伊曲康唑

替莫唑胺膠囊

本品主要成分為伊曲康唑。

替莫唑胺。

重慶華邦勝凱制藥有限公司

Orion Corporation

國藥準字H20103663

注冊證號H20171090

本品適用于

本品用于治療：新診斷的多形性膠質母細胞瘤，開始先與放療聯合治療，隨后作為輔助治療。常規(guī)治療后復發(fā)或進展的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤。

伊曲康唑顆粒/伊曲康唑分散片/伊曲康唑膠囊/伊曲康唑口服液： 為達到最佳吸收，用餐后立即給藥，膠囊劑吞服，顆粒劑加水攪拌溶解均勻后口服，分散片加水分散均勻后口服，也可含于口中吮服或吞服。 1、念珠菌性陰道炎：每次0.2g，每日二次，療程為1日或每次0.2g，每日一次，療程為3日。 2、花斑癬：每次0.2g，每日一次，療程為7日。 3、皮膚真菌病：每次0.1g，每日一次，療程為15日；高度角化區(qū)（如足底部癬、手掌部癬）需：延長治療15日，每次0.1g，每日一次，療程為15日。 4、口腔念珠菌病：每次0.1g，每日一次，療程為15日。 5、真菌性角膜炎：每次0.2g，每日一次，療程為21日。 6、對于一些免疫缺陷病人，如白血病、艾滋病或器官移植病人等，采用伊曲康唑顆粒治療真菌感染時，伊曲康唑的口服生物利用度可能會降低，劑量可加倍。 7、甲真菌病： （1）沖擊治療：每次0.2g，每日二次，連用一周為一個沖擊療程。對于指甲感染，推薦采用兩個沖擊療程，每個療程間隔3周：對于趾甲感染，推薦采用三個沖擊療程。每個療程間隔3周。 （2）或者采用連續(xù)治療：每次0.2g，每日一次，連用三個月。本品從皮膚和甲組織中清除比血漿慢，因此，對皮膚感染來說，停藥后2-4周達到最理想的臨床和真菌學療效，對甲真菌病來說在停藥后6-9個月達到最理想的臨床和抗真菌療效。 8、系統性真菌病：根據不同的感染選擇不同的劑量用法： （1）曲霉病：0.2g每日一次，療程為2-5個月，對侵襲性或播散性感染的患者增加劑量至0.2g每日二次。 （2）念珠菌病：0.1-0.2g每日一次，療程為3周-7個月。 （3）非隱球菌性腦膜炎：0.2g每日一次，療程為2個月-1年，維持治療（腦膜感染者）每日一次。 （4）隱球菌性腦膜炎：0.2g每日二次，療程為2個月-1年。 （5）組織胞漿菌病：0.2g每日一次或0.2g每日二次，療程為8個月。 （6）孢子絲菌病：0.1g每日一次，療程為3個月。 （7）副球孢子菌病：0.1g每日一次，療程為6個月。 （8）著色真菌病：0.1至0.2g每日一次，療程為6個月。 （9）芽生菌病：0.1g每日一次或0.2g每日一次，療程為6個月。 伊曲康唑注射液： 1、用藥說明：隨本品一同提供帶雙向開關和0.2μm管內過濾器的輸液延長管。必須使用包括管內過濾器在內的專用輸液延長管，保證按正確方法用藥。 2、用法：靜脈滴注（參見說明書后附“使用介紹”）。 3、用量： （1）開始2天給予本品每日2次，以后改為每日1次。 （2）第1、2天的治療方法：每日2次，每日1個小時靜滴200mg伊曲康唑。 （3）從第3天起的治療方法：每日1次，每次1個小時靜滴200mg伊曲康唑。靜脈用藥超過14天的安全性尚不明確。 （4）或遵醫(yī)囑。 4、腎功能損害患者：腎功能損害患者靜滴伊曲康唑的數據有限。本品必需成分羥丙基-β-環(huán)糊精通過腎小球濾過作用清除。因此，肌酐清除率（CrCl）低于30ml/min的重度腎功能損害患者禁用。輕度、中度腎功能損害患者應謹慎使用本品。密切監(jiān)測血清肌酐水平，如發(fā)現可疑子毒性，應考慮改用口服膠囊。 5、肝功能損害患者：肝功能損害患者使用伊曲康唑的數據有限，應謹慎使用本品。

新診斷的多形性膠質母細胞瘤的成人患者：同步放化療期：口服本品，每日劑量為75mg/m2，共42天，同時接受放療(60Gy分30次)；隨后接受6個周期的本品輔助治療。根據患者耐受程度可暫停用藥，但無需降低劑量。同步放化療期如果符合以下條件：絕對白細胞計數≥1.5×109/L，血小板計數≥100×109/L，普通毒性標準(CTC)-非血液學毒性≤1級(除外脫發(fā)、惡心和嘔吐)，本品可連續(xù)使用42天，直至49天。治療期間每周應進行全血細胞計數。在同步化療期間應按血液學和非血液學毒性標準(表1)暫停或終止服用本品。(其余詳見說明書)。

1、禁用于已知對本品或輔料過敏者。 2、禁用于不能注射氯化鉀注射液的患者。 3、輔料羥丙基-β-環(huán)糊精是通過腎小球濾過清除。因此重度腎功能損害患者（肌酐清除率＜30ml/min）禁用本品。 4、禁忌與多種CYP3A4底物合用。與伊曲康唑合用導致的這些藥物血藥濃度的升高，可能會將療效和不良作用增加或延長至可能發(fā)生潛在嚴重情況的程度。例如，其中某些藥物的血漿濃度升高可導致QT間期延長及室性快速性心律失常，包括發(fā)生尖端扭轉性室性心動過速，一種潛在的致死性心律失常。 5、除治療危及生命或嚴重感染的病例外，禁用于有或曾有充血性心力衰竭（CHF0）病史的心室功能障礙的患者。除危及生命的病例，禁用于孕婦。 6、除非危機生命的病例，禁用于孕婦。 7、育齡婦女使用本品時，應采取適當的避孕措施，直至停藥后的下一個月經周期。

最多發(fā)生的不良反應是胃腸道功能紊亂。詳見說明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：對妊娠期婦女使用該藥尚未進行研究。在用大鼠和兔所進行的臨床前研究中，給藥150mg/m2曾有致畸和/或胎兒毒性的報道。因此替莫唑胺不應常規(guī)用于妊娠期婦女，如果妊娠期內必須使用該藥，應將可能對胎兒造成的潛在風險告知病人。對于可能懷孕的婦女，應勸阻其在接受替莫唑胺治療或在終止替莫唑胺治療后6個月內懷孕。替莫唑胺是否可經母乳分泌尚不可知，因此替莫唑胺膠囊不應用于哺乳期婦女。兒童用藥：尚無3歲以下多形性膠質母細胞瘤患兒使用該藥的臨床經驗；對于3歲以上膠質瘤兒童患者，使用該藥的臨床經驗有限。老年用藥：與年輕患者相比，老年患者（＞70歲）中性粒細胞減少及血小板減少的可能性較大。

本品適用于

本品用于治療：新診斷的多形性膠質母細胞瘤，開始先與放療聯合治療，隨后作為輔助治療。常規(guī)治療后復發(fā)或進展的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤。

1、在本節(jié)中，介紹了不良反應。不良反應是基于對現有不良事件信息的全面評估，認為與使用伊曲康唑有合理相關性的不良事件。在個體病例中，不能可靠地確定與伊曲康唑的因果關系。而且，由于臨床試驗在各種不同條件下進行，因此在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率不能直接與另一種藥物的臨床試驗中不良反應發(fā)生率進行比較，并且可能無法反映在臨床實踐中觀察到的不良反應發(fā)生率。 2、安全性特征總結：從臨床試驗和或自發(fā)報告系統中發(fā)現的本品治療時最常報告的藥物不良反應（ADR）為頭暈、頭痛、味覺障礙、呼吸困難、咳嗽、腹痛、腹瀉、嘔吐、惡心、消化不良、皮疹和發(fā)熱。最嚴重的不良反應為嚴重過敏反應、心臟衰竭充血性心力衰竭肺水腫、胰腺炎、嚴重肝臟毒性（包括一些致命性急性肝衰竭病例）和嚴重皮膚反應。 3、10項臨床試驗中，＜1%使用本品治療的患者報告的不良反應：血液和淋巴系統異常、白細胞減少癥、血小板減少癥、免疫系統異常、超敏反應、代謝及營養(yǎng)性疾病、低鉀血癥、神經系統異常、觸覺減退、周圍神經病、感覺錯亂、耳及迷路異常、耳鳴、心臟疾病、心力衰竭、胃腸道疾病、便秘、肝膽疾病、肝衰竭、高膽紅素血癥、皮膚及皮下組織疾病、瘙癢、蕁麻疹、肌肉、骨骼及結締組織疾病、關節(jié)痛、肌痛、生殖系統及乳腺疾病、月經紊亂、全身性疾病和應用部位情況、水腫。觀察到的兒童患者藥物不良反應的特征與成人患者類似，但兒童患者中藥物不良反應發(fā)生率更高上市后經驗除以上列出的臨床試驗中報告的不良反應外。 4、以下為伊曲康唑膠囊和或伊曲康唑注射液臨床試驗中報告的，與伊曲康唑相關的其他不良反應列表，其中不包括專門針對注射給藥的不良反應術語“注射部位炎癥”： （1）感染和侵襲：鼻竇炎，上呼吸道感染，鼻炎。 （2）血液及淋巴系統疾病：粒細胞減少癥。 （3）免疫系統疾病：類速發(fā)過敏反應。 （4）代謝及營養(yǎng)類疾病：高血糖癥，高鉀血癥，低鎂血癥。 （5）精神疾病：意識模糊狀態(tài)。 （6）神經系統疾病：嗜睡、震顫。 （7）心臟器官疾病：左心室衰竭，心動過速。 （8）心血管系統疾病：高血壓，低血壓呼吸、胸及縱膈疾病：肺水腫，發(fā)聲困難。 （9）胃腸系統疾病：胃腸障礙，胃腸脹氣。 （10）肝膽系統疾病：肝炎，黃疸，肝功能異常。 （11）皮膚及皮下組織類疾病：紅斑性發(fā)疹，多汗。 （12）腎臟及泌尿系統疾病：腎臟損害，尿頻，尿失禁。 （13）生殖系統及乳腺疾病：勃起功能障礙。 （14）全身性疾病及給藥部位反應：全身水腫，面部水腫，胸痛，疼痛，疲乏，寒戰(zhàn)。 （15）實驗室檢查：丙氨酸氨基轉移酶升高，天冬氨酸氨基轉移酶升高，血堿性磷酸酶升高，血乳酸脫氫酶升高，血尿素增加，y谷氨酰轉移酶升高，肝酶升高，尿液分析異常。 5、兒童： （1）250例6個月到14歲兒童患者參與的5項開放性臨床試驗評價了本品的安全性。這些患者至少接受一次本品用于預防真菌感染或治療鵝口瘡或系統性真菌感染，并提供了安全性數據。 （2）基于上述臨床研究匯總的安全性數據，在兒童患者中常報告的藥物不良反應為嘔吐（36.0%）、發(fā)熱（30.8%）、腹瀉（284%）、黏膜炎癥（23.2%）、皮疹（22.8%）、腹痛（17.2%）惡心（15.6%）、高血壓（14.0%）和咳嗽（11.2%）。觀察到的兒童患者藥物不良反應的特征與成人患者類似，但兒童患者中藥物不良反應發(fā)生率更高上市后經驗除以上列出的臨床試驗中報告的不良反應外，以下為上市后經驗中報告的不良反應（表3）。表中的不良反應頻率按以下規(guī)則分類：很常見（≥1/10）；常見（≥1/100，且<110）；少見（211000且<1/100）；罕見（21/10000且<1/1000）；非常罕見（<1/10，000，包括個別病例）在表3中，按照自發(fā)報告的頻率分類列出不良反應。 （3）表3：伊曲康唑上市后確定的不良反應按自發(fā)報告率分類： ①免疫系統疾病： 非常罕見：血清病、血管神經性水腫、速發(fā)過敏反應。 ②代謝及營養(yǎng)類疾病： 非常罕見：高甘油三酯血癥。 ③神經系統疾病： 非常罕見：震顫。 ④眼器官疾病： 非常罕見：視覺障礙（包括復視和視物模糊）。 ⑤耳及迷路類疾病： 非常罕見：短暫性或永久性聽力喪失。 ⑥心臟器官疾病： 非常罕見：充血性心力衰竭。 ⑦呼吸系統、胸肌綜合疾病： 非常罕見：呼吸困難。 ⑧胃腸系統疾病： 非常罕見：胰腺炎。 ⑨肝膽系統疾病： 非常罕見：嚴重肝臟毒性（包括一些致死性急性肝臟衰竭病例）。 ⑩皮膚及皮下組織類疾病： 非常罕見：中毒性表皮壞死松懈癥、Stevens-Johnson綜合征、急性全身發(fā)疹性膿包性皮病、多形性紅斑、剝脫性皮炎、白細胞破裂性血管炎、脫發(fā)、光敏感性。 ?實驗室檢查： 非常罕見：血肌酸磷酸激酶升高。

1、交叉過敏：有關伊曲康唑與其他唑類抗真菌藥交叉過敏的資料有限，對其他唑類過敏的患者使用本品時應慎重。 2、心臟影響： （1）在一項健康受試者的研究中，用伊曲康唑注射液治療，觀察到有一過性無癥狀的左室射血分數降低，在下一次輸液前消失。這一發(fā)現與口服制劑的臨床相關性尚不明確伊曲康唑顯示有負性肌力作用，使用本品與充血性心力衰竭的報告有一定的相關性。日劑量400mg患者自發(fā)報告的心力衰竭頻率高于較低日劑量患者，提示發(fā)生心力衰竭的風險可能會隨使用伊曲康唑日劑量的增加而升高。 （2）伊曲康唑不應用于患有充血性心力衰竭或有充血性心力衰竭病史的患者，除非獲益明顯大于風險。評估個體獲益風險應考慮病癥嚴重程度、給藥方案（例如，日劑量）以及充血性心力衰竭的個體危險因素等。這些危險因素包括心臟疾病（如缺血或瓣膜病）、嚴重的肺部疾病（如慢性阻塞性肺病）、腎功能衰竭以及其他水腫性疾病。醫(yī)生應告知此類患者有關充血性心力衰竭的體征和癥狀，并謹慎用藥，且在治療期間監(jiān)測其充血性心力衰竭的體征和癥狀。如果在治療期間出現這些體征和癥狀，則應停止本品治療。 （3）通道阻滯劑具有負性肌力作用，從而會加強伊曲康唑的這一作用。此外，伊曲康唑可抑制鈣通道阻滯劑的代謝。因此，考慮到發(fā)生充血性心力衰竭的風險會升高，伊曲康唑和鈣通道阻滯劑的合用應謹慎。 3、肝臟影響： （1）使用伊曲康唑時，非常罕見出現嚴重肝臟毒性（包括一些致命性的急性肝臟衰竭病例）。在這些出現嚴重肝臟毒性的病例中，大多數患者既往已存在肝臟疾病、接受系統性適應癥治療、有其他嚴重的醫(yī)學狀況和/或同時接受其他肝毒性藥物治療。其中也有某些患者沒有明顯肝臟疾病的危險因素。這些病例有些在治療的第一個月內觀察到，包括治療的第一周內。接受本品治療的患者應該考慮進行肝功能監(jiān)測。醫(yī)生應指導患者及時向其報告提示肝炎的癥狀和體征，如厭食、惡心、嘔吐、疲乏、腹痛或尿色加深。對于出現這些癥狀的患者，應立即停藥，并進行肝功能檢查。 （2）肝功能損害患者口服伊曲康唑的資料有限。該類患者使用本品時應謹慎，建議嚴格監(jiān)測。當決定開始使用其他CYP3A4代謝的藥物治療時，建議考慮到如下因素，即在肝硬化患者單次口服劑量的伊曲康唑膠囊臨床試驗中，觀察到伊曲康唑的消除半衰期延長現象對于肝酶升高、肝酶異常、患有活動性肝病或受到過其他藥物肝毒性損害的患者，特別提醒不應使用本品，除非在嚴重或危及生命的情況下預期收益超過風險。建議對既往存在肝功能異常或曾受到其他藥物肝毒性損害的患者，應進行肝功能監(jiān)測。 4、聽力喪失：接受伊曲康唑治療的患者曾報告有短暫性或永久性聽力喪失。一些病例中患者合用了禁忌合用的藥物一奎尼丁。聽力喪失通常在治療停止后消失，但也會在一些患者中持續(xù)。 5、神經病變：當發(fā)生可能由本品導致的神經病變時應終止治療。 6、交叉耐藥性：對于系統性念珠菌病，如果懷疑耐氟康唑的念珠菌菌株感染，建議在開始伊曲康唑治療。前檢測菌株的藥物敏感性，不可直接假設對伊曲康唑敏感。 7、互換性：不建議互換使用本品和伊曲康唑膠囊。因為當給予同等劑量的藥物時，口服液的藥物暴露量大于膠囊伊曲康唑口服液含有山梨醇，不應用于罕見的患有果糖不耐受遺傳問題的患者。 8、潛在的藥物相互作用：特定藥物與伊曲康唑合用可能改變伊曲康唑和或合用藥物的療效或安全性。例如，伊曲康唑與CYP3A4誘導劑類藥物合用可能導致伊曲康唑的血漿濃度低于治療濃度，進而導致治療失敗。此外，伊曲康唑與某些CYP3A4底物類藥物合用可導致這些藥物的血漿濃度增加，進而導致發(fā)生嚴重和或可能危及生命的不良事件，例如QT間期延長和室性心動過速，包括發(fā)生尖端扭轉型室性心動過速（一種可能致命的心律失常）。關于合用藥物的血漿濃度增加時可能發(fā)生的嚴重或危及生命不良事件的更多信息，處方醫(yī)生應參閱合用藥物的說明書。禁用、不推薦及慎用藥物參見。 9、囊性纖維化：在囊性纖維化患者中，觀察到服用穩(wěn)態(tài)劑量的伊曲康唑口服液2.5mg/kg，每日2次，治療效果存在差異。在16歲以上患者中，約有50%的患者穩(wěn)態(tài)血藥濃度達到250mg/ml以上，16歲以下患者未達到此血藥濃度。如患者對本品無反應，應考慮改用伊曲康唑注射液或其它方法治療。 10、腎功能損害：腎功能損害患者口服伊曲康唑的數據有限。對于某些腎功能不全的患者伊曲康唑的暴露量可能更低，在接受膠囊制劑的此類受試者中觀察到較大的受試者間變異。對該患者人群使用本品時應謹慎，根據對臨床療效的評估，可以考慮調整劑量或改用其他抗真菌藥物。 11、兒童患者：本品用于兒童患者的臨床資料有限。如在兒童患者中使用，應判定潛在的獲益大于風險，否則不予以推薦。 12、老年患者：本品用于老年患者的臨床資料有限，因此只有潛在的獲益大于風險時，方可用于老年患者。一般情況下，老年患者的劑量選擇應謹慎，考慮其肝、腎或心功能的降低，以及合并癥或其他藥物治療的頻率更高的情況。 13、重度中性粒細胞減少患者的治療：尚無重度中性粒細胞減少癥患者使用本品治療口腔和或食道念珠菌病的研究。鑒于本品的藥代動力學特性，不推薦用于有直接風險發(fā)生系統性念珠菌病患者的初始治療。 14、胃腸動力障礙患者在胃腸動力異常的患者中用于治療重度真菌感染或作為真菌感染預防治療時，應密切監(jiān)測患者，適當時應考慮進行藥物治療監(jiān)測。 15、駕駛和使用機器能力影響尚未對本品對于駕駛和使用機器能力的影響進行研究。必須考慮一定情況下在駕駛車輛或操作機器過程中可能發(fā)生的不良反應，如頭暈、視覺障礙和聽力喪失。 16、其他：請置于兒童不易拿到處。 17、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠期婦女：本品不能用于妊娠期，除非疾病危及生命，且對母親的潛在收益大于對胎兒的潛在危動物研究顯示伊曲康唑有生殖毒性妊娠期使用本品的資料有限。據上市后用藥經驗，有先天畸形的病例報告，包括骨骼泌尿生殖道、心血管和眼部畸形以及染色體異常和多發(fā)性畸形。這些病例與本品的因果關系尚未建立據在妊娠期頭三個月內暴露于伊曲康唑（多為短期治療外陰陰道念珠菌病）的流行病學資料顯示，與未暴露于任何己知致畸劑的對照組相比，致畸性風險未增加。在大鼠模型中發(fā)現，伊曲康唑能夠透過胎盤。 （2）育齡婦女：使用本品的育齡婦女，應采取適當的避孕措施，直至本品治療結束后的下一個月經周期。 （3）哺乳期婦女：僅有很少量的伊曲康唑分泌到母乳中。因此應權衡本品治療的預期收益與哺乳的潛在風險。如有疑慮，患者應停止哺乳生育力參見【藥理毒理】中與伊曲康唑和羥丙基-β-環(huán)糊精相關的動物生育力資料。 18、兒童用藥： （1）本品用于兒童患者的臨床資料有限。如在兒童患者中使用，應判定潛在的獲益大于險，否則不予以推薦。 （2）預防真菌感染：尚無中性粒細胞減少癥兒童患者使用的有效性數據。有限的安全性經驗來自于5mg/kg/天，分兩次口服的臨床觀察。兒童患者不良事件的發(fā)生率高于成人，如腹瀉腹痛、嘔吐、發(fā)熱、皮疹和黏膜炎，但尚不清楚這些不良事件在多大程度上歸因于本品或是化療。 19、老年用藥：本品用于老年患者的臨床資料有限，因此只有潛在的獲益大于風險時，方可用于老年患者。一般情況下，老年患者的劑量選擇應謹慎，考慮其肝、腎或心功能的降低，以及合并癥或其他藥物治療的頻率更高的情況。 20、藥物過量： （1）癥狀和體征般情況下，藥物過量時報告的不良事件與使用伊曲康唑報告的不良事件一致。 （2）治療當發(fā)生藥物過量時，應采取支持療法。如果認為適當，可給予活性炭伊曲康唑不能通過血液透析清除無特效解毒藥。

在一項治療時間延長到42天的小規(guī)模試驗中，接受本品和放療合并治療的患者是卡氏肺囊蟲性肺炎的高危者。因此對于接受42天（最多為49天）合并治療的全部患者需要預防卡氏肺囊蟲性肺炎發(fā)生。 在較長期的給藥方案治療期間，接受替莫唑胺治療期間卡氏肺囊蟲性肺炎發(fā)生率可能較高。不管何種治療方案，都應密切觀察替莫唑胺治療的全部患者（特別是接受類固醇治療患者）發(fā)生卡氏肺囊蟲性肺炎的可能性。 止吐治療：惡心和嘔吐常與本品相關，服用本品前后可使用止吐藥。指導原則為： 新診斷多形性膠質母細胞瘤的患者： 1.在開始接受替莫唑胺合并治療前，建議采用止吐藥預防， 2.在輔助治療期間，極力建議采用止吐藥預防。 神經膠質瘤復發(fā)或進展的患者：在以前治療周期中出現過重度（3或4級）嘔吐的患者需要止吐藥治療。 男性患者：服用替莫唑胺的男性患者應采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遺傳毒性，因此在治療過程及治療結束后6個月之內，男性應避孕。由于接受替莫唑胺治療有導致不可逆不育的可能，在接受該治療之前應冰凍保存精子。 肝腎功能損害者：肝功能正常的病人與肝功能輕中度異常的病人藥代動力學結果相似；嚴重肝功能異常(Child'sClassI