齊多拉米雙夫定片

達(dá)力芬(頭孢克肟顆粒)

主要成分為拉米夫定。

本品主要成分為頭孢克肟，化學(xué)名稱(chēng)為：（6R，7R）－7－【（Z）－2－（2－氨基－4－噻唑基）－2－（羧甲氧基亞胺）乙酰胺基】－3－乙烯－8－氧代－5－硫雜－1－氮雜雙環(huán)【4，2，0】辛－2－烯－2－羧酸三水合物。

葛蘭素史克(天津)有限公司

國(guó)藥集團(tuán)致君(深圳)制藥有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20045503

國(guó)藥準(zhǔn)字H20040726

適用于HIV感染的成人及12歲以上兒童，這些病人有進(jìn)行性免疫缺陷。本品可降低HIV-1的病毒量，增加CD4+細(xì)胞數(shù)。

本品適用于對(duì)頭孢克肟敏感的鏈球菌屬（腸球菌除外），肺炎球菌、淋球菌、卡他布蘭漢球菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬及流感桿菌等引起的下列細(xì)菌感染性疾病：1、慢性支氣管炎急性發(fā)作、急性支氣管炎并發(fā)細(xì)菌感染、支氣管擴(kuò)張合并感染、肺炎；2、腎盂腎炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎；3、急性膽道系統(tǒng)細(xì)菌性感染（膽囊炎、膽管炎）；4、猩紅熱；5、中耳炎、鼻竇炎。

成人及12歲以上兒童：推薦劑量為每天2次，每次1片，可與或不與食物同服。如果臨床需要減少本藥的劑量，或需減少或停用本藥中的某一成分(拉米夫定或齊多夫定)時(shí)，則用拉米夫定(Epivir)及齊多夫定(Retrovir)的單獨(dú)片劑/膠囊和口服液。

沖服。成人和體重30公斤以上的兒童用量：每次100mg（2袋），一日二次；成人重癥感染者可增加至每次200mg（4袋），每日二次。兒童：每次1．5～3．0mg／kg計(jì)算給藥量，每日2次，或遵醫(yī)囑。

已知對(duì)拉米夫定、齊多夫定或?qū)χ苿┲械娜魏钨x形劑過(guò)敏者忌用本藥。齊多夫定忌用于中性粒細(xì)胞0.75x109/L或血紅蛋白水平7.5g/dL或(4.65mmol/L)的病人，故而本藥也忌用于這類(lèi)病人。拉米夫定治療兒童的資料還不多，因此，拉米夫定對(duì)于12歲以下的兒童忌用。

對(duì)本品或其他頭孢菌素類(lèi)藥物過(guò)敏者禁用。

兒童注意事項(xiàng)： 12歲以下兒童禁用本品，因?yàn)椴荒芨鶕?jù)兒童的體重準(zhǔn)確的減少藥物劑量。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 1.物生殖研究表明，拉米夫定和齊多夫定都能通過(guò)胎盤(pán)并增加早期胎兒的死亡。拉米夫定能導(dǎo)致兔子早期胚胎的絲網(wǎng)增加，而齊多夫定對(duì)大鼠和兔子都有影響。拉米夫定在動(dòng)物試驗(yàn)中不會(huì)致畸，在大鼠器官形成期給以母體中毒劑量的齊多夫定會(huì)增加畸胎發(fā)生率，而低劑量則發(fā)現(xiàn)有畸胎的產(chǎn)生。動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)研究無(wú)法完全預(yù)示人體反應(yīng)，故而建議懷孕的最初3個(gè)月不服用本藥，除非治療對(duì)母體的益處超過(guò)對(duì)胎兒造成的危險(xiǎn)性。齊多夫定用于孕婦及新生兒時(shí)，可降低HIV經(jīng)母嬰傳播的機(jī)率。但拉米夫定沒(méi)有這些數(shù)據(jù)可查，人類(lèi)妊娠時(shí)使用拉米夫定的安全性尚未肯定?？傊谌焉锲冢挥杏盟幍念A(yù)期益處超過(guò)可能發(fā)生的危險(xiǎn)時(shí)，才能考慮用本藥。基于在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的致癌作用及突變的產(chǎn)生，不能排除本藥對(duì)人有致癌作用的危險(xiǎn)性。齊多夫定對(duì)嚙齒動(dòng)物致癌作用的研究結(jié)果能否適用于人類(lèi)尚不確定，而在終身服用齊多夫定的嚙齒動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)晚期有陰道瘤的發(fā)生(發(fā)生于連續(xù)19個(gè)月每日使用口服劑量的齊多夫定后)。這些發(fā)現(xiàn)與經(jīng)齊多夫定治療的感染及未感染HIV的嬰兒之間的相關(guān)性尚不清楚。但是應(yīng)將這些發(fā)現(xiàn)告知那些考慮使用本藥的孕婦。對(duì)雌、雄鼠的研究中，未發(fā)現(xiàn)拉米夫定和齊多夫定對(duì)繁殖力有影響。目前尚無(wú)關(guān)于藥物對(duì)女性生殖力影響的資料，未發(fā)現(xiàn)齊多夫定對(duì)男性精子的數(shù)目、形態(tài)及運(yùn)動(dòng)力的影響。 2.哺乳：研究口服治療的哺乳期大鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)其乳液中有拉米夫定和齊多夫定。人乳中是否同樣如此尚不清楚。鑒于這些藥有分泌到乳液中的可能性，建議服用本藥的母親不要用乳液哺育新生兒。 老人注意事項(xiàng)： 對(duì)于該年齡組的病人，尚無(wú)特殊資料可循。但是對(duì)這組病人建議進(jìn)行特殊的關(guān)注，因?yàn)榘殡S年齡的增加，會(huì)發(fā)生諸如腎功能降低和血液學(xué)參數(shù)改變等變化。

適用于HIV感染的成人及12歲以上兒童，這些病人有進(jìn)行性免疫缺陷。本品可降低HIV-1的病毒量，增加CD4+細(xì)胞數(shù)。

本品適用于對(duì)頭孢克肟敏感的鏈球菌屬（腸球菌除外），肺炎球菌、淋球菌、卡他布蘭漢球菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬及流感桿菌等引起的下列細(xì)菌感染性疾?。?、慢性支氣管炎急性發(fā)作、急性支氣管炎并發(fā)細(xì)菌感染、支氣管擴(kuò)張合并感染、肺炎；2、腎盂腎炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎；3、急性膽道系統(tǒng)細(xì)菌性感染（膽囊炎、膽管炎）；4、猩紅熱；5、中耳炎、鼻竇炎。

1.拉米夫定和齊多夫定對(duì)HIV-1及HIV-2是有效的選擇性抑制劑。兩者具有強(qiáng)的協(xié)同作用，能抑制細(xì)胞培養(yǎng)中HIV的復(fù)制。它們都可被細(xì)胞內(nèi)激酶逐漸代謝為5-三磷酸鹽(TP)。 2.拉米夫定-TP及齊多夫定-TP是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的底物競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。但是，其主要抗病毒活性是通過(guò)單磷酸鹽的形式摻入到病毒的DNA鏈，從而導(dǎo)致病毒DNA鏈的終止。 3.拉米夫定及齊多夫定的三磷鹽酸對(duì)宿主細(xì)胞DNA聚合酶的親和力比對(duì)病毒DNA小得多。體外試驗(yàn)中，拉米夫定和/或齊多夫定對(duì)HIV的敏感性和臨床治療反應(yīng)之間的關(guān)系仍在研究中。由于體外敏感試驗(yàn)尚未標(biāo)準(zhǔn)化，因而不同的方法學(xué)可有不同的結(jié)果。 4.臨床試驗(yàn)表明，拉米夫定及齊多夫定聯(lián)合使用可減少HIV病毒載量，并增加CD4細(xì)胞的計(jì)數(shù)。臨床終期試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，拉米夫定單獨(dú)與齊多夫定聯(lián)合用藥，或治療方案中同時(shí)含有齊多夫定，會(huì)顯著降低疾病進(jìn)展及死亡的危險(xiǎn)?？过R多夫定病毒株在獲得拉米夫定耐藥性的同時(shí)可轉(zhuǎn)變?yōu)辇R多夫定敏感株。另外，體外試驗(yàn)證實(shí)，兩藥聯(lián)合使用可延遲齊多夫定耐藥株的出現(xiàn)。分別經(jīng)拉米夫定和齊多夫定治療后，可引起HIV病毒的臨床分離株在體外對(duì)曾暴露過(guò)的核苷類(lèi)似物的敏感性降低。然而，體外試驗(yàn)研究也表明，齊多夫定的耐藥病毒分離株在同時(shí)獲得拉米夫定耐藥性時(shí)，又能成為齊多夫定的敏感株。而且，有臨床現(xiàn)象表明，體內(nèi)試驗(yàn)對(duì)從未用過(guò)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的病人進(jìn)行拉米夫定和齊多夫定聯(lián)合治療，可以延緩對(duì)齊多夫定耐藥性的產(chǎn)生。 5.拉米夫定和齊多夫定合用時(shí)無(wú)協(xié)同的毒性作用，二者合用與臨床有關(guān)的毒性反應(yīng)為貧血，中性粒細(xì)胞少及白細(xì)胞減少。 6.致突變性：細(xì)菌實(shí)驗(yàn)中，拉米夫定和齊多夫定均無(wú)致突變作用。但在哺乳動(dòng)物體外試驗(yàn)中，如小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)，它們和其它核苷類(lèi)似物一樣有活性作用。體內(nèi)研究表明，拉米夫定的血藥濃度在達(dá)到臨床血藥濃度的40-50倍時(shí)，無(wú)遺傳學(xué)毒性。體外的致突變作用不能在體內(nèi)試驗(yàn)中得到證實(shí)，因此接受拉米夫定進(jìn)行治療不會(huì)有遺傳毒性的危險(xiǎn)。小鼠多劑量口服齊多夫定的微核試驗(yàn)中觀察到齊多夫定對(duì)染色體的誘裂性。艾滋病病人接受過(guò)齊多夫定的治療后，周?chē)馨图?xì)胞內(nèi)也可見(jiàn)很多染色體碎片。上述發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。 7.致癌性：大鼠和小鼠的長(zhǎng)期口服致癌試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)拉米夫定的致癌性。小鼠和大鼠口服齊多夫定的致癌試驗(yàn)中，可觀察到晚期出現(xiàn)的陰道表皮癌，但在兩個(gè)種屬的任何性別中未觀察到齊多夫定有關(guān)的其它腫瘤。隨后的陰道內(nèi)致癌試驗(yàn)證實(shí)了陰道癌的出現(xiàn)為嚙齒類(lèi)動(dòng)物陰道表皮長(zhǎng)期局部暴露在尿液中未被代謝的高濃度的齊多夫定所致。上述齊多夫定嚙齒類(lèi)動(dòng)物致癌作用的預(yù)言對(duì)于人類(lèi)是否有意義不能肯定，上述發(fā)現(xiàn)是否有臨床意義尚不明確。另外，在小鼠中進(jìn)行了兩個(gè)經(jīng)胎盤(pán)的致癌性研究。其中一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)立癌癥研究所進(jìn)行的研究中，從妊娠的第12天到18天給予懷孕的小鼠以最大耐受劑量的齊多夫定。出生1年后，曾暴露于最高劑量組(420mg/kg體重)的仔鼠的肺、肝，以及雌鼠的生殖器官的腫瘤的發(fā)生率增加。在第二項(xiàng)研究中，從妊娠第10天起以40mg/kg的劑量連續(xù)給予齊多夫定24個(gè)月。治療相關(guān)性發(fā)現(xiàn)僅限于晚期出現(xiàn)的陰道表皮腫瘤，其發(fā)生率和出現(xiàn)時(shí)間與標(biāo)準(zhǔn)劑量口服的致癌試驗(yàn)相似。因此，第二個(gè)試驗(yàn)表明齊多夫定并非為經(jīng)胎盤(pán)的致癌物。可得出結(jié)論，第一個(gè)試驗(yàn)中的經(jīng)胎盤(pán)的致癌性數(shù)據(jù)表明一個(gè)假設(shè)的危險(xiǎn)性，同時(shí)可證明感染HIV的懷孕婦女使用齊多夫定可減少HIV對(duì)未感染兒童母嬰傳播的危險(xiǎn)。 8.生殖毒性：在動(dòng)物生殖試驗(yàn)中，拉米夫定和齊多夫定均可進(jìn)入胎盤(pán)，并已在人體試驗(yàn)中得到證實(shí)。在相對(duì)較低的全身藥物暴露下，拉米夫定可增加兔子早期胚胎的死亡，這與人的情況一致。但在很高的全身藥物暴露下，大鼠試驗(yàn)卻未出現(xiàn)。齊多夫定在上述兩種動(dòng)物中的作用相似，但僅在很高的全身藥物暴露下。拉米夫定在動(dòng)物試驗(yàn)中未見(jiàn)致畸性。在器官形成時(shí)給予大鼠以產(chǎn)科的毒性劑量會(huì)導(dǎo)致畸形發(fā)生率的增加，但在低劑量下未見(jiàn)致胎兒畸形的證據(jù)。 9.生殖力：拉米夫定和齊多夫定并不損害大鼠試驗(yàn)中雄性和雌性的生殖力。

在總病例12，879例中，發(fā)現(xiàn)包括臨床檢查值異常在內(nèi)共294例（2．58％）不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)包括腹瀉等消化道癥狀112例（0．87％），皮疹等皮膚癥狀29例（0．23％），另外，臨床檢查值異常包括GPT升高78例（0．61％），GOT升高58例（0．45％），嗜酸細(xì)胞增多26例（0．20％）。（1）嚴(yán)重不良反應(yīng)：①休克：由于引起休克（＜0．1％）的可能性，應(yīng)密切觀察，如有出現(xiàn)不適感，口內(nèi)異常感、哮喘、眩暈、便意、耳鳴、出汗等現(xiàn)象，應(yīng)停止給藥，采取適當(dāng)處置；②過(guò)敏樣癥狀：有出現(xiàn)過(guò)敏樣癥狀（包括呼吸困難、全身潮紅、血管性水腫、蕁麻疹等）（＜0．1％）的可能性，應(yīng)密切觀察，如有異常發(fā)生時(shí)停止給藥，采取適當(dāng)處置；③皮膚病變：有發(fā)生皮膚粘膜炎癥候群（Stevens－Johnson癥候群，＜0．1％），中毒性表皮壞死癥（Lyell癥候群，＜0．1％）的可能性，應(yīng)密切觀察，如有發(fā)生發(fā)熱、頭痛、關(guān)節(jié)痛、皮膚或粘膜紅斑、水泡、皮膚緊張感、灼熱感、疼痛等癥狀，應(yīng)停止給藥，采取適當(dāng)處置；④血液障礙：有發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥（＜0．1％，早期癥狀：發(fā)熱、咽喉疼、頭疼、倦怠感等），溶血性貧血（＜0．1％，早期癥狀：發(fā)熱、血紅蛋白尿、貧血等癥狀），血小板減少（＜0．1％，早期癥狀：點(diǎn)狀出血、紫斑等）的可能性，且有其他頭孢類(lèi)抗生素造成全血細(xì)胞減少的報(bào)告，因此應(yīng)密切觀察，例如進(jìn)行定期檢查等，有異常發(fā)生時(shí)應(yīng)停止給藥，采取適當(dāng)處置；⑤腎功能障礙：由于引起急性腎功能不全等嚴(yán)重腎功能障礙（＜0．1％）的可能性，因此應(yīng)密切觀察，例如進(jìn)行定期檢查等，如有異常發(fā)生時(shí)，應(yīng)停止給藥，采取適當(dāng)處置；⑥結(jié)腸炎：可能引起伴有血便的嚴(yán)重大腸炎，例如偽膜性結(jié)腸炎等（＜0．1％）。如有腹痛、反復(fù)腹瀉出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)立即停止給藥，采取適當(dāng)處置；⑦間質(zhì)性肺炎：PIE癥候群：有出現(xiàn)伴有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常，嗜酸細(xì)胞增多等癥狀的間質(zhì)性肺炎，PIE癥候群（分別＜0．1％）等的可能性，如有上述癥狀發(fā)生應(yīng)停止給藥，采取給予糖皮質(zhì)激素等適當(dāng)處置；（2）其它不良反應(yīng)：不良反應(yīng)發(fā)生率在0．1～5％為常見(jiàn)，在0．1％以下為少見(jiàn)。過(guò)敏：常見(jiàn)皮疹、蕁麻疹、紅斑，少見(jiàn)瘙癢、發(fā)熱、浮腫；血液：常見(jiàn)（0．1～5％）嗜酸細(xì)胞增多，少見(jiàn)粒細(xì)胞減少；肝臟：常見(jiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT／GPT）升高，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST／GOT）升高、少見(jiàn)黃疸；腎臟：少見(jiàn)尿素氮（BUN）升高；消化系統(tǒng)：常見(jiàn)有腹瀉、胃部不適，少見(jiàn)惡心、嘔吐，腹痛、胸部燒灼感、食欲不振、腹部飽滿(mǎn)感、便秘；菌群失調(diào)癥：少見(jiàn)口腔炎、口腔念球菌癥；維生素缺乏癥：少見(jiàn)維生素K缺乏癥（低凝血酶原血癥，出血傾向等），維生素B缺乏癥（舌炎、口腔炎、食欲不振、神經(jīng)炎等）；其它：頭痛、頭暈。

1.當(dāng)需要對(duì)拉米夫定或齊多夫定單獨(dú)進(jìn)行劑量調(diào)整時(shí)，建議分別用其單制劑。病人在服用本藥的同時(shí)，自我服藥要謹(jǐn)慎。 2.本藥用于治療慢性乙型肝炎引起的進(jìn)行性肝硬化時(shí)應(yīng)慎重，因?yàn)樵型Ｓ美追蚨ㄒ鸶窝讖?fù)發(fā)的危險(xiǎn)之報(bào)道。 3.對(duì)駕駛及儀器使用能力的影響：目前，尚無(wú)對(duì)拉米夫定或齊多夫定影響駕駛及儀器操作能力的研究，而且，這些活動(dòng)的決定性因素并不能通過(guò)藥物的臨床藥理預(yù)測(cè)出來(lái)。但是，在考慮病人的駕駛及儀器操作能力時(shí)，應(yīng)考慮病人的臨床狀況和拉米夫定及齊多夫定的副作用。

1、為防止耐藥菌株的出現(xiàn)，在使用頭孢克肟顆粒前原則上應(yīng)確認(rèn)敏感性，將劑量控制在控制疾病所需最小劑量。2、對(duì)于嚴(yán)重腎功能障礙患者，由于藥物在血液中可維持濃度，因此應(yīng)根據(jù)腎功能狀況適當(dāng)減量，給藥間隔應(yīng)適當(dāng)增大。3、下列患者慎重給藥：①對(duì)青霉素類(lèi)有過(guò)敏史的患者。②本人或父母、兄弟中，具有易引起支氣哮喘、皮疹、蕁麻疹等過(guò)敏癥狀體質(zhì)的患者。③嚴(yán)重的腎功能障礙患者。④經(jīng)口給困難或非經(jīng)口營(yíng)養(yǎng)患者，全身惡液質(zhì)狀態(tài)患者。（因時(shí)有出現(xiàn)維生素K缺乏癥狀，應(yīng)注意觀察。）4、由于有可能出現(xiàn)休克，給藥前應(yīng)充分詢(xún)問(wèn)病史。5、不要將牛奶、果汁等與藥混合后放置。6、對(duì)臨床檢驗(yàn)結(jié)果的影響：①試紙反應(yīng)以外，對(duì)斑氏（Benedict）試劑、亞鐵（Fehling）試劑、尿糖試藥丸（Clinitest）進(jìn)行尿糖檢查，有假陽(yáng)性出現(xiàn)的可能性，應(yīng)予以注意。②有出現(xiàn)直接庫(kù)姆斯試驗(yàn)陽(yáng)性的可能性，應(yīng)予以注意。