枸櫞酸西地那非片

鹽酸伐地那非片

枸櫞酸西地那非

本品主要成份為鹽酸伐地那非。

輝瑞制藥有限公司

BayerScheringPharmaAG

國藥準(zhǔn)字H20020526

H20090819

西地那非適用于治療勃起功能障礙。

治療男性陰莖勃起功能障礙（ED）。

1.對大多數(shù)患者，推薦劑量為50mg，在性活動前約1小時按需服用;但在性活動前0.5~4小時內(nèi)的任何時候服用均可。2.基于藥效和耐受性，劑量可增加至100mg(最大推薦劑量)或降低至25mg。每日最多服用1次。在沒有性刺激時，推薦劑量的西地那非不起作用。3.下列因素與血漿西地那非水平(AUC)增加有關(guān)：年齡65歲以上(增加40%)、肝臟受損(如肝硬化，增加80%)、重度腎損害(肌酐清除率<30ml/min，增加100%)、同時服用強效細(xì)胞色素P4503A4抑制劑〔酮康唑、伊曲康唑(增加200%)、紅霉素?(增加182%)、saquinavir(增加210%)〕。由于血漿水平較高可能同時增加藥效和不良事件發(fā)生率，故這些患者的起始劑量以25mg為宜。一項在無HIV?感染的健康受試者中進行的研究表明，Ritonavir可使西地那非血藥水平顯著增高(AUC增加了11?倍，見【藥物相互作用】)。鑒于此，建議同時服用Ritonavir的患者，每48小時內(nèi)用藥劑量最多不超過25mg。西地那非可增強硝酸酯的降壓作用，故服用任何劑型的一氧化氮供體和硝酸酯的患者，禁服西地那非。需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時，西地那非治療前，患者已應(yīng)用α;受體阻滯劑治療達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，而且西地那非應(yīng)該從最低劑量開始服用(見【藥物相互作用】)。

口服。1.推薦劑量：推薦開始劑量為10mg，在性交之前大約25-60分鐘服用。在臨床試驗中，性交前4-5小時服用，仍顯示藥效。最大推薦劑量使用頻率為一日一次。伐地那非和食物同服或單獨服用均可。需要性刺激作為本能的反應(yīng)進行治療。2.劑量范圍：根據(jù)藥效和耐受性，劑量可以增加到20mg或減少到5mg。最大推薦劑量是每日20mg。3.肝損害：輕度肝損害的患者(child-pughA)不需調(diào)整劑量;中度肝損害患者(child-pughB)，由于伐地那非的清除率減少，建議起始劑量為5mg,隨后根據(jù)耐受性和藥效逐漸增加到10mg;重度肝損害患者(child-pughC)的伐地那非的藥代動力學(xué)研究尚未進行。4.腎損害：輕度、中度或重度腎損害的患者均無需進行劑量調(diào)整。透析患者的伐地那非藥代動力學(xué)研究尚未進行。5.合并用藥：某些患者同時服用伐地那非和α-受體阻滯劑可能導(dǎo)致癥狀性低血壓。只有當(dāng)患者接受α-受體阻滯劑治療病情穩(wěn)定時，才能合并用藥。對于接受α-受體阻滯劑治療病情穩(wěn)定的患者，應(yīng)用伐地那非的劑量應(yīng)為最低推薦起始劑量5mg，并可在任意時間服用。

1.由于已知的本品對一氧化氮/cGMP途徑的作用(見【藥理毒理】)，西地那非可增強硝酸酯的降壓作用。故服用任何劑型硝酸酯的患者，無論是規(guī)律服用或間斷服用，均為禁忌癥。2.患者服用西地那非后，何時可以安全地服用硝酸酯類藥物(如需要)目前尚不清楚。根據(jù)健康志愿者藥代動力學(xué)資料，單劑口服100mg，24小時后血漿西地那非濃度約為2ng/ml(峰值血藥濃度約為440ng/ml)(見【藥代動力學(xué)】)。以下患者服藥24小時后血漿西地那非濃度較健康志愿者高3~8倍：年齡65歲以上、肝損害(如肝硬化)、嚴(yán)重腎損害(肌酐清除率30ml/min以下)、同時服用細(xì)胞色素P4503A4的強抑制劑如紅霉素等。盡管服藥24小時后的西地那非血藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于峰濃度，但尚不了解此時是否可以安全地服用硝酸酯類藥物。3.已知對本品中任何成份過敏的患者禁用。

1.對藥物的的任何成分(活性成分或非活性成分)有過敏癥狀的患者禁用。2.與PDE抑制劑在NO/cE、GMP通路的作用機制相同，PDE5抑制劑可能增強硝硝酸鹽類藥物的降壓效果。因此，服用硝酸鹽類或一氧化氮供體治療的患者避免同時使用伐地那非。3.避免HIV蛋白激酶抑制劑印地那韋或利托那韋和伐地那非同時使用，因為它們是強效CYP3A4抑制劑。

兒童注意事項： 兒童禁用 妊娠與哺乳期注意事項： 孕婦及哺乳期婦女禁用 老人注意事項： 健康老年志愿者(≥65歲)的西地那非清除率降低(見“【藥代動力學(xué)】：特殊人群的藥代動力學(xué)”)。鑒于血藥濃度較高可能同時增加療效和不良事件的發(fā)生，故起始劑量以25mg為宜(見【用法用量】)。

兒童注意事項： 兒童(出生至16歲)：伐地那非不適用于兒童。 妊娠與哺乳期注意事項： 不適用。 老人注意事項： 老年患者(ge;65歲)伐地那非的清除率減少，起始劑量考慮為5mg。

西地那非適用于治療勃起功能障礙。

治療男性陰莖勃起功能障礙（ED）。

本品是治療勃起功能障礙的口服藥物。它是西地那非的枸櫞酸鹽，一種環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異的5型磷酸二酯酶(PDE5)的選擇性抑制劑。作用機制1.陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內(nèi)一氧化氮(NO)的釋放。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平增高，使得海綿體內(nèi)平滑肌松弛，血液流入。西地那非對離體人海綿體無直接松弛作用，但能夠通過抑制海綿體內(nèi)分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)來增強一氧化氮(NO)的作用。當(dāng)性刺激引起局部NO釋放時，西地那非抑制PDE5可增加海綿體內(nèi)cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海綿體。在沒有性刺激時，推薦劑量的西地那非不起作用。2.體外實驗顯示西地那非對PDE5具有選擇性。它對PDE5的作用遠(yuǎn)較對其他已知的磷酸二酯酶強(是對PDE6作用的10倍，對PDE1作用的80多倍、對PDE2，PDE3，PDE4，PDE7，PDE8，PDE9，PDE10，PDE11作用的700多倍)。西地那非對PDE5的選擇性大約為對PDE3的4000倍，由于后者與心肌收縮力的控制有關(guān)，故該特點有重要的意義。西地那非對PDE5的作用約是對PDE6作用的10倍。PDE6是存在于視網(wǎng)膜中的一種酶，與視網(wǎng)膜的光轉(zhuǎn)化通路有關(guān)。西地那非對PDE6的選擇性相對較低是它在高劑量或高血漿濃度時出現(xiàn)色覺異常的原因。3.除人海綿體平滑肌外，在血小板、血管和內(nèi)臟平滑肌以及骨骼肌內(nèi)也發(fā)現(xiàn)低濃度的PDE5存在。西地那非對這些組織中PDE5的抑制，可能是其增強一氧化氮的抗血小板聚集作用(體外實驗)、抑制血小板血栓形成(體內(nèi)實驗)以及舒張外周動靜脈(體內(nèi)實驗)的基礎(chǔ)。4.西地那非對勃起反應(yīng)的作用：對器質(zhì)性或心理性勃起功能障礙患者進行的8個雙盲、安慰劑交叉對照試驗中，經(jīng)硬度計測量勃起硬度和持續(xù)時間發(fā)現(xiàn)：服用西地那非后，性刺激引起的勃起較安慰劑組有改善。大多數(shù)試驗在服藥后約60分鐘評估西地那非的藥效。經(jīng)硬度計測量發(fā)現(xiàn)，勃起反應(yīng)一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。一項測定藥效持續(xù)時間的試驗顯示，藥效可持續(xù)至4小時，但反應(yīng)較2小時時弱。西地那非對血壓的影響：健康男性志愿者單劑口服西地那非100mg，導(dǎo)致坐位血壓下降(收縮壓/舒張壓平均最大降幅8.3/5.3mmHg)。5.服藥后1-2小時坐位血壓下降最明顯，服藥后8小時則與安慰劑組無差別。25mg、50mg或100mg西地那非對血壓的影響相似，故在此劑量范圍內(nèi)，這一作用與藥物劑量和血藥濃度無關(guān)。在同時服用硝酸酯類藥物的患者這種作用更大(見【禁忌】)。6.西地那非對心臟參數(shù)的影響正常男性志愿者單劑口服本品至100mg，未發(fā)生有臨床意義的心電圖改變。相關(guān)的研究提供了西地那非對心輸出量影響的資料。在一個小規(guī)模的開放性、非對照前期試驗中，8位穩(wěn)定性缺血性心臟病患者在Swan-Ganz導(dǎo)管監(jiān)測下，分4次靜脈注射了總量為40mg的西地那非。該試驗結(jié)果見表2。靜息狀態(tài)下，患者的收縮和舒張血壓較基線時分別下降了7%和10%。靜息右心房壓、肺動脈壓、肺動脈楔壓和心輸出量分別平均下降28%、28%、20%和7%。盡管此靜脈注射劑量下的血藥濃度較健康男性志愿者單劑口服100mg西地那非的平均峰值血藥濃度高2-5倍，但上述患者運動時的血流動力學(xué)應(yīng)答仍存在。表2穩(wěn)定性缺血性心臟病患者靜脈注射西地那非40mg后的血流動力學(xué)資料7.在一項雙盲試驗中，144例未接受長期口服硝酸鹽治療的勃起功能障礙伴運動限制性慢性心絞痛患者在進行運動試驗前1小時隨機給予單劑量安慰劑或100mg西地那非。主要終點指標(biāo)為可評價人群中限制性心絞痛發(fā)作的時間。西地那非組(N=70)和安慰劑組的限制性心絞痛平均發(fā)作時間(通過基線調(diào)整)分別為423.6秒和403.7秒。這一結(jié)果證明西地那非對于主要終點的影響統(tǒng)計學(xué)上不劣于安慰劑。西地那非對視覺的影響：單劑口服100mg和200mg藥物后，經(jīng)Farnsworth-Munsell-100色調(diào)檢查發(fā)現(xiàn)有一過性藍(lán)/綠顏色辨別異常，其發(fā)生與劑量相關(guān);峰效應(yīng)時間接近血藥濃度峰值時間。這一現(xiàn)象與該藥物對PDE6的抑制作用一致。PDE6參與視網(wǎng)膜中的光傳導(dǎo)。研究表明，服用2倍于最大推薦劑量的藥物時，本品對視力、眼壓和視乳頭大小無影響。

藥理作用：陰莖勃起是涉及陰莖海綿體及其相關(guān)小動脈血管平滑肌的松弛的血流動力學(xué)過程.在性刺激過程中，陰莖海綿體內(nèi)的神經(jīng)元末梢釋放一氧化氮(NO)，NO激活平滑肌細(xì)胞的鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)鳥苷酸(cGMP)水平增加，最終導(dǎo)致平滑肌松弛，增加陰莖內(nèi)的血流量.伐地那非通過抑制人體陰莖海綿體內(nèi)降解cGMP的磷酸二酯酶5型(PDE5)，增加性刺激作用下海綿體局部內(nèi)源性的一氧化氮的釋放，從而增強性刺激的自然反應(yīng)。毒理研究：急性毒性：大鼠的LD50是190mg/kg，光鏡、電鏡及視覺等檢查均未發(fā)現(xiàn)藥物對視覺悟的影響。長期毒性：大鼠和和犬的最大無毒劑量（NOEL）均為3mg/kg。此外，動物均表現(xiàn)出與PDE5有關(guān)的心血管毒性，大鼠還表現(xiàn)出與PDE有關(guān)的胰腺、外分泌腺和甲狀腺毒性。遺傳毒性：離體鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗、哺乳動物細(xì)胞HPRT突變試驗、染色體畸變試驗、以及在體小鼠微核試驗，未發(fā)現(xiàn)伐地那非具有基因毒性和致突變性。生殖毒性：大鼠和家兔經(jīng)口給予伐地那非，未見伐地那非對動物生育力和胚胎發(fā)育產(chǎn)生影響。致癌性：大鼠和小鼠分別連續(xù)24個月經(jīng)口給予伐地那非，給藥劑量按體表面積折算分別為臨床推薦最大用藥劑量20mg的225倍和450倍，按藥時曲線下面積（AUC）折算分別為臨床推薦最大用藥劑量20mg的360倍和25倍，此時未見伐地那非具有致癌性。

一般事項診斷勃起功能障礙的同時應(yīng)明確其潛在的病因，進行全面的醫(yī)學(xué)檢查后確定適當(dāng)?shù)闹委煼桨?。在給病人應(yīng)用西地那非之前，須注意以下一些重要問題：PDE5(5型磷酸二酯酶)抑制劑與α受體阻滯劑合用時需謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑(包括本品)與α受體阻滯劑同為血管擴張劑，都具有降低血壓的作用。當(dāng)合用血管擴張劑時，可以預(yù)期對血壓的作用可能累加。在部分患者中，這兩類藥物合用可顯著降低血壓，導(dǎo)致低血壓癥狀(如頭暈、頭昏、昏厥)(見【藥物相互作用】)。還應(yīng)注意以下情況：1.患者接受西地那非治療前，應(yīng)已經(jīng)達(dá)到α受體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)。單獨服用α受體阻滯劑治療血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者，合用PDE5抑制劑后發(fā)生低血壓癥狀的風(fēng)險增加。2.接受α受體阻滯劑治療已達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的患者，PDE5抑制劑應(yīng)從最低劑量開始服用。3.對于已經(jīng)服用理想劑量PDE5抑制劑的患者，接受α受體阻滯劑治療應(yīng)從最低劑量開始。同時服用PDE5抑制劑，隨著α受體阻滯劑劑量的逐步增加，可能進一步降低血壓。4.聯(lián)合應(yīng)用PDE5抑制劑與alpha;受體阻滯劑的安全性可能受其它因素的影響，包括血管內(nèi)容量不足和其它抗高血壓藥物。西地那非使體循環(huán)血管擴張，可能增強其它抗高血壓藥物的降壓作用。在主要的臨床試驗中包括了同時服用多種抗高血壓藥物的患者。另一個獨立的藥物相互作用研究顯示，服用5mg或10mg氨氯地平的高血壓患者加用本品100mg時，收縮壓和舒張壓平均進一步降低8mmHg和7mmHg(見【藥物相互作用】)。良性前列腺增生(BPH)患者同時服用α受體阻滯劑多沙唑嗪(4mg)和西地那非(25mg)，臥位收縮壓和舒張壓平均進一步各降低7mmHg。如同時服用更大劑量西地那非和多沙唑嗪(4mg)，在服藥后1~4小時內(nèi)有個別患者出現(xiàn)體位性低血壓癥狀的報告。給予α受體阻滯劑治療的患者同時服用西地那非可能會在一些患者中引起低血壓癥狀。因此，西地那非劑量如超過25mg，不應(yīng)在服用α受體阻滯劑4小時之內(nèi)服用。目前未知出血性疾病患者和活動性消化道潰瘍患者服用西地那非是否安全。以下疾病患者慎用西地那非：陰莖解剖畸形(如陰莖偏曲、海綿體纖維化、Peyronie氏病)，易引起陰莖異常勃起的疾病(如鐮狀細(xì)胞性貧血、多發(fā)性骨髓瘤、白血病)。其他勃起功能障礙的治療方法與本品合用的安全性和有效性尚未經(jīng)研究。故不推薦聯(lián)合使用。無論單獨使用或與阿司匹林合用，本品對人出血時間沒有影響。體外實驗中，本品增強硝普鈉(一種一氧化氮供體)的抗人類血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對出血時間的延長有疊加作用，但未進行過類似的人體研究。患者須知：醫(yī)生應(yīng)給患者講解禁止西地那非與硝酸酯同時服用(無論后者是規(guī)律還是間斷用藥)。醫(yī)生應(yīng)告知患者，西地那非有增強α受體阻滯劑和其它抗高血壓藥物降壓作用的潛在可能。同時服用西地那非和α受體阻滯劑可能會引起一些患者的低血壓癥狀。需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時，西地那非治療前，患者應(yīng)已經(jīng)達(dá)到α受體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)，并且西地那非應(yīng)該從最低劑量開始服用。醫(yī)生應(yīng)給患者講解在已有心血管危險因素存在時，性活動對心臟有潛在的危險。在性活動開始時如出現(xiàn)心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，須終止性活動，并與醫(yī)生討論這些情況。醫(yī)生應(yīng)告知患者，若出現(xiàn)單眼或雙眼突然視力喪失，應(yīng)立即停止服用所有5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，包括萬艾可，并向醫(yī)生咨詢。該情況可能是非動脈性前部缺血性視神經(jīng)病(NAION)的表現(xiàn)，NAION是可引起視力下降包括永久性喪失的一種疾病，在所有PDE5抑制劑的上市后應(yīng)用中均有與用藥時間相關(guān)的NAION的罕見報告。不能確定這些事件與應(yīng)用PDE5抑制劑直接相關(guān)或與其他因素有關(guān)。醫(yī)生應(yīng)告知曾發(fā)生過單眼NAION的患者：不論血管擴張藥物如PDE5抑制劑是否會對他們有不良影響，他們再次發(fā)生NAION的風(fēng)險都會增加。醫(yī)生應(yīng)告知患者，如果突然發(fā)生聽力減退或喪失，應(yīng)停止服用PDE5抑制劑(包括本品)，并盡快就醫(yī)。此類事件可伴隨耳鳴和頭暈，據(jù)報導(dǎo)與服用抑制劑(包括本品)有時間相關(guān)性。但不能確定此類事件是否與使用PDE5抑制劑或其它因素有直接關(guān)系(見【不良反應(yīng)】/上市前經(jīng)驗部分及上市后經(jīng)驗部分)。醫(yī)生應(yīng)警告患者：國外批準(zhǔn)本品上市后，有少量勃起時間延長(超過4小時)和異常勃起(痛性勃起超過6小時)的報告。如持續(xù)勃起超過4小時，患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性的勃起功能喪失。醫(yī)生應(yīng)告知患者，本品不應(yīng)與其它PDE5抑制劑合用。本品與其它PDE5抑制劑合用的安全性和有效性尚未經(jīng)研究。西地那非對性傳播疾病無保護作用。應(yīng)酌情告知患者預(yù)防性傳播疾病(包括人類免疫缺陷病毒，HIV)的措施。

由于性活動伴有一定程度的心臟危險性，故醫(yī)生對患者勃起障礙采取任何治療之前，應(yīng)首先考慮其心臟狀況。伐地那非的擴血管特性可能導(dǎo)致血壓暫時性的輕度降低。伴左心室流出障礙，如主動脈狹窄和特發(fā)性肥厚性主動脈瓣下狹窄的患者可對擴血管藥物敏感，包括PDE5抑制劑。由于具有潛在的心臟危險性，不推薦心臟病患者進行性交，因此通常不能使用治療勃起障礙的藥物。一項59例健康男性受試者服用伐地那非對QT間期影響的研究表明，治療劑量（10.mg）和超劑量（80mg）的伐地那非導(dǎo)致QTc間期的延長。臨床應(yīng)用伐地那非時須考慮到這點。先