益比奧(重組人促紅素注射液(CHO細胞))

(可威)磷酸奧司他韋顆粒

本品主要成分為重組人促紅素，系由含有高效表達人紅細胞生成素（簡稱人促紅素）基因組的中國倉鼠卵巢（CHO）細胞，經細胞培養、分離和高度純化后制成。

本品主要成份為磷酸奧司他韋。

沈陽三生制藥有限責任公司

宜昌東陽光長江藥業股份有限公司

國藥準字S20010001

國藥準字H20093721

1、本品用于腎功能不全所致貧血，包括慢性腎功能衰竭進行透析及非透析治療者。

1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應用數據尚不多)。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。

1、腎性貧血：本品應在醫生的指導下使用，可皮下注射或靜脈注射。每周分2-3次給藥，給藥劑量需依據病人貧血程度、年齡及其它相關因素調整，以下方案供參考： （1）治療期：開始推薦劑量血液透析患者每周100-150IU/kg體重，非透析病人每周75-100IU/kg體重。若紅細胞壓積每周增加少于0.5vol%，可于4周后按15-30IU/kg體重增加劑量，但最高增加劑量不可超過30IU/kg體重/周。紅細胞壓積應增加到30-33%，但不宜超過34vol%。 （2）維持期：如果紅細胞壓積達到30-33vol%或血紅蛋白達到100-110g/L，則進入維持治療階段。推薦將劑量調整至治療期劑量的2/3，然后每2-4周檢查紅細胞壓積以調整劑量。避免紅細胞生成過速，維持紅細胞壓積和血紅蛋白在適當水平。對血液透析病人，多采用靜脈給藥。對腹膜透析或非透析病人，皮下給藥較好一些。每周單次給藥：推薦劑量為成年血透或腹透患者每周10000IU，并依據患者貧血情況調整使用劑量。 2、腫瘤化療引起的貧血：當病人總體血清紅細胞生成素水平>200mu/ml時，不推薦使用本品治療。臨床資料表明，基礎紅細胞生成素水平低的病人較基礎水平高的療效要好。起始劑量150IUkg/體重/次，皮下注射，每周三次。如果經過8周治療，不能有效地減少輸血需求或增加紅細胞比容，可增加劑量至200IU/kg體重/次，皮下注射，每周三次。如紅細胞比容>40%時，應減少本品的劑量直到紅細胞比容降至36%。當治療再次開始時或調整劑量維持需要的紅細胞比容時，本品應以25%的劑量減量。如果起始治療劑量即獲得非常快的紅細胞比容增加（如：在任何2周內增加4%），本品也應該減量。

本品用溫開水完全溶解后口服。磷酸奧司他韋可以與食物同服或分開服用。但對一些病人，進食同時服藥可提高藥物的耐受性。流感的治療 在流感癥狀開始的第一天或第二天(理想狀態為36小時內)就應開始治療。劑量指導 成人和青少年磷酸奧司他韋在成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次75毫克，每日2次，共5天。其余詳見說明書。

1、未控制的重度高血壓患者。 2、對本制劑或對其他紅細胞生成素制劑過敏者。 3、合并感染者，宜控制感染后再使用本品。

臨床研究經驗成人治療試驗在成人流感治療的皿期臨床試驗中，共有1887名患者參加試驗，分別接受安慰劑、75毫克磷酸奧司他韋和150毫克磷酸奧司他韋治療，報告的不良事件中發生率最高的是惡心和嘔吐。癥狀是一過性的，常在第一次服藥時發生。絕大多數的情況下沒有導致患者停用研究藥物。在推薦劑量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由于惡心中途退出試驗，另有3名患者因為嘔吐中途退出試驗。在成人m期臨床試驗中，-些不良事件的發生率在磷酸奧司他韋組比安慰劑組高。發生率ge；1%的不良事件如表1所示。這些數據總結了健康的年輕人和高危患者(指流感并發癥的發生風險高的人群，例如年老患者、患有慢性心臟病或者呼吸道疾病的患者)。無論是否與藥物有關，磷酸奧司他韋組比安慰劑組發生率高的不良反應包括惡心、嘔吐、支氣管炎、失眠和頭暈。表1：奧司他韋75毫克、每日2次治療自然獲得性流感時發生率ge；1%不良事件總結。詳見說明書。包括了流感治療試驗中服用奧司他韋75毫克、每日2次的患者中所有發生率ge；1%的不良事件。總的來看，高危患者中不良反應的發生率與健康成年人的發生率相似。流感預防的試驗總共3434人參加了m期流感預防的

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠 對大鼠和家免進行的動物生殖研究中，沒有觀察到藥物具有致畸性。在3項大鼠分娩前后的研究中給予母鼠中毒劑量的磷酸奧司他韋，有2項研究出現未斷奶幼鼠的生長遲滯，產程也延長。在對大鼠進行的生育和生殖毒性研究中，所采用奧司他韋的劑量沒有對大鼠生育能力產生影響。大鼠和家兔的胚胎所接受的藥物暴露量約為母鼠、母免的15-20%。對于妊娠婦女服用磷酸奧司他韋治療目前尚無足夠的數據，因此不可能評價磷酸奧司他韋導致胎兒畸形或胎兒毒副反應的潛在可能性。因此只有在預期利益大于潛在危險時妊娠婦女才可服用磷酸奧司他韋。哺乳對哺乳期大鼠，奧司他韋和其活性代謝產物(奧司他韋羧酸鹽)可從乳汁中分泌。目前尚不知奧司他韋和其活性代謝產物會不會從人乳中分泌。由動物試驗數據初步推斷，估算人乳中每日約有0.01毫克奧司他韋，0.3毫克活性代謝產物。因此只有在對哺乳母親的預期利益大于對嬰兒的潛在危險時才可服用磷酸奧司他韋。兒童用藥：用藥劑量參見【用法用量】。磷酸奧司他韋對1歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。老年用藥：用于老年患者治療和預防時劑量不需要調整(見【藥代動力學】)。

1、本品用于腎功能不全所致貧血，包括慢性腎功能衰竭進行透析及非透析治療者。

1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應用數據尚不多)。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。

本品耐受性良好，副作用一般較輕微。 1、一般反應：少數病人用藥初期可出現頭痛、低熱、乏力等，個別病人可出現肌痛、關節痛等，絕大多數不良反應經對癥處理后可以好轉，不影響繼續用藥，極個別病例上述癥狀持續存在，應考慮停藥。 2、過敏反應：極少數患者用藥后可能出現皮疹或蕁麻疹等過敏反應，包括過敏性休克。因此，初次使用本品或重新使用本品時，建議先使用少量，確定無異常反應后，再注射全量，如發現異常，應立即停藥并妥善處理。 3、心腦血管系統：血壓升高、原有的高血壓惡化和因高血壓腦病而有頭痛、意識障礙、痙攣發生，甚至可引起腦出血。因此在治療期間應注意并定期觀察血壓變化，必要時應減量或停藥，并調整降壓藥的劑量。 4、血液系統：隨著紅細胞壓積增高，血液粘度可明顯增高，因此應注意防止血栓形成。 5、肝臟：偶有GOT及GPT的上升。 6、胃腸：有時會有惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉的情況發生。

1、特別注意： （1）文獻報道，在慢性腎功能衰竭患者的臨床研究中，促紅細胞生成素類藥品（ESAs）給藥后，當血紅蛋白水平≥13g/dl時，患者發生死亡、嚴重心血管事件和卒中的風險增加。采用個性化給藥方案，以達到并保持患者血紅蛋白水平在10-12g/dl范圍內。臨床研究中，對于血紅蛋白水平≥13g/dl的慢性腎功能衰竭患者給予ESAs治療時，其發生死亡、嚴重心血管事件和卒中的風險較高。對ESAs治療應答不充分的慢性腎功能衰竭患者發生心血管事件和死亡的危險比其他患者高。在對癌癥患者進行的臨床對照研究中，ESAs可增加死亡和嚴重心血管事件發生的風險。這些事件包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭、血液透析血管通路血栓。這些風險的產生可能與血紅蛋白水平在兩周內升高超過1g/dl有關。 （2）文獻報道，在對乳腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、淋巴癌和宮頸癌患者進行的臨床研究中，ESAs可縮短患者的生存期和/或增加腫瘤進展或復發的風險。為降低包括嚴重心血管栓塞事件在內的這些風險，應使用可避免紅細胞輸注的最小劑量。ESAs僅用于由骨髓抑制性化療引起的貧血。ESAs不適用于骨髓抑制治療患者貧血癥狀消除時。化療療程結束后，應停止使用ESAs。 （3）文獻報道，對圍手術期未進行預防性抗凝處理患者應用重組人促紅素可增加患者發生深部靜脈血栓的幾率。應注意深部靜脈血栓的預防。 （4）文獻報道，對于單純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）和重癥貧血的患者，伴有或不伴有其他血細胞減少，有報道伴有促紅素中和抗體出現。上述報道主要見于皮下給予ESAs治療的CRF（慢性腎功能衰竭）患者。另有報道，PRCA也見于采用干擾素聯合利巴韋林治療丙型肝炎過程中給予ESAs的患者。若患者突然對本品失去反應，并伴重癥貧血及網織紅計數降低，應立即評估本品失效的原因，包括促紅素中和抗體的出現。如懷疑為與抗促紅素抗體有關的貧血，則應停用ESAs。對抗體介導性貧血患者，應永久停用重組人促紅素。因為抗體可能產生交叉反應，也不可換用其他ESAs藥物。 2、一般注意： （1）生物制品的胃腸外給藥，應注意過敏或其它不良反應的發生。 （2）本品用藥期間應定期檢查紅細胞壓積（用藥初期每星期一次，維持期每兩星期一次），注意避免過度的紅細胞生成（確認紅細胞壓積36vol%以下），如發現過度的紅細胞生長，應采取暫停用藥等適當處理。應用36000IU的本品時，還應定期檢查血紅蛋白（每1至2個星期檢查一次），當血紅蛋白高于120g/l時，不建議繼續給藥，如發現過度的紅細胞生長，應采取適當措施。 （3）接受治療的CRF患者中罕見血卟啉病加重。對血卟啉病患者應慎用重組人促紅素。治療期間，可能發生絕對性或功能性缺鐵。功能性缺鐵時，鐵蛋白水平正常，但轉鐵蛋白飽和度降低，其原因可能是因為不能迅速動員和釋放體內的儲存鐵以滿足促紅素刺激作用下骨髓造血加快對鐵的需求。轉鐵蛋白飽和度應≥20%，鐵蛋白應≥100ng/ml。本品治療前和治療期間，應對患者進行鐵狀態評估，評估指標包括：轉鐵蛋白飽和度（指血清鐵與轉鐵蛋白結合能力的比值）和血清鐵蛋白。實際上所有患者最終都需要補鐵以提高或維持轉鐵蛋白飽和度，使其滿足應用本品促進的紅細胞生成所需。手術病人使用本品，應在整個治療過程中補充足夠的鐵用以支持紅細胞生成并避免儲存鐵的耗盡。 （4）本品治療期間會引起血壓升高，因此治療開始前患者血壓應得到充分的控制。治療早期，當紅細胞壓積升高時，約25%的透析患者需要開始或加強抗高血壓的治療。應用本品治療期間，需嚴格監測和控制患者血壓。應告知患者進行抗高血壓治療和飲食限制的重要性。若血壓難以控制，減少或停用本品，會使血紅蛋白降低。如果在任何2周的時間內，血紅蛋白上升超過1g/dl，建議減少本品的使用劑量，因為高血壓加重可能與血紅蛋白增長速度過快有關。對于進行血液透析治療的CRF患者，若臨床上具有明顯的缺血性心臟病或充血性心力衰竭，應仔細調整本品的使用劑量，使血紅蛋白水平達到并保持在10-12g/dl之間。 （5）對具有癲癇發作或血液病（如鐮刀型紅細胞貧血癥，骨髓增生異常綜合征或高凝血癥）病史患者的用藥安全性和有效性尚未明確。鑒于治療的前90天，癲癇發生的風險增加，應嚴密監控血壓和先兆神經癥狀。在此期間，患者應避免從事有潛在危險的活動如駕駛或操作重型機械。 （6）血液透析期間，使用本品的患者需要加強肝素抗凝治療，以預防人工腎臟凝血栓塞。對伴有缺血性心臟病或充血性心力衰竭的成年CRF患者治療時，與達標紅細胞壓積為30%者相比，達標紅細胞壓積為42%（正常紅細胞壓積）的患者發生血栓事件（包括血管通路血栓）的風險較高。對于先前就患有心血管疾病的患者，應嚴密監控。 （7）對有心肌梗死、肺動脈栓塞、腦梗塞患者，有藥物過敏癥病史的患者及有過敏傾向的患者應慎重給藥。 （8）葉酸或維生素B12不足會降低本品療效。嚴重鋁過多也會影響療效。 （9）應用本品有時會引起血清鉀輕度升高，應適當調整飲食，若發生血清鉀升高，應遵醫囑調整劑量。 （10）預灌封注射器有裂縫、破損者，有混濁、沉淀等現象不能使用。本產品開啟后，應一次使用完，不得多次使用。 （11）運動員慎用。 3、孕婦及哺乳期婦女用藥：對孕婦及哺乳期婦女用藥安全性尚未確立。 4、兒童用藥：對新生兒、嬰兒、幼兒或兒童使用本劑的安全性尚未確立（使用經驗較少）。 5、老年用藥：高齡患者應用本品時，要監測血壓及血紅蛋白濃度或紅細胞壓積值，并適當調整給藥量及給藥次數。 6、藥物過量：藥物過量可能會導致紅細胞壓積過高，引起各種致命的心血管系統并發癥。接受過量藥物的患者應密切觀察心血管事件及血液學不良反應的發生。如果臨床需要，可采用放血療法控制紅細胞增多癥。在藥物過量引起的不良反應得到控制以后，重新使用本品治療時，應密切監測血紅蛋白濃度是否升高過快，如果在任何2周內血紅蛋白上升超過1g/dl，建議減少本品的使用劑量。

1.自磷酸奧司他韋上市后，陸續收到流感患者使用磷酸奧司他韋治療發生自我傷害和譫妄事件的報告，大部分報告來自日本，主要是兒科患者，但磷酸奧司他韋與這些事件的相關性還不清楚。在使用該藥物治療期間，應該對患者的自我傷害和譫妄事件等異常行為進行密切監測。 2.尚無證據顯示磷酸奧司他韋對甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。 3.奧司他韋對1歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。 4.奧司他韋對13歲以下兒童預防流感的安全性和有效性尚末確定。 5.在健康狀況差或不穩定必須入院的患者中奧司他韋的安全性和有效性尚無資料。 6.在免疫抑制的患者中奧司他韋治療和預防流感的安全性和有效性尚不確定。 7.在合并有慢性心臟或/和呼吸道疾病的患者中奧司他韋治療流感的有效性尚不確定。這些人群中治療組和安慰劑組觀察到的并發癥發生率無差別。 8.磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗。磷酸奧司他韋的使用不應影響每年接種流感疫苗。磷酸奧司他韋對流感的預防作用僅在用藥時才具有。只有在可靠的流行病學資料顯示社區出現了流感病毒感染后才考慮使用磷酸奧司他韋治療和預防流感。 9.對肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患