院的一般性支持治療，同時(shí)立即停止服用本品。服用本品并診斷或非常懷疑乳酸酸中毒的患者，推薦立即進(jìn)行血液透析糾正酸中毒，排除蓄積的二甲雙胍（血液動(dòng)力學(xué)狀況良好時(shí)鹽酸二甲雙胍可以170mL/min的清除率進(jìn)行透析），經(jīng)過這樣的治療通常癥狀會(huì)迅速緩解和痊愈。 （3）應(yīng)對(duì)患者及其家人進(jìn)行乳酸酸中毒癥狀的教育，如果癥狀發(fā)生指導(dǎo)他們立即停止服用本品并就醫(yī)。 （4）對(duì)于每一個(gè)已知和可能存在的二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)因素，推薦以下的方法降低風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)行管理：腎功能損傷-上市后二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒病例主要發(fā)生在有明顯腎功能損傷的病人中。因?yàn)槎纂p胍主要經(jīng)腎排泄，嚴(yán)重腎功能損傷增加了二甲雙胍蓄積及其相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。臨床建議基于患者的腎功能，見【用法用量】：在開始治療前，檢測估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）。eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者應(yīng)禁止服用，eGFR45-59mL/min/173m2減量。所有服用本品的患者應(yīng)至少每年檢測eGFR，可能有腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者（如老年人），應(yīng)當(dāng)更頻繁的評(píng)估腎功能。藥物相互作用—聯(lián)合特定藥物可能會(huì)增加二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，如損傷腎功能、導(dǎo)致明顯血流動(dòng)力學(xué)改變、干擾酸堿平衡、增加二甲雙肌蓄積的藥物，考慮更密切地監(jiān)測。65歲及以上—患者年齡與二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，因?yàn)槔夏昊颊弑饶贻p患者更可能有肝、腎、心臟的損害。老年患者應(yīng)密切評(píng)估腎功能。使用造影劑的放射檢查—二甲雙胍治療的患者靜脈注射碘化造影劑會(huì)導(dǎo)致急性腎功能改變，發(fā)生乳酸酸中毒。eGFR在45-60mL/min/1.73m2之間的患者應(yīng)在進(jìn)行碘化造影成像時(shí)或之前應(yīng)停止服用本品，有肝損傷病史、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動(dòng)脈灌注碘造影前應(yīng)停止服用本品。造影結(jié)束48小時(shí)后重新評(píng)估eGFR，腎功能恢復(fù)后可以重新開始用藥。外科手術(shù)—在手術(shù)或其他操作過程對(duì)食物和液體的限制可能會(huì)增加血容量減少、低血壓和腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)患者限制飲食和液體攝入時(shí)應(yīng)暫時(shí)停用本品。組織缺氧狀態(tài)-上市后多例二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒發(fā)生在急性充血性心力衰竭患者中（特別伴隨灌注不足和血氧不足）。心血管功能衰竭（休克）、急性心肌梗塞、敗血癥或其他血氧不足為特征的情況與乳酸酸中毒相關(guān)，也可以導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。出現(xiàn)上述情況時(shí)應(yīng)立即停止服用本品。過量飲酒-已知酒精能夠影響二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的患者避免突然或長期的過量飲酒。肝功能受損-已經(jīng)有一些肝損傷患者進(jìn)展到二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒，可能是由于乳酸清除率下降，導(dǎo)致血液中乳酸水平升高。因此有肝臟疾病的臨床或室驗(yàn)室診斷的肝病患者應(yīng)避免使用本品。 2、維生素B12水平：在一項(xiàng)為期29周的二甲雙胍片臨床試驗(yàn)中觀察到，約7％既往血維生素B12水平正常的患者，服藥后維生素B12水平降低到正常范圍以下，但沒有臨床癥狀。這種維生素B12水平的下降可能是因?yàn)槎纂p胍干擾了維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物吸收維生素B12所致，但發(fā)生這種情況的患者罕見貧血，且在停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B12后很快緩解。建議服用本品的患者每年接受一次血液學(xué)參數(shù)的檢查（如血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞指數(shù)），一旦出現(xiàn)任何明顯的參數(shù)異常都應(yīng)當(dāng)仔細(xì)追查并給予相應(yīng)的處理。雖然巨幼細(xì)胞性貧血很少出現(xiàn)在速釋二甲雙胍治療中，但如果懷疑應(yīng)該排除維生素B12缺乏。某些個(gè)體（維生素B或鈣的攝入或吸收不足）似乎更容易發(fā)生維生素B12水平低于正常值，這類患者每2-3年常規(guī)檢查一次血維生素B水平可能會(huì)有益。 3、低血糖：單獨(dú)接受本品治療的患者正常情況下不會(huì)產(chǎn)生低血糖，但當(dāng)進(jìn)食過少、大運(yùn)動(dòng)量后沒有補(bǔ)充足夠的熱量、與其他降糖藥物聯(lián)合使用（例如磺脲類藥物或胰島素）、飲酒等情況下會(huì)出現(xiàn)低血糖。老年、衰弱或營養(yǎng)不良的患者，以及腎上腺和垂體功能低減、酒精中毒的患者更易發(fā)生低血糖。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認(rèn)。 4、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕婦：對(duì)于計(jì)劃懷孕或已經(jīng)懷孕的患者，不推薦使用二甲雙胍。但可以使用胰島素來維持血糖水平，使其盡可能接近正常水平，從而降低胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)。 （2）哺乳期婦女：二甲雙胍可以通過乳汁排泄。在二甲雙胍治療期間不推薦哺乳。 5、兒童用藥：兒童（17歲以下）使用本品的安全性和療效尚未建立，暫不推薦使用。 6、老年患者用藥：由于老年患者可能出現(xiàn)腎功能減退，應(yīng)定期檢查腎功能并根據(jù)腎功能進(jìn)行調(diào)整二甲雙胍的劑量。 7、藥物過量：即使二甲雙胍服藥量達(dá)到85g都沒有發(fā)生低血糖，但在這種情況下會(huì)發(fā)生乳酸酸中毒。在良好的血液動(dòng)力學(xué)狀況下二甲雙胍可以以170mL/min的速度透析清除。因此懷疑二甲雙胍過量的患者，血透可以清除蓄積的藥物。

1.對(duì)腎臟損害患者，無需調(diào)整劑量、用藥次數(shù)和用藥途徑。 2.對(duì)肝功能損害患者，肝功能中度或嚴(yán)重?fù)p害患者體內(nèi)廓清本品的能力顯著下降，血清半衰期也顯著延長，因此，用藥劑量每日不應(yīng)超過8mg。 3.腹部手術(shù)后不宜使用本品，以免掩蓋回腸或胃擴(kuò)張癥狀。