加替沙星膠囊

噻托溴銨粉霧劑

本品主要活性成份是加替沙星，其化學(xué)名為：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-3-喹啉羧酸。分子式：C19H22FN3O4，分子量：375.40。

本品主要成份為噻托溴銨，非活性成份為乳糖。化學(xué)名稱：(1α，2β，4β，5α，7β)3-惡-9-氮翁三環(huán)[3.3.1.02,4]壬烷，7-[(羥基-二-2-噻吩乙酰)氧基]-9.9-二甲基，溴，-水合物。分子式：C19H22NO4S2Br?H2O ?分子量：490.4

成都恒瑞制藥有限公司

浙江仙琚制藥股份有限公司

國藥準(zhǔn)字H20051596

國藥準(zhǔn)字H20090279

本品主要用于由敏感病原體所致的各種感染性疾病，包括慢性支氣管炎急性發(fā)作，急性鼻竇炎，社區(qū)獲得性肺炎，單純性尿路感染（膀胱炎）和復(fù)雜性尿路感染，急性腎盂腎炎，男性淋球菌性尿路炎癥或直腸感染和女性淋球菌性宮頸感染。

適用于慢性阻塞性肺病（COPD）的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預(yù)防。

口服，每日一次，每次400mg(2粒)。表1、用藥劑量指南 感染(取決于病原菌)每日劑量療程 慢性支氣管炎急性發(fā)作400mg7～10天 急性鼻竇炎400mg10天 社區(qū)獲得性肺炎400mg7～14天 非復(fù)雜性尿路感染400mg單劑 或200mg3～5天 復(fù)雜性尿路感染400mg7～10天 急性腎盂腎炎400mg7～10天 男性非復(fù)雜性淋球菌尿路感染400mg單劑 女性子宮頸和直腸淋球菌感染400mg單劑 加替沙星主要經(jīng)腎臟排出。肌酐清除率<40ml/min患者，包括血液透析和長期腹膜透析患者，應(yīng)調(diào)整本品的劑量。血液透析病人應(yīng)在每次血透結(jié)束后用藥。 表2、腎功能不全患者本品的推薦劑量 肌酐清除率初始劑量維持劑量 ≥40ml/min400mg400mg/天 <40ml/min400mg200mg/天 血液透析400mg200mg/天 腹膜透析400mg200mg/天 維持劑量從用藥第二天開始 腎功能不全患者采用單劑400mg治療單純性尿路感染或淋病,和每日200mg,使用3天治療單純性尿路感染時,無須調(diào)整本品劑量。

。 d)藥代動力學(xué)和藥理學(xué)特性之間的相關(guān)性 藥代動力學(xué)和藥理學(xué)特性之間無直接相關(guān)...

本品禁用于對加替沙星或喹諾酮類藥物過敏者。

a)概述 在共有906例患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗中，最經(jīng)常發(fā)生的良反應(yīng)為口干。大約14%的患者發(fā)生口干。口干反應(yīng)通常較輕微且隨著持續(xù)治療該反應(yīng)會消失。 b)下表所列的是該種不良反應(yīng)的報告率，這些資料來自患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗（根據(jù)WHO器官系統(tǒng)分級）所有列為常見的不良事件均指與安慰劑組相比報導(dǎo)發(fā)生頻率超過1%至2%上市后經(jīng)驗：已收到關(guān)于惡心、聲音嘶啞和頭暈的自發(fā)性不良反應(yīng)報告。 c)關(guān)于個別嚴(yán)重和/或經(jīng)常發(fā)生的不良反應(yīng)COPD患者抗膽堿能治療最常見的不良反應(yīng)為口干。大部分病例口干癥狀較輕微。總的來說，口干發(fā)生在治療后的第3至第5周。口干癥狀通常在患者持續(xù)治療后消失。在906名患者用藥1年的臨床試驗中，因口干不良反應(yīng)而終止試驗的有3名患者(占總治療患者數(shù)的0.3％)。 在用藥1年的臨床試驗中，個別病例所報告的嚴(yán)重且持續(xù)的不良反應(yīng)為便秘和尿潴留。尿潴留只見于有易患因素的老年男性(如前列腺肥大)。 應(yīng)用噻托溴銨后有個別病例發(fā)生室性心動過速和房顫。通常見于易感病人。 和所有吸入治療一樣，噻托溴銨可能引起吸入刺激導(dǎo)致的支氣管痙攣。 自發(fā)性不良反應(yīng)報告的過敏反應(yīng)包括血管性水腫

兒童注意事項： 本品對兒童，青少年(18歲以下)的療效和安全性尚未建立，目前不推薦使用。 妊娠與哺乳期注意事項： 加替沙星對孕婦、授乳婦女的療效的安全性尚未建立。孕婦和授乳婦女使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎，只有在使用本品所獲益處大于對胎兒和嬰兒可能的危險性時，才可考慮。 老人注意事項： 雖老年女性受試者與年輕女性相比有輕微的藥代動力學(xué)差異，但這種差異主要是由于腎功能隨年齡增加而生理性減退，應(yīng)根據(jù)其腎功能情況決定用量。

孕婦及哺乳期婦女用藥：對于噻托溴銨來說，沒有關(guān)于妊娠狀態(tài)下用藥的臨床資料。動物實驗研究顯示出與母體相關(guān)的生殖毒性。沒有關(guān)于哺乳期婦女使用噻托溴銨的資料。根據(jù)對哺乳期嚙齒類動物的研究，少量的噻托溴銨可分泌至乳汁中。 因此，噻托溴銨不應(yīng)用于妊娠或哺乳期婦女，除非預(yù)期的利益超過可能對未出生的胎兒或嬰兒帶來的危險。 兒童用藥：尚沒有兒科患者應(yīng)用噻托溴銨的經(jīng)驗，因此年齡小于18歲的患者不推薦使用本品。

本品主要用于由敏感病原體所致的各種感染性疾病，包括慢性支氣管炎急性發(fā)作，急性鼻竇炎，社區(qū)獲得性肺炎，單純性尿路感染（膀胱炎）和復(fù)雜性尿路感染，急性腎盂腎炎，男性淋球菌性尿路炎癥或直腸感染和女性淋球菌性宮頸感染。

適用于慢性阻塞性肺病（COPD）的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預(yù)防。

藥理作用加替沙星為8-甲氧基氟喹諾酮類外消旋體化合物，體外具有廣譜的抗革蘭氏陰性和陽性微生物的活性，其R-和S-對映體抗菌活性相同。本品的抗菌作用是通過抑制細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，從而抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制，轉(zhuǎn)錄、修復(fù)過程。抗菌實驗結(jié)果均表明，本品對以下微生物的大多數(shù)菌株具抗菌活性：1.革蘭氏陽性菌：金黃色葡萄球菌(僅限于對甲氧西林敏感的菌株)、凝固酶陰性葡萄球菌屬、肺炎鏈球菌等鏈球菌屬菌株。2.革蘭氏陰性菌：嗜血桿菌屬菌(流感和副流感嗜血桿菌)、卡他莫拉菌、奈瑟菌屬菌、不動桿菌屬菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌(奇異變形桿菌和普通變形桿菌)、銅綠假單胞菌、枸櫞酸桿菌和大腸埃希菌。3.其他微生物：肺炎衣原體、嗜肺性軍團菌、肺炎支原體。毒理研究遺傳毒性：Ames試驗中本品對多種菌株無致突變作用，但是體外對沙門氏菌株TA102有致突變作用。中國倉鼠V79細(xì)胞的基因突變和中國倉鼠CHL/IU細(xì)胞的遺傳學(xué)試驗結(jié)果均陽性。類似的結(jié)果在其他喹諾酮類的藥物也可見，這可能是由高濃度下本品對真核生物的Ⅱ型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制作用所致。本品經(jīng)口和靜脈給藥的小鼠微核試驗、大鼠經(jīng)口給藥的細(xì)胞遺傳學(xué)試驗、大鼠經(jīng)口給藥的DNA修復(fù)試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：對大鼠經(jīng)口給予劑量高達(dá)200mg/kg(以每日暴露量(AUC)計，與人最大推薦劑量等效)，對大鼠生育力和生殖無不良反應(yīng)。大鼠和家兔經(jīng)口給予劑量分別達(dá)150mg/kg和50mg/kg(以AUC計，約為人最大推薦劑量的0.7和1.9倍)，未見有致畸胎作用。但是大鼠在器官形成期，經(jīng)口或靜脈給予劑量分別達(dá)200mg/kg和60mg/kg可引起胎仔骨骼畸形;經(jīng)口或靜脈給予劑量分別≥150mg/kg和≥30mg/kg時，可引起胎仔骨骼骨化延遲，包括出現(xiàn)波形肋骨。提示在此劑量下，有輕度的胎仔毒性。此毒性在其他的喹諾酮類藥物也可見。大鼠在妊娠后期的最初階段經(jīng)口給藥劑量達(dá)200mg/kg，并持續(xù)給藥至哺乳期，可見后期的植入后胚胎丟失增加和新生仔和圍產(chǎn)期的死亡率升高。這些發(fā)現(xiàn)提示了本品的胎仔毒性。致癌性：B6C3F1小鼠經(jīng)摻食給藥18月，雌、雄動物劑量分別為90mg/kg和81mg/kg[以每天全身暴露量(AUC)計，約為人最大推薦劑量的0.13和0.18倍];Fischer344大鼠經(jīng)摻食給藥2年，雌、雄動物劑量分別為139mg/kg和47mg/kg(以AUC計，約為人最大推薦劑量的0.81和0.36倍)，結(jié)果均未提示本品有促進(jìn)腫瘤生長的作用，但是雄性動物當(dāng)劑量達(dá)100mg/kg(以AUC計，約為人最大推薦劑量的0.74倍)時，與對照組相比，可增加巨粒細(xì)胞淋巴(LGL)白血病的發(fā)病率，盡管這種增加稍高于已有歷史性對照的范圍，但是并不能認(rèn)為雄性動物高劑量下的這些發(fā)現(xiàn)會影響到本品臨床用藥的安全性。

藥理作用 噻托溴銨為長效的抗膽堿能藥物，它對五種膽堿受體（M1-M5）具有相似的親和性。通過和平滑肌上的M3受體結(jié)合產(chǎn)生對支氣管平滑肌的擴張作用。這種作用具有競爭性和可逆性。體內(nèi)、體外研究顯示本品具有劑量依賴性的、可持續(xù)24h的抑制乙酰甲膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮作用。本品對支氣管的擴張作用具有突出的定位選擇性。毒理研究生殖毒性：大鼠吸入劑量達(dá)1.689mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的760倍），對生育力未見影響。大鼠吸入劑量達(dá)0.078mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的35倍），有流產(chǎn)，活胎數(shù)量和平均胎兒重量減少，胎兒的性成熟延遲的作用；兔吸入劑量達(dá)0.4mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的360倍），增加植入后的丟失。但在大鼠和兔吸入劑量分別為0.009和0.088mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的4和80倍），未見這種作用。遺傳毒性：本品細(xì)菌基因突變試驗、V79中國倉鼠肺細(xì)胞染色體畸變試驗、人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗結(jié)果均為陰性。致癌性：大鼠吸入本品劑量達(dá)0.059m

1.加替沙星與其他喹諾酮類藥物類似，可使心電圖QTc間期延長。在患有QTc間期延長，低血鉀未糾正或急性心肌缺血患者中，應(yīng)避免使用本品。本品也不宜與IA類(如奎尼丁，普魯卡因胺)及Ⅲ(胺碘酮，索他洛爾)和可延長心電圖QTc間期的藥物，如西沙比利，紅霉素，三環(huán)類抗抑郁藥合用。 2.喹諾酮類藥物可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，如緊張，激動，失眠，焦慮，惡夢，顱內(nèi)壓增高等。對患有或疑有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患的患者，如嚴(yán)重腦動脈粥樣硬化，癲癇和存在癲癇發(fā)作因素等，使用本品應(yīng)慎重。本品可能會引起眩暈和輕度頭痛，從事駕駛汽車或其它機械作業(yè)，或從事其他需要精神神經(jīng)系統(tǒng)警覺或協(xié)調(diào)的活動的患者應(yīng)謹(jǐn)慎。此外，非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥物與喹諾酮類藥物同時使用，可能會增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激癥狀和抽搐發(fā)生的危險性。 3.與其他喹諾酮藥物一樣，已見癥狀性高血糖和低血糖的報道，通常發(fā)生于合用口服降糖藥(如優(yōu)降糖)或使用胰島素的糖尿病患者。這些病人使用本品時應(yīng)注意監(jiān)測血糖。如發(fā)生血糖異常改變，應(yīng)立即停藥并就疹。 4.喹諾酮類藥物有時可引起嚴(yán)重的甚至致命的過敏反應(yīng)。對首次發(fā)現(xiàn)皮疹或者其他過敏反應(yīng)時，應(yīng)立即停用本品。嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生時，可根據(jù)臨床需要用腎上腺素或其它復(fù)蘇方法治療，包括吸氧，輸液，抗組胺藥，皮質(zhì)激素，增壓胺類藥物以及氣道管理等。 5.有報道接受包括本品在內(nèi)的幾乎所有的抗菌藥物治療后可能發(fā)生輕度到致命性偽膜性腸炎。因此，對使用任何抗菌藥物后出現(xiàn)腹瀉的病人應(yīng)考慮這一診斷。偽膜性腸炎的診斷成立后，即應(yīng)開始治療。輕度患者停用抗菌藥物后即可恢復(fù)。中，重度患者，則應(yīng)酌情補充液體，電介質(zhì)和以及針對艱難梭菌性腸炎的抗菌治療。 6.盡管尚未見到類似其他喹諾酮類藥物引起的肩部，手部和跟腱需要外科治療或長時間功能喪失的現(xiàn)象，但如果病人在接受本品治療時有疼痛感，發(fā)炎或肌腱斷裂等應(yīng)停用本品，在未明確除外肌腱炎或肌腱斷裂前，患者應(yīng)休息，并停止體育鍛煉。肌腱斷裂在喹諾酮類治療中或治療后均可發(fā)生。 7.已有病人在接受某些喹諾酮類藥物后發(fā)生光毒性反應(yīng)。雖在動物試驗和臨床試驗中，未見本品在推薦劑量水平發(fā)生光毒性。但為保證醫(yī)療順利實施，應(yīng)避免過度日光或人工紫外線照射。如果出現(xiàn)曬傷樣反應(yīng)或發(fā)生皮膚損害，應(yīng)及時就疹。 8.本品增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激癥狀和抽搐發(fā)生的危險性。 9.腎功能不全患者使用本品應(yīng)注意調(diào)整劑量(見用法用量)。

1.噻托溴銨作為每日一次維持治療的支氣管擴張藥，不應(yīng)用作支氣客痙攣急性發(fā)作的初始治療，即搶救治療藥物； 2.在吸入噻托溴銨粉末后有可能立即發(fā)生過敏反應(yīng)。? 3.與其它抗膽堿能藥物一樣，對于窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱頸梗阻的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。 4.吸入藥物可能引起吸入性支氣管痙攣。 5.與所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，對于中、重度腎功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）的患者，只有在預(yù)期利益大于可能產(chǎn)生的危害時，才能使用噻托溴銨。尚無嚴(yán)重腎功能不全患者長期使用噻托溴銨的經(jīng)驗。 6.肝功能不全患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨。 7、患者需注意避免將藥物粉末弄入眼內(nèi)。必須告知患者藥粉誤入眼內(nèi)可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺暈輪或彩色影像并伴有結(jié)膜充血引起的紅眼和角膜水腫的癥狀。如果出現(xiàn)窄角型青光眼的征象，應(yīng)停止使用噻托溴銨并立即去看醫(yī)生。 8、口干，是由抗膽堿能治療引起的，長期可引起齲齒。 9、噻托溴銨的使用不得超過一天一次。 10.膠囊應(yīng)該密封于囊泡中保存，僅在用藥時取出，取出后應(yīng)盡快使用，否則藥效會降低，不小心暴露于空氣中的膠囊應(yīng)丟棄。 11、本膠囊僅供