嗎替麥考酚酯

妥布霉素滴眼液

本品主要成分為嗎替麥考酚酯。

活性成份:妥布霉素。

揚州市三藥制藥有限公司

s.a. ALCON-COUVREUR n.v.

國藥準字H20057180

注冊證號H20140811

本品用于預防同種腎移植病人的排斥反應，及治療難治性排斥反應；也可與環(huán)孢素和腎上腺皮質激素同時應用。

本品適用于外眼及附屬器敏感菌株感染的局部抗感染治療。應用妥布霉素時，應注意觀察細菌感染的控制情況。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 嗎替麥考酚酯片、嗎替麥考酚酯膠囊： 1、預防排異劑量：應于移植72小時內開始口服。腎移植病人服用推薦劑量為1g，一天兩次（一天2g）。口服本品2g/天比口服3g/天安全性更好。 2、治療難治性排斥的劑量在臨床試驗中，治療難治性排斥的首次和維持劑量推薦為1.5g，一天兩次（3g/天）。 3、特殊劑量： （1）如果發(fā)生中性粒細胞減少（中性粒細胞計數(shù)絕對值<1.3×103/μl），應停止或減量。 （2）嚴重腎功能損害：對有嚴重慢性腎功能損害的病人（腎小球濾過率<25ml/min/1.73m2），應避免超過每次1g，一天兩次的劑量（移植后即刻使用除外）。對這些病人應仔細觀察。對移植后腎功能延遲恢復的患者無需調整劑量或遵醫(yī)囑。 嗎替麥考酚酯分散片、嗎替麥考酚酯干混懸劑： 1、腎臟移植：成人腎移植患者，推薦口服劑量為1g，bid（日劑量為2g）。雖然在臨床試驗中用過毎次1.5g，bid（日劑量為3g），且是安全和有效的，但在腎臟移植中并沒有效果上的優(yōu)勢。每天接受2g嗎替麥考酚酯的患者在總的安全性上比接受3g的患者要好。 2、肝臟移植：成人肝臟移植患者推薦口服劑量為0.5-1g，bid（每天劑量為1-2g）。在腎臟、心臟或肝臟移植后應盡早開始口服嗎替麥考酚酯治療。食物對MPAAUC無影響，但使MPACmax下降40%。因此推薦嗎替麥考酚酯空腹服用。但是對穩(wěn)定的腎臟移植患者，如果需要嗎替麥考酚酯可以和食物同服。 3、肝功能異常的患者：伴有嚴重肝實質病變的腎臟移植患者不需要做劑量謂整。但是，其他原因的肝臟疾病是否需要做劑量調整不清楚（見藥理毒理和藥代動力學）。對伴有嚴重肝實質病變的心臟移植患者尚無數(shù)據(jù)。 4、老年人：合適的推薦劑量腎臟移植患者為1g，bid，肝臟移植患者為0.5-1g，bid（見老年用藥）。 5、劑量調整：對于有嚴重慢性腎功能損害（腎小球濾過率小于25ml/min/1.73m2）的腎移植患者，在渡過了術后早期后，應避免使用大于每次1g，bd的劑量。而且這些患者需要嚴密觀察。腎移植后移植物功能延遲恢復的患者，無需調整劑量（見藥理毒理、藥代動力學、注意事項）。 6、嚴重慢性腎功能不全的患者同時接受心臟或肝臟移植的資料暫缺。如果潛在的益處大于潛在的危害，嚴重慢性腎功能不全的患者同時接受心臟或肝臟移植后可以使用嗎替麥考酚酯。 7、如果出現(xiàn)中性粒細胞減少（絕對中性粒細胞計數(shù)<1.3×103/μL），嗎替麥考酚酯應暫停或減量，進行相應的診斷性檢查和適當?shù)闹委煟ㄒ娮⒁馐马棥⒕婧筒涣挤磻?

輕度及中度感染的患者，每4小時一次;重度感染的患者每次2滴，每小時一次。或白天滴用滴眼液，晚上使用眼膏。

嗎替麥考酚酯片、嗎替麥考酚酯分散片、嗎替麥考酚酯干混懸劑： 本品的過敏反應已被觀察到。因此，本品禁用于對于嗎替麥考酚酯和麥考酚酸有超過敏反應的患者。 嗎替麥考酚酯膠囊： 1、本藥的過敏反應已被觀察到，因此本品禁用于對于嗎替麥考酚酯、麥考酚酸或藥物中的其他成分有超敏反應的患者。 2、孕婦用藥信息以及避孕要求參見（【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。 3、本品禁用于孕婦，因其可能致突變和致畸（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。 4、本品禁用于未使用高效避孕方法的育齡期婦女（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。 5、本品禁用于哺乳期婦女（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。 6、警告：接受免疫抑制劑治療的患者，包括聯(lián)合用藥，接受嗎替麥考酚酯膠囊作為部分免疫抑制治療，發(fā)生淋巴瘤及其它惡性腫瘤的危險性增加，特別是皮膚。（見【不良反應】）。 危險性與免疫抑制的強度和療程有關，而與特定的免疫抑制無關。由于所有病人發(fā)生皮膚癌的危險性增加，應通過穿防護衣或高防護因子的防曬霜來限制暴露于陽光和紫外線下。免疫系統(tǒng)的過度抑制可增加對感染的易感性，包括機會致病性感染，致死感染和膿毒病。

常見的不良反應為眼局部的毒副作用與過敏反應，如眼瞼發(fā)癢與紅腫、結膜紅斑，發(fā)生率低于3%；局部應用其他氨基糖類甙線抗生素也會出現(xiàn)這些不良反應。尚無應用妥布霉素出現(xiàn)其他不良反應的臨床報道。但是如果將眼用妥布霉素滴眼液與氨基糖甙類抗生素全身聯(lián)合用藥，就應注意監(jiān)測血清中總的藥物濃度。

孕婦及哺乳期婦女用藥：1.孕婦：對三種動物進行的生殖實驗研究，應用妥布霉素，劑量為人體全身通常用藥的33倍，未出現(xiàn)生育力下降或胎兒損害。但目前尚無證據(jù)確鑿的有關孕婦的臨床研究報告，因此孕婦只有在確實必要時才可使用本品。2.哺乳期婦女：由于哺乳時可能會產(chǎn)生不良反應，建議根據(jù)臨床權衡利弊，或者停止哺乳或者停止用藥。兒童用藥：臨床研究顯示妥布霉素能安全、有效地應用于兒童患者。老年用藥：未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

本品用于預防同種腎移植病人的排斥反應，及治療難治性排斥反應；也可與環(huán)孢素和腎上腺皮質激素同時應用。

本品適用于外眼及附屬器敏感菌株感染的局部抗感染治療。應用妥布霉素時，應注意觀察細菌感染的控制情況。

1、據(jù)國外臨床實驗資料： （1）免疫抑制劑的副作用的發(fā)生常不易明確，因為一方面是基礎病的存在，另外一方面是其他多種藥物聯(lián)合應用。服用嗎替麥考酚酯或聯(lián)合服用嗎替麥考酚酯、環(huán)孢菌素和皮質類固醇的主要不良反應包括腹瀉、白細胞減少、膿毒癥和嘔吐，還有頻繁的某些類型的感染。（見警告） （2）使用嗎替麥考酚酯治療難治性腎移植排異的安全性與三組對照的、每日3g，預防排異的試驗中觀察到安全性相同，同接受環(huán)孢菌素靜注治療的病人相比，腹瀉和白細胞減少，伴隨貧血、惡心、腹痛、膿毒癥、惡心和嘔吐、消化不良等不良反應是主要的報道較多的副反應。 （3）接受免疫抑制劑方案的病人，包括合并藥物的病人，接受嗎替麥考酚酯作為免疫抑制劑的病人，發(fā)生淋巴瘤和惡性腫瘤的危險性增加，尤其是皮膚（見警告）。術后3年內，在免疫方案中接受嗎替麥考酚酯片治療的病人發(fā)生淋巴增生性疾病或淋巴瘤，在一個預防腎移植排斥的對照實驗中，每天3g的病人的發(fā)生率為1.6％，每天2g的病人的發(fā)生率為0.6％，安慰劑組為0％，硫唑嘌呤組的發(fā)生率為0.6％。在治療難治性腎移植的對照實驗中，平均隨訪為期42個月的淋巴瘤發(fā)生率為3.9％。 （4）所有病人機會感染的危險性增高，危險性隨免疫抑制劑負荷增加（見警告）。對腎移植病人，用嗎替麥考酚酯治療和用咪唑嘌呤治療，病人機會感染的總發(fā)生率相似。同年輕人相比，老年人，尤其那些接受嗎替麥考酚酯為聯(lián)合免疫抑制方案的一部分病人，一些感染（包括巨細胞病毒屬組織浸入病），可能的胃腸出血和肺水腫的危險增加。 （5）嗎替麥考酚酯治療腎移植排斥的臨床III期對照實驗，所報告的大于10%和3-10%的不良反應如下： 很常見不良反應（≥10%）：①全身反應：無力，發(fā)熱，頭痛，感染，疼痛（包括腹部，背部，和胸部），水腫，膿毒病。②血液和淋巴：貧血（包括血紅蛋白過少的貧血），白細胞增多，白細胞減少，血小板減少。③泌尿生殖系統(tǒng)：血尿，腎小管壞死，尿道感染。④心血管系統(tǒng)：高血壓。⑤代謝和營養(yǎng)：高膽固醇血，高血糖癥，高鉀血癥，低鉀血癥，低磷酸鹽血癥。⑥消化：便秘，腹瀉，消化不良，惡心，嘔吐，口腔潰瘍。⑦呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加，呼吸困難，咽炎，肺炎，支氣管炎。⑧皮膚及附屬物：痤瘡，單純皰疹。⑨神經(jīng)：頭昏，失眠，震顫。 常見不良反應（3%-<10%）：①全身反應：囊腫（包括囊狀淋巴管瘤和水囊腫），腹部增大，面部水腫，流感綜合癥，出血，疝，不適，骨盆痛。②血液和淋巴：淤斑，紅細胞增多癥。③泌尿生殖系統(tǒng)：蛋白尿，排尿困難，腎盂積水，陽痿，腎盂腎炎，尿頻。④心血管系統(tǒng)：心絞痛，房顫，低血壓，體位性低血壓，心動過速，血栓形成，血管擴張。⑤代謝和營養(yǎng)：酸中毒，堿性磷酸酶升高，酶水平升高（γ-谷氨酰轉肽酶，乳酸脫氫酶，SGOT和SGPT），肌酐增加，高鈣血癥，高脂血癥，血容量過多，低鈣血癥，低血糖癥，低蛋白血癥，高尿酸血癥，體重增加。⑥消化：肝功異常，厭食，胃腸脹氣，胃腸炎，胃腸出血，胃腸潰瘍，齦炎，牙齦增生，肝炎，腸梗塞，食管炎，口炎。⑦呼吸系統(tǒng)：哮喘，胸膜腔積液，肺水腫，鼻炎，鼻竇炎。⑧皮膚及附屬物：脫發(fā)，皮膚良性外生物，霉菌性皮炎，帶狀皰疹，多毛癥，瘙癢，皮癌，皮膚肥大，出汗，皮膚潰瘍，疹。⑨神經(jīng)：不安，抑郁，張力過高，感覺異常，嗜睡。⑩肌肉和骨骼：關節(jié)疼，腿痛性痙攣，肌痛，肌無力。?感覺：弱視，白內障，結膜炎。?內分泌：糖尿病，甲狀旁脈功能失調。 2、據(jù)國外該品上市后的經(jīng)驗： （1）消化系統(tǒng)：結腸炎（有時由巨細胞病毒屬引起），胰腺炎、小腸絨毛萎縮的個別病例。 （2）免疫抑制紊亂：嚴重的威脅生命的感染，例如腦膜炎和感染性心內膜炎偶有報道，有證據(jù)表明一定類型的感染如結核和非典型微生物感染有較高的發(fā)生頻率。 （3）在使用該品治療的患者中報告的進行性多灶性白質腦病（PML）病例中有患者死亡，報告的病例一般具有PML的危險因素，包括免疫抑制治療劑和免疫功能缺損。 （4）先天性疾病：在懷孕期間聯(lián)合應用嗎替麥考酚酯和其他免疫抑制劑的孕婦的新生兒上有先天性畸形包括耳畸形的報道。 （5）呼吸系統(tǒng)：肺間質異常，包括致命的肺纖維化少有報道，但在抑制后服用本品的患者中如出現(xiàn)呼吸困難，呼吸衰竭等肺部癥狀時，應考慮從此方面加以診斷。 （6）該品上市后的其他不良反應應同在對照的腎臟、心臟和肝臟抑制研究中的不良反應相似。

1.體外實驗顯示妥布霉素對下列菌種有特殊療效：葡萄球菌：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及對青霉素耐藥的菌種。鏈球菌：A組溶血性鏈球菌、非溶血性鏈球菌及肺炎鏈球菌，綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、產(chǎn)氣大腸桿菌、奇異變形桿菌（吲哚陰性）與吲哚陽性變形桿菌、流感嗜血桿菌與結膜炎嗜血桿菌、結膜炎摩拉克、Acinetobacter cal coaceticus(Herellea vaginacola)、奈瑟菌屬。2.細菌敏感性實驗顯示，對慶大霉素耐藥的菌種，對妥布霉素仍然敏感。目前尚未發(fā)現(xiàn)對妥布霉素有耐藥性的菌屬，但長期使用可能會產(chǎn)生細菌的耐藥性。

嗎替麥考酚酯片、嗎替麥考酚酯分散片、嗎替麥考酚酯干混懸劑： 1、警告： （1）接受免疫抑制劑治療的患者，包括聯(lián)合用藥，接受嗎替麥考酚酯作為部分免疫抑制治療，發(fā)生淋巴瘤及其它惡性腫瘤的危險性增加，特別是皮膚。（見【不良反應】）。危險性與免疫抑制的強度和療程有關，而與特定的免疫抑制無關。 （2）由于所有病人發(fā)生皮膚癌的危險性增加，應通過穿防護衣或高防護因子的防曬霜來限制暴露于陽光和紫外線下。 （3）免疫系統(tǒng)的過度抑制可增加對感染的易感性，包括機會致病性感染，致死感染和膿毒病。 2、一般注意事項： （1）接受免疫抑制療法的病人常采用聯(lián)合用藥方式，服用嗎替麥考酚酯作為聯(lián)合應用免疫抑制藥物時，有增加淋巴瘤和其他惡性腫瘤（特別是皮膚癌）發(fā)生的危險。這一危險與免疫抑制的強度和持續(xù)時間有關，而不是與某一特定藥物有關。 （2）免疫系統(tǒng)的過度抑制也可能對感染的易感性增加。臨床試驗中嗎替麥考酚酯片已與以下藥物聯(lián)合應用：抗淋巴細胞球抗體、環(huán)孢素和皮質激素類藥物，以預防排斥反應和治療難治性排斥。 （3）在使用該品治療的患者中報告的進行性多灶性白質腦病（PML）病例中有患者死亡，報告的病例一般具有PML的危險因素，包括免疫抑制劑治療和免疫功能缺損。對于免疫抑制患者，醫(yī)生應考慮對報告有神經(jīng)癥狀的患者采取PML鑒別診斷，還應該考慮將神經(jīng)病學家的會診意見作為臨床指征。 （4）向育齡女性患者告知患者妊娠期間使用該品可能帶來風險（流產(chǎn)/胎兒畸形）。要求育齡期女性患者必須接受避孕咨詢服務，必須采取有效避孕施。建議計劃懷孕的患者，不要使用該品，除非使用其他免疫抑制藥物不能得到有效治療。 （5）本品口服混懸劑含有阿司帕坦，可產(chǎn)生苯基丙氨酸（每5mL口服混懸液2.78mg）。因此，苯丙酮尿癥的患者應慎用本品口服混懸劑。 3、實驗室監(jiān)測： （1）服用嗎替麥考酚酯的病人，第一個月每周一次進行全血細胞計數(shù)，第二和第三個月每月兩次，余下的一年中每月一次。如果發(fā)生中性粒細胞減少（中性粒細胞絕對計數(shù)<1.3×103/微升），嗎替麥考酚酯應停止或減量使用，并對這些病人密切觀察。 （2）嚴重慢性腎功能損害（腎小球濾過率<25毫升/分/1.73平方米），病人服用單劑量嗎替麥考酚酯后，血漿MPA和MPAG的曲線下面積，比輕度腎功能損害病人及健康人高，應避免使用超過每次1g一天兩次的劑量，并且應對這些病人密切觀察見藥代動力學和特殊劑量部分）。 （3）移植后腎功能延遲恢復的病人，平均0-12小時MPA曲線下面積與正常恢復病人相仿，但MPAG0-12小時曲線下面積前者比后者高2-3倍。對這些腎功能延遲恢復的病人無需作劑量調整，但應密切觀察（見藥代動力學和注意事項部分）。 （4）嗎替麥考酚酯不能與硫唑嘌呤同時使用，對這兩種藥物的同時使用尚未進行試驗。 （5）已注意到消膽胺能顯著減少MPA曲線下面積。不應與嗎替麥考酚酯同時服用能干擾腸肝再循環(huán)的藥物，因為這些藥物可能會降低嗎替麥考酚酯的藥效。 嗎替麥考酚酯膠囊： 1、淋巴瘤及其他腫瘤： （1）接受免疫抑制劑治療的患者，包括聯(lián)合用藥，接受本品作為部分免疫抑制治療，發(fā)生淋巴瘤及其它惡性腫瘤的危險性增加，尤其是皮膚（見【不良反應】）。危險性與免疫抑制的強度和療程有關，而與特定的免疫抑制劑無關。 （2）由于患者發(fā)生皮膚癌的危險性增加，應通過穿防護衣或含高防護因子的防曬霜減少暴露于陽光和紫外線下。 2、感染： （1）免疫系統(tǒng)的過度抑制可增加對感染的易感性，包括機會感染，致死感染和敗血癥。這種感染包括潛伏病毒的再激活，如乙肝或丙肝病毒的再激活，或多瘤病毒引起的感染。已有使用免疫抑制劑治療的肝炎病毒攜帶者因乙肝或丙肝病毒再激活引發(fā)肝炎的病例報道。 （2）使用本品治療的患者中，有發(fā)生與JC病毒相關的進行性多病灶腦病（PML）病例中報道，且部分病例為致死性病例，PML通常表現(xiàn)為輕偏癱、冷淡、意識模糊、認知障礙和共濟失調。報告的病例一般具有PML的危險因素，包括免疫抑制劑療法和免疫功能缺損。對于免疫抑制患者，醫(yī)生應考慮對報告有神經(jīng)癥狀的患者采取PML鑒別診斷，還應請神經(jīng)病學家給予專科意見。 （3）在腎移植后使用本品治療的患者中有BK病毒相關性腎病的報道，這種感染可能造成嚴重的后果，有時候可能導致腎移植失敗。對病人進行監(jiān)測有助于發(fā)現(xiàn)其罹患BK病毒相關性腎病的風險。有確診BK病毒相關性腎病跡象的患者應考慮降低其免疫抑制劑的用量。 3、血液及免疫系統(tǒng)： （1）在每日接受3g本品治療的腎移植受者、心臟移植受者、和肝移植受者中，分別有2.0%、2.8%、3.6%患者出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥﹝中性粒細胞計數(shù)（ANC）＜0.5×103/mL﹞。患者在接受本品治療的第一個月內，應每周完成一次全血細胞計數(shù)檢驗；在治療的第二個月和第三個月內，應每月完成兩次檢驗；然后至一年時，應每月完成一次檢驗。應特別監(jiān)測中性粒細胞減少癥的出現(xiàn)情況（見【注意事項】：實驗室檢驗）。中性粒細胞減少癥的出現(xiàn)可能與本品有關，也可能與合用藥物、病毒感染或綜合原因等有關。如果出現(xiàn)中性粒細胞減少癥（ANC<1.3×103/mL），應中斷本品給藥，或降低劑量并密切觀察。觀察到預防腎移植、心臟移植、或肝移植排異反應患者最常出現(xiàn)中性粒細胞減少癥的時間是移植后31-180天。 （2）在接受本品聯(lián)合其他免疫抑制劑治療的患者中，有報道發(fā)生單純紅細胞再生障礙PRCA。本品導致PRCA的機理尚不清楚；其他免疫抑制劑作為聯(lián)合應用藥物在免疫抑制治療中引起PRCA的相關作用也尚不清楚。在一些病例中，隨著本品劑量的減小或中止，發(fā)現(xiàn)PRCA是可逆的。然而，對于移植受者，降低免疫抑制作用可能使移植物遭受排斥風險增大。 （4）應告知接受本品治療的患者，在出現(xiàn)任何感染癥狀、意外瘀腫、出血或其他骨髓抑制表征時應立即匯報。 （5）患者應被告知在本品治療中進行疫苗接種可能效果欠佳。而且應當避免使用減毒活疫苗（見【藥物相互作用】）。流感疫苗接種是有益的。流感疫苗接種時，處方者應當參考國家指南。 4、消化系統(tǒng)： （1）本品同消化系統(tǒng)不良反應的發(fā)生率增高有關，包括罕見的胃腸道潰瘍、出血、穿孔，所以本品應慎用于有活動性消化系統(tǒng)疾病的患者。 （2）理論上講，因為本品是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑，應避免用于罕見的次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT）遺傳缺陷的患者，如萊-尼綜合征和Kelley-Seegmiller綜合征。 5、相互作用： （1）含有本品的聯(lián)合免疫抑制方案轉換時需謹慎，因為部分藥物可以影響MPA肝腸循環(huán)，例如將環(huán)孢素轉換為西羅莫司或貝拉西普，則可以避免干擾MPA的肝腸循環(huán)；或者反之，則可能導致MPA暴露的變化。其他可以干擾MPA肝腸循環(huán)的藥物，例如消膽胺，抗生素，由于其可能會降低本品的血漿水平和有效性，也應慎用（見【藥物相互作用】）。 （2）不推薦本品和硫唑嘌呤聯(lián)合使用，因為兩者都可能引起骨髓抑制，聯(lián)合給藥沒有進行臨床研究。 6、特殊人群用藥： （1）嚴重慢性腎功能損傷的腎移植受者應避免使用大于1gbid的劑量，且需嚴密觀察。 （2）出現(xiàn)移植物功能延遲的患者中并不需要進行劑量調整，但患者應被密切監(jiān)測。沒有嚴重腎功能衰竭的心臟或者肝臟移植受者數(shù)據(jù)。 （3）與年輕人相比，老年患者發(fā)生不良事件的風險更高，例如某些感染（包括巨細胞病毒組織侵襲性疾病），和可能的胃腸道出血和肺水腫（見【不良反應】）。 （4）本品禁用于孕婦和哺乳期婦女（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。 7、患者信息： （1）為患者出示完整給藥說明，同時告知患者淋巴增生性疾病和某些其他惡性腫瘤的風險可能增加。 （2）告知患者，在接受本品治療期間，需要患者反復接受實驗室檢驗。 （3）告知育齡婦女，當在懷孕期間使用本品時，可能在前3個月內增加流產(chǎn)風險，還增加出生缺陷風險，他們必須采取有效避孕措施。 （4）與育齡女性患者商討懷孕計劃。①在開始接受本品前4周內，育齡婦女必須采取高效避孕措施（同時采取兩種措施），當本品停止治療后6周內，還必須繼續(xù)采取避孕措施（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。②計劃懷孕患者不應接受本品治療，除非采用其他免疫抑制劑不能成功治療。 8、實驗室檢驗： 在治療的第一個月，應每周完成一次全血細胞計數(shù)，在治療的第二個月和第三個月內，應每月完成兩次檢驗，然后至一年時每月完成一次檢驗。

1.不能用于眼內注射。局部用氨基糖甙類抗生素可能會產(chǎn)生過敏反應。如果出現(xiàn)過敏，應停止用藥。 2.與其他抗生素一樣，長期應用將導致非敏感性菌株的過度生長，甚至引起真菌感染。如果出現(xiàn)二重感染，應及時給予適當?shù)闹委煛?