依帕司他片

鹽酸二甲雙胍緩釋片（Ⅲ）

主要成分：依帕司他。

本品主要成份為鹽酸二甲雙胍。化學名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽。分子式：C4H11N5?HCl。分子量：165.63

山東達因海洋生物制藥股份有限公司

青島百洋制藥有限公司

國藥準字H20050893

國藥準字H20193408

糖尿病神經病變。

本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的成人2型糖尿病，可以單藥治療，也可以與磺脲類藥物或胰島素聯合。

成人通常劑量每次50毫克（1片），每日三次，于飯前口服。

必須整片吞服，不得碾碎或咀嚼后服用。2型糖尿病使用本品治療高血糖時沒有固定的劑量。在不超過最大推薦日劑量2500mg的情況下，根據療效和耐受個體化調整劑量。本品通常隨晚餐單次服藥。為了減少胃腸道并發癥的發生，也為了使用最小劑量的藥物使患者的血糖足以控制，應從小劑量開始服用，逐漸增加劑量。治療開始和調整劑量期間（見推薦的服藥計劃），測定空腹血糖可用于確定本品治療反應，以及確定患者最小的有效劑量。此后，應每隔三月測定糖化血紅蛋白。無論是單獨使用，還是與磺脲類藥物或胰島素聯合使用，治療的目標都是使用最低的有效劑量使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降至正常或接近正常水平。推薦的服藥計劃腎功能正常（eGFR≥90mL/min/1.73m2）的成人通常本品的起始劑量為500mg每日一次，隨晚飯時用一杯水送服，根據臨床需要也可以1000mg每日一次。每周劑量增加500mg，至最大劑量2500mg，每日一次，隨晚餐服用。一項使用鹽酸二甲雙胍片治療的患者轉變為鹽酸二甲雙胍緩釋片試驗結果提示，接受鹽酸二甲雙胍片治療的患者可以安全的以相同劑量轉換為鹽酸二甲雙胍緩釋片每日一次的治療，最高至2500mg每日一次。轉變后要嚴密監測血糖，并相應調整劑量。從其他降糖治療轉變治療：除了氯磺丙脲，患者從其他的口服降糖藥轉為本品治療時通常是不需要轉換期，服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意，因為氯磺丙脲在體內滯留時間長，易導致藥物作用過量，發生低血糖。與磺脲類藥物聯合使用：如果服用最大推薦劑量的本品四周后仍無反應的患者，應當考慮在維持最大劑量治療的同時逐漸加用磺脲類口服降糖藥物，除非患者已存在對磺脲類藥物失效。目前僅有二甲雙胍與格列苯脲（優降糖）之間相互作用的臨床和藥代動力學的數據。聯合服用本品與磺脲類藥物，通過調整兩種藥物的劑量可以達到滿意的血糖控制。聯合本品治療，磺脲類藥物發生低血糖的危險性持續存在，甚至有所增加，應當進行恰當的預防。（見所選擇的磺脲類藥物的包裝說明）。如果患者聯合最大劑量的本品與最大劑量的口服磺脲類藥物治療1至3個月仍不能滿意控制血糖，要考慮改變治療方法，包括聯合本品和胰島素治療或胰島素單獨治療。與胰島素在成人中聯合使用：開始加用本品時可以維持胰島素的劑量。胰島素治療的患者本品的起始劑量應為500mg每日一次。如果患者的反應不夠時，1周后增加500mg，此后可以每周增加500mg直到達到滿意的血糖控制。推薦的每日最大劑量是2500mg。當聯合使用本品與胰島素的患者的空腹血糖降至120mg/dL以下時，建議減低胰島素劑量的10%-25%。應當根據血糖降低的反應繼續進行個體化的調整或遵醫囑。腎功能損傷患者使用推薦：在給予本品前，應評估患者的腎功能，隨后應定期評估。eGFR≥60mL/min/1.73m2無需調整劑量，eGFR45~59mL/min/l.73m2減量，本品不適于腎小球濾過率低于45mL/min/l.73m2的患者。碘化造影成像患者的暫時停藥eGFR在45~60mL/min/l.73m2之間的患者應在進行碘化造影成像時或之前應停止服用本品，有肝損傷病史、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動脈灌注碘造影前應停止服用本品。造影結束48小時后重新評估eGFR，腎功能恢復后可以重新開始用藥。

妊娠及哺乳婦女忌用。

嚴重的腎功能衰竭（eGFR可能影響腎功能的急性病情，如：脫水、嚴重感染、休克；可造成組織缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化），例如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發作的心肌梗死和休克；嚴重感染和外傷，外科大手術，臨床有低血壓和缺氧等；已知對鹽酸二甲雙胍和本品中任何成分過敏；任何急性代謝性酸中毒，包括乳酸酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒；糖尿病昏迷前驅期；肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒；維生素B12、葉酸缺乏未糾正者

兒童注意事項： 尚無兒童用藥安全性的經驗。 妊娠與哺乳期注意事項： 目前尚無本品在孕婦的安全性資料，因此，孕婦在需要使用本品時應極為慎重，權衡其利弊后再決定是否使用本品。在動物試驗中表明本品可通過乳汁排泌，因此，哺乳期婦女應避免使用本品。 老人注意事項： 老年患者如有因生理機能的改變，使用本品時應考慮適當減量。

兒童注意事項： 兒童（17歲以下）使用本品的安全性和療效尚未建立，暫不推薦使用。 妊娠與哺乳期注意事項： 對于計劃懷孕或已經懷孕的患者，不推薦使用二甲雙胍。但可以使用胰島素來維持血糖水平，使其盡可能接近正常水平，從而降低胎兒畸形的風險。 哺乳期婦女，二甲雙胍可以通過乳汁排泄。在二甲雙胍治療期間不推薦哺乳。 老人注意事項： 由于老年患者可能出現腎功能減退，應定期檢查腎功能并根據腎功能進行調整二甲雙胍的劑量。

糖尿病神經病變。

本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的成人2型糖尿病，可以單藥治療，也可以與磺脲類藥物或胰島素聯合。

依帕司他是一種可逆性的醛糖還原酶非競爭性抑制劑，對醛糖還原酶具有選擇性抑制作用。臨床研究表明，依帕司他能抑制糖尿病性外周神經病變患者紅細胞中山梨醇的積累，與對照組比較能改善患者的自覺癥狀和神經功能障礙。動物實驗表明依帕司他可顯著抑制糖尿病模型大鼠的坐骨神經、紅細胞、視網膜中山梨醇的累積，提高其運動神經傳導速度和自主神經機能；在神經形態學上，依帕司他可改善軸突流異常，增加其坐骨神經中有髓神經纖維密度、腓腸神經髓鞘厚度、軸突面積、軸突圓柱率；另外，依帕司他也可改善模型動物坐骨神經的血流并使其肌醇含量回升。

藥理作用：二甲雙胍可減少肝糖生成，抑制葡萄糖的腸道吸收，并增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性。??毒理作用：遺傳毒性本品Ames試驗、小鼠淋巴細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。生殖毒性雄性大鼠和雌性大鼠給與鹽酸二甲雙胍，劑量高達600mg/kg/日（按體表面積折算相當于人臨床推薦最大日劑量的3倍），未見對生育能力的影響。大鼠和兔給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達600mg/kg/日（按體表面積折算相當于人臨床推薦最大日劑量的2倍和6倍）時，無致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究結果顯示，鹽酸二甲雙胍可分泌入乳汁，并可達到在血漿的水平。致癌性大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周致癌性研究（這些劑量按體表面積計算相當于二甲雙胍臨床每日最大推薦劑量2000mg的4倍）。雄性和雌性小鼠中均未發現二甲雙胍致癌作用的證據。二甲雙胍在雄性大鼠中也未發現致癌作用，但在900mg/kg/日的雌性大鼠中，有良性間質子宮息肉發生的增加。

1適用于飲食療法、運動療法、口服降血糖藥或用胰島素治療而糖化血紅蛋白值高的糖尿病患者。對伴有不可逆的器質性變化的糖尿病性末梢神經障礙的患者不能肯定其效果。 2用藥12周無效時應改用其它方法治療。 3服用本品后尿液呈黃褐色，會影響臉紅素及酮體尿定性試驗。 4偶見肌酐、膽紅素及氨基轉移酶升高等，此外尚可出現紅斑、水皰等癥狀，應停藥并適當處置。 5妊娠及哺乳婦女忌用。

警告乳酸酸中毒：上市后二甲雙胍相關的乳酸酸中毒病例已導致死亡、低體溫、低血壓和頑固性緩慢型心律失常。二甲雙胍相關的乳酸酸中毒發病往往是隱蔽的，僅伴有一些非特征性的癥狀例如不適、肌痛、呼吸困難、嗜睡和腹痛。二甲雙胍相關乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(5mmol/L)、陰離子間隙酸中毒（無需酮尿或酮血癥）、乳酸/丙酮酸比值升高，血漿二甲雙胍的濃度通常5μg/mL。二甲雙胍相關的乳酸酸中毒風險因素包括腎損傷、合并用藥（如碳酸肝酶抑制劑托吡酯）、年齡在65歲及以上、使用造影劑的放射檢查、手術和其他操作、缺氧狀態（如急性充血性心衰）、飲酒過量、肝損傷。提供了對于高風險人群降低二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險的方法［見用法用量、禁忌、注意事項］。如果懷疑發生二甲雙胍相關的乳酸酸中毒，應立即停止服用本品并開始住院的一般性支持治療，建議立即進行血液透析［見注意事項］。一般注意事項乳酸酸中毒：上市后已經有二甲雙胍相關的乳酸酸中毒的報告，包含死亡病例。這些患者發病隱蔽并僅伴有非特異性癥狀例如不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫、嗜睡，嚴重的可能發生低血壓和頑固性緩慢型心律失常。二甲雙胍相關乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(5mmol/L)、血酸堿度降低（酮尿或酮血癥）、陰離子間隙酸中毒（無需酮尿或酮血癥）、乳酸／丙酮酸比值升高，血漿二甲雙胍的濃度通常5μg/mL。二甲雙胍能降低肝臟對乳酸的攝入，從而增加血液中乳酸的含量，增加乳酸酸中毒的風險，尤其是高風險的患者。如果懷疑有與二甲雙胍相關的乳酸酸中毒，應立即開始住院的一般性支持治療，同時立即停止服用本品。服用本品并診斷或非常懷疑乳酸酸中毒的患者，推薦立即進行血液透析糾正酸中毒，排除蓄積的二甲雙胍（血液動力學狀況良好時鹽酸二甲雙胍可以170mL/min的清除率進行透析），經過這樣的治療通常癥狀會迅速緩解和痊愈。應對患者及其家人進行乳酸酸中毒癥狀的教育，如果癥狀發生指導他們立即停止服用本品并就醫。對于每一個已知和可能存在的二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險因素，推薦以下的方法降低風險和進行管理：腎功能損傷—上市后二甲雙胍相關的乳酸酸中毒病例主要發生在有明顯腎功能損傷的病人中。因為二甲雙胍主要經腎排泄，嚴重腎功能損傷增加了二甲雙胍蓄積及其相關乳酸酸中毒的風險。臨床建議基于患者的腎功能，見【用法用量】：1、在開始治療前，檢測估算的腎小球濾過率（eGFR）。2、eGFR低于45mL/min/l.73m2的患者應禁止服用，eGFR45~59mL/min/l.73m2減量。3、所有服用本品的患者應至少每年檢測eGFR，可能有腎功能損傷風險的患者（如老年人），應當更頻繁的評估腎功能。藥物相互作用—聯合特定藥物可能會增加二甲雙胍相關乳酸酸中毒的風險，如損傷腎功能、導致明顯血流動力學改變、干擾酸堿平衡、增加二甲雙肌蓄積的藥物，考慮更密切地監測。65歲及以上—患者年齡與二甲雙胍相關的乳酸酸中毒風險增加有關，因為老年患者比年輕患者更可能有肝、腎、心臟的損害。老年患者應密切評估腎功能。使用造影劑的放射檢查—二甲雙胍治療的患者靜脈注射碘化造影劑會導致急性腎功能改變，發生乳酸酸中毒。eGFR在45~60mL/min/1.73m2之間的患者應在進行碘化造影成像時或之前應停止服用本品，有肝損傷病史、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動脈灌注碘造影前應停止服用本品。造影結束48小時后重新評估eGFR，腎功能恢復后可以重新開始用藥。外科手術—在手術或其他操作過程對食物和液體的限制可能會增加血容量減少、低血壓和腎功能損傷的風險。當患者限制飲食和液體攝入時應暫時停用本品。組織缺氧狀態―上市后多例二甲雙胍相關乳酸酸中毒發生在急性充血性心力衰竭患者中（特別伴隨灌注不足和血氧不足）。心血管功能衰竭（休克）、急性心肌梗塞、敗血癥或其他血氧不足為特征的情況與乳酸酸中毒相關，也可以導致腎前性氮質血癥。出現上述情況時應立即停止服用本品。過量飲酒―已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應當警告接受本品治療的患者避免突然或長期的過量飲酒。肝功能受損―已經有一些肝損傷患者進展到二甲雙胍相關的乳酸酸中毒，可能是由于乳酸清除率下降，導致血液中乳酸水平升高。因此有肝臟疾病的臨床或室驗室診斷的肝病患者應避免使用本品。維生素B12水平：在一項為期29周的二甲雙胍片臨床試驗中觀察到，約7％既往血維生素B12水平正常的患者，服藥后維生素B12水平降低到正常范圍以下，但沒有臨床癥狀。這種維生素B12水平的下降可能是因為二甲雙胍干擾了維生素B12-內因子復合物吸收維生素B12所致，但發生這種情況的患者罕見貧血，且在停用二甲雙胍或補充維生素B12后很快緩解。建議服用本品的患者每年接受一次血液學參數的檢查（如血紅蛋白/紅細胞壓積和紅細胞指數），一旦出現任何明顯的參數異常都應當仔細追查并給予相應的處理。雖然巨幼細胞性貧血很少出現在速釋二甲雙胍治療中，但如果懷疑應該排除維生素B12缺乏。某些個體（維生素B或鈣的攝入或吸收不足）似乎更容易發生維生素B12水平低于正常值，這類患者每2～3年常規檢查一次血維生素B水平可能會有益。低血糖：單獨接受本品治療的患者正常情況下不會產生低血糖，但當進食過少、大運動量后沒有補充足夠的熱量、與其他降糖藥物聯合使用(例如磺脲類藥物或胰島素)、飲酒等情況下會出現低血糖。老年、衰弱或營養不良的患者，以及腎上腺和垂體功能低減、酒精中毒的患者更易發生低血糖。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認。藥物過量：即使二甲雙胍服藥量達到85g都沒有發生低血糖，但在這種情況下會發生乳酸酸中毒。在良好的血液動力學狀況下二甲雙胍可以以170mL/min的速度透析清除。因此懷疑二甲雙胍過量的患者，血透可以清除蓄積的藥物。