鹽酸替扎尼定口腔崩解片

乳果糖口服溶液

本品主要成分為鹽酸替扎尼定。

每100ml杜密克口服溶液含乳果糖67克。

四川科瑞德制藥股份有限公司

Abbott Biologicals B.V.

國藥準字H20140110

注冊證號H20171057

本品用于下列疾病造成的疼痛性肌痙攣的改善：頸、肩及腰部疼痛等局部疼痛綜合征；下列疾病引起的中樞性肌強直：腦血管意外、手術后遺癥（脊髓損傷、大腦損傷）脊髓小腦變性、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮等疾病性側(cè)索硬化癥等。

慢性或習慣性便秘:調(diào)節(jié)結腸的生理節(jié)律。肝性腦病(PSE):用于治療和預防肝昏迷或昏迷前狀態(tài)。

1、用于疼痛性肌痙攣時：口服，一次2mg，一日3次。并根據(jù)年齡、癥狀酌情增減。 2、脊髓小腦變性、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮等疾病用于中樞性肌強直時：應根據(jù)患者需要而作劑量調(diào)整。初始劑量不應超過6mg/天（分三次服用），并可每隔半周或一周逐漸增加2-4mg。通常12-24mg/天（分3-4次服用）的用量已可獲得良好的療效；每天的總量不能超過36mg。

每日劑量可根據(jù)個人需要進行調(diào)節(jié)，下述劑量供參考：便秘或臨床需要保持軟便的情況:成人：起始劑量每日30毫升，維持劑量：每日10-25毫升；年齡1-6歲兒童：起始劑量每日5-10毫升，維持劑量：每日5-10毫升；年齡7-14歲兒童：起始劑量每日15毫升，維持劑量：每日10-15毫升；嬰兒起始劑量每日5毫升，維持劑量：每日-5毫升。治療幾天后，可根據(jù)患者情況酌減劑量。本品宜在早餐時一次服用。根據(jù)乳果糖的作用機制，一至兩天可取得臨床效果。如兩天后仍未有明顯效果，可考慮加量。肝昏迷及昏迷前期起始劑量：30-50毫升，一日三次。維持劑量:應調(diào)至每曰最多2-3次軟便，大便pH值5.0-5.5。

對鹽酸替扎尼定及其他組份過敏的病人禁用。

治療起始幾天可能會有腹脹，通常繼續(xù)治療即可消失，當劑量高于推薦治療劑量時，可能會出現(xiàn)腹痛和腹瀉，此時應減少使用劑量。如果長期大劑量服用(通常僅見于肝性腦病的治療)，患者可能會因腹瀉出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂。

孕婦及哺乳期婦女用藥：據(jù)現(xiàn)有資料，推薦劑量的本品可用于妊娠期和哺乳期。兒童用藥：請參見【用法用量】。老年用藥：尚無針對性資料，市場應用未顯示任何有關老年人使用本品的安全性問題。

本品用于下列疾病造成的疼痛性肌痙攣的改善：頸、肩及腰部疼痛等局部疼痛綜合征；下列疾病引起的中樞性肌強直：腦血管意外、手術后遺癥（脊髓損傷、大腦損傷）脊髓小腦變性、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮等疾病性側(cè)索硬化癥等。

慢性或習慣性便秘:調(diào)節(jié)結腸的生理節(jié)律。肝性腦病(PSE):用于治療和預防肝昏迷或昏迷前狀態(tài)。

據(jù)文獻報道： 1、導致治療終止的一般性的不良事件：在多劑量，安慰劑對照的臨床研究中，264名病人給予替扎尼定，261名給予安慰劑，藥物處理組中包括幾種嚴重的不良事件在內(nèi)的不良反應的發(fā)生比安慰劑對照組頻率更高。 多劑量安慰劑對照研究中，由于不良反應的發(fā)生而中途停止給藥的患者在接受替扎尼定的264名病人中有45名（17%），給予安慰劑的261名患者中有13名（5%）。當退出治療后，他們常常敘述有2個或以上的停止服藥的理由。導致停藥的最常出現(xiàn)的不良事件有：疲乏（3%），嗜睡（3%），口干（3%），痙攣程度或張力增加（2%）和頭昏（2%）。其中，乏力，嗜睡/鎮(zhèn)靜，口干和頭昏為最常發(fā)生的與替扎尼定相關的不良事件，有3/4的病人認為這些不良事件是輕度-中度，1/4的病人認為很嚴重；這些不良事件有劑量依賴性。 2、單劑量給予安慰劑對照的142名受試者參與的研究中，除了上述最常見的不良事件之外，還有低血壓和心動過緩（發(fā)生率〉2%）。 3、研究中觀察到的其他不良反應：在另外的1187例病人臨床研究中觀察替扎尼定的不良事件。這些研究，有的是隨機雙盲，有的是開放研究；有的為安慰劑對照研究，有的則未設立對照組；有的為門診病人，有的為住院病人；有的采用逐漸增量的給藥方案。最后的統(tǒng)計結果，以COSTART原則為標準，分為全身不良事件和各系統(tǒng)的不良事件。常見不良事件發(fā)生指發(fā)生率超過1/100，少見不良事件發(fā)生率在1/100-1/1000之間，罕見的不良事件指發(fā)生率在1/1000。應該指出的是，盡管這些不良事件發(fā)生于替扎尼定治療過程中，但是不一定是由該藥引起。 （1）全身的不良事件：常見的：發(fā)熱；少見的：變態(tài)反應，念珠菌病，不適，膿腫，頸痛，敗血癥，死亡；罕見的：癌癥，先天性畸形，自殺傾向。 （2）心血管系統(tǒng)：少見的：血管擴張，體位性低血壓，暈厥，偏頭痛，心率失常；罕見的：心絞痛，冠狀動脈疾患，心衰，心肌梗塞，靜脈炎，肺拴塞，室早和室速。 （3）消化系統(tǒng)：常見的：腹痛，腹瀉，消化不良；少見的：吞咽困難，膽結石，糞便嵌塞，胃腸脹氣，黑便，肝炎；罕見的：嘔血，胃腸炎，肝癌，小腸梗阻，肝損害。 （4）血液淋巴系統(tǒng)：少見的：淤斑，高膽固醇血癥，貧血，高脂血癥，白細胞減少癥，白細胞增多癥，敗血癥；罕見的：淤點，紫癜，血小板減少癥，血小板增多癥。 （5）營養(yǎng)和代謝系統(tǒng)：少見的：水腫，甲狀腺功能低下，體重減輕；罕見的：腎上腺皮質(zhì)機能不全，高血糖癥，高鉀血癥，低鈉血癥，低蛋白血癥和呼吸性酸中毒。 （6）骨骼肌系統(tǒng)：常見的：肌無力，背痛；少見的：病理性骨折，關節(jié)痛，關節(jié)炎和滑囊炎。 （7）神經(jīng)系統(tǒng)：常見的：抑郁，焦慮，感覺異常；少見的：震顫，情緒不穩(wěn)定，驚厥，麻痹，思維異常，眩暈，怪夢，激動不安，喪失自我感，欣快感，偏頭痛，感覺喪失，自主神經(jīng)功能失調(diào)，神經(jīng)痛；極少見的：癡呆，神經(jīng)病。 （8）呼吸系統(tǒng)：少見的：鼻竇炎，肺炎，支氣管炎；罕見的：哮喘。 （9）皮膚及附屬器官：常見的：皮疹，出汗，皮膚潰瘍；少見的：瘙癢，皮膚干燥，痔瘡，禿頭，蕁麻疹；罕見的：表皮剝脫，皮炎，單純皰疹，帶狀皰疹，皮膚癌。 （10）特殊感覺：少見的：耳痛，耳鳴，耳聾，青光眼，結合膜炎，眼痛，視神經(jīng)炎，中耳炎，視網(wǎng)膜出血，視野缺損；罕見的：虹膜炎，眼萎縮。 （11）泌尿生殖系統(tǒng)：少見的：尿急，膀胱炎，尿潴留，月經(jīng)過多，腎盂腎炎，腎結石，子宮纖維化擴大，陰道念珠菌感染，陰道炎；罕見的：蛋白尿，糖尿，血尿，宮血。 4、藥物成癮與依賴性：還沒進行該藥濫用成癮的人體研究。猴以劑量依賴性的方式給藥時，在超過人最大推薦用量（mg/m2）的35倍時，突然停藥，可生產(chǎn)短暫的戒斷癥狀，此短暫的戒斷癥狀（活動增加，軀體震顫，對人敵對情緒）不能被納洛酮逆轉(zhuǎn)。

乳果糖在結腸中被消化道菌叢轉(zhuǎn)化成低分子量有機酸，導致腸道內(nèi)pH值下降，并通過保留水分，增加糞便體積。上述作用刺激結腸蠕動，保持大便通暢，緩解便秘，同時恢復結腸的生理節(jié)律。在肝性腦病(PSE)、肝昏迷和昏迷前期，上述作用促進腸道嗜酸菌（如乳酸桿菌）的生長，抑制蛋白分解菌，使氨轉(zhuǎn)變?yōu)殡x子狀態(tài)；通過降低接觸pH值，發(fā)揮滲透效應，并改善細菌氨代謝，從而發(fā)揮導瀉作用。

1、低血壓：替扎尼定為α2受體激動劑（與可樂定相似），可能引起低血壓。一項單次給藥的臨床研究表明，8mg替扎尼定處理組中2/3的病人收縮壓或者舒張壓下降20%，低血壓在給藥后1h出現(xiàn)，2-3h達高峰，有時伴有心動過緩，直立位低血壓，輕度頭痛/頭昏，極少數(shù)出現(xiàn)暈厥，此低血壓效應為劑量依賴性，在單次劑量大于2mg時，開始監(jiān)測血壓。通過調(diào)整劑量和在調(diào)整劑量前密切注意低血壓的癥狀和體征，明顯的低血壓可能可以大大下降。另外，當病人從臥位轉(zhuǎn)為站立位時，低血壓和體位性低血壓的風險就更大。當合用抗高血壓藥物時更要警惕，不應該與其他的α2受體激動劑合用。在使用時應告知病人，讓患者注意。 2、肝功能損害的危險：替扎尼定偶爾可導致肝損害。在設有對照組的臨床研究表明，服用替扎尼定的病人將近5%的患者肝功能檢測指標升高，比正常上限高3倍（如原基礎值升高者則上升2倍多），而正常對照組僅有0.4%的病人出現(xiàn)類似情況。大多數(shù)病例在停藥后迅速恢復，沒有留下后遺影響的報道。偶爾有癥狀表現(xiàn)，如惡心、嘔吐、食欲減低、黃疸。上市后發(fā)現(xiàn)，有3例服用替扎尼定出現(xiàn)肝功能衰竭死亡的報道，1例49歲男性病人，一次6mg，每日三次，服用2周后，出現(xiàn)進行住黃疸和肝大，肝活檢顯示多中心性壞死，沒有嗜酸性細胞浸潤，停止用藥，病人10天后死于肝昏迷；該患者沒有乙型和丙型肝炎的證據(jù)，僅使用過奧沙西泮和雷尼替丁，除了替扎尼定，沒有其他原因可解釋肝的損害。另外2例，同時使用了有損肝功能的藥物。1例同時使用卡馬西平，替扎尼定4mg/天，治療2月后產(chǎn)生膽汁淤積性黃疸，該病人20天后死于肺炎；另1例病人使用了11天的替扎尼定，在發(fā)生迅速而致命的肝功能衰竭之前，還使用了2周的丹曲林。因此，在服用替扎尼定的6個月（1，3，6月）以及6個月后根據(jù)具體的臨床實際情況，應定期檢測病人的轉(zhuǎn)氨酶，并且在已有肝損的病人使用該藥更要謹慎。 3、鎮(zhèn)靜作用：通過多劑量設有對照的臨床研究表明，48%的病人主述出現(xiàn)此不良事件，其中10%的患者比較嚴重，而對照組僅有不到1%，并且，鎮(zhèn)靜效應在調(diào)整劑量的第一周后達高峰，在維持給藥期基本穩(wěn)定；單劑量研究發(fā)現(xiàn)，該作用存在劑量依賴性，在服用該藥后30分鐘開始出現(xiàn)，1.5h達高峰，一般持續(xù)6h，劑量過大（16mg）有51%的患者6h后仍昏昏欲睡，對照組或者8mg劑量組僅有13%。鎮(zhèn)靜作用可能干擾病人的日常生活活動。因此，病人應該被告知該藥有鎮(zhèn)靜作用，而某些職業(yè)如駕駛員，操作機械的需要集中注意力病人更應警惕，并同時提醒，如果同時服用其他具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的藥物（如氯苯氨丁酸，苯二氮卓類，乙醇等）時，其鎮(zhèn)靜作用將被加強。 4、致幻和精神樣作用：替扎尼定與致幻作用有關。在兩項北美的臨床研究中，3%（5/170）的患者報告在頭6周內(nèi)有視幻覺或錯覺出現(xiàn)，其多數(shù)人能意識到此現(xiàn)象是非真實的，其中1例發(fā)展為有幻覺的精神病，其中有1例該不良事件持續(xù)到停藥后2周多。 5、心血管：犬長期毒性研究（相當于人最大用量）發(fā)現(xiàn)該要可致QT間期延長和心動過緩；在設有對照的臨床研究中尚未進行心電圖評估；而在單劑量對照研究中，伴有血壓的降低出現(xiàn)脈搏率減慢。 6、眼科：相當于臨床最大推薦用量的動物研究發(fā)現(xiàn)，替扎尼定引起劑量依賴性的視網(wǎng)膜退化和角膜混濁，但未見于臨床實驗中。 7、伴腎損病人的應用：在腎功能損害（肌酐清除率小于25mg/min）的病人，其清除率下降50%，因此使用時要特別注意。在這些病人，單次用量要減少；如果需要較大劑量，則可增加單次用量，而不是增加給藥次數(shù)；在開始使用時就應進行監(jiān)測，而一般不良反應（口干、嗜睡、乏力、頭昏）的加重將是潛在過量的指征。 8、孕婦及哺乳期婦女用藥：本品孕婦及哺乳期婦女用藥未充分評價，尚不知道該藥是否通過乳汁分泌，但由于該藥的脂溶性，有可能進入乳汁，故孕婦及哺乳期婦女用藥應充分權衡利弊后，方可考慮。 9、兒童用藥：兒童用藥方面的安全性尚未充分評價。 10、老年用藥：本品主要在腎臟進行排泄，所以在很多使腎機能低下的情況，對老年患者，此藥可使血藥濃度持續(xù)升高，故要注意減少用量；本品有降低血壓的作用，老年患者用藥應慎重。 11、藥物過量：已有報道1例46歲患有硬化癥的男性病人，1次服用100片（4mg/片）替扎尼定后迅速出現(xiàn)昏迷，體檢沒有發(fā)現(xiàn)瞳孔擴大的眼球震顫，病人出現(xiàn)Cheyme-Stokes樣呼吸的明顯呼吸抑制，通過洗胃和呋噻咪和甘露醇強迫利尿，病人在幾小時后蘇醒，沒有后遺癥，實驗室檢查正常。有鑒于此，如果發(fā)生過量，首先應確保氣道的通暢，其次進行呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的監(jiān)測。

1. 服用前請咨詢醫(yī)生或藥師；2. 孕婦和哺乳期婦女慎用；3. 糖尿病患者應在醫(yī)生指導下使用；4. 服用后如出現(xiàn)不適，應立即停藥并咨詢醫(yī)生。