賴脯胰島素注射液

卡格列凈片

本品主要成份為賴脯胰島素，是由基因重組技術生產的人胰島素類似物，它是將胰島素B鏈上第28位和第29位氨基酸互換而產生的。分子式：C257H383N65O77S6，分子量：5808。輔料：注射，磷酸氫二鈉，甘油，間甲酚，氧化鋅，可能含有鹽酸或氫氧化鈉（pH調節劑）。

主要成分：卡格列凈

禮來蘇州制藥有限公司

江蘇豪森藥業集團有限公司

國藥準字J20140152

國藥準字H20193393

適用于治療需要胰島素維持正常血糖穩態的糖尿病患者。

怡可安與二甲雙胍聯用：當單獨使用二甲雙胍血糖控制不佳時，可與二甲雙胍聯合使用，配合飲食和運動成人2型糖尿病患者的血糖控制。

劑量應當由醫生根據患者的需要決定。本品可在將要進餐之前給藥。必要時，也可以在餐后馬上給藥。本品要通過皮下注射或持續皮下輸液泵（見用法用量，使用和操作說明）用藥，也可以肌肉注射（雖然不推薦這種用法）。必要時，本品還可以靜脈內給藥，例如用于控制酮癥酸中毒和急性疾病期間的血糖水平，或者用于控制手術中和手術后的血糖水平。皮下給藥應當在上臂、大腿、臀部或腹部。注射部位應當輪流使用，同一個注射部位的注射一般每月不要超過1次。皮下注射本品時需小心謹慎，確保不要注射到血管中。注射后，不要按摩注射部位。患者必須學會使用正確的注射技術。與普通胰島素相比，本品皮下注射后起效快，作用持續時間較短(2-5小時)。因為起效快，所以本品注射（或通過持續皮下輸注給藥時的推注）可以安排在很接近進餐的時間。任何胰島素發揮作用的時間過程在不同的個體中或者在同一個體中的不同時間都可能有非常大的差別。和所有胰島素制劑一樣，無論在哪個部位注射，本品都可以保持比可溶性胰島素更快的起效時間，其作用持續時間取決于劑量、注射部位、血供、溫度和體力活動情況。根據醫生的建議，本品可以與長效的人胰島素或口服磺脲類藥物結合使用。使用和操作說明本品筆芯要與有CE標記的注射筆搭配，按注射裝置生產廠家提供的說明使用。a)用藥前準備檢查本品溶液，溶液應當透明無色，如果本品溶液看上去混濁、變濃、略微帶有顏色或者發現有固體顆粒，則不能使用。下面是一般性描述，必須遵照每個注射筆的生產廠家使用說明安裝筆芯，安裝針頭，進行胰島素注射。b)注射1．洗手。2．選擇注射部位。3．按說明清潔皮膚。4．去掉外面的針帽套。5．通過拉伸或夾緊使皮膚固定，按說明扎入針頭。6．按下注射按鈕推針。7．拔出針頭，輕壓注射部位幾秒鐘。不要揉搓注射部位。8．用外面的針帽套將針頭擰旋下，安全銷毀。9．注射部位應當輪流使用，同一個注射部位的注射一般每月不超過1次。c)混合胰島素不能把瓶裝的胰島素與筆芯裝的胰島素混合。d)通過胰島素泵使用本品只有某些Minimed和Disetronic的胰島素泵可用于輸注賴脯胰島素。在輸注賴脯胰島素之前，應當仔細研究輸液泵所附的生產廠家說明書。輸液泵要使用正確的儲藥筒和導管，每48小時要更換輸液器。插入輸液器的時候要無菌操作。一旦發生低血糖，應當停止輸注，直到低血糖緩解。如果發生反復或嚴重的低血糖，要通知醫療專業人員，考慮減少或停止胰島素輸注。泵發生故障或輸液器出現堵塞可導致血糖水平迅速升高。如果懷疑胰島素輸注中斷，要按照產品說明書中的說明處理，必要時通知醫療專業人員。通過胰島素泵用藥時，本品不能與其他任何胰島素混合。e)胰島素靜脈內用藥賴脯胰島素靜脈注射應當按常規臨床實踐中的靜脈注射操作，例如通過靜脈推注或者通過輸液系統注射。需要經常監測血糖水平。賴脯胰島素在0.9％氯化鈉或5％葡萄糖中0.1U/mL到1.0U/mL的濃度下輸液，輸液系統在室溫下可保持穩定48小時。建議在開始給患者輸液之前輸液系統要先排氣。

怡可安的推薦起始劑量為100mg每天一次，當天餐前服用。對于耐受怡可安100mg每天一次的劑量、腎小球濾過率估計值(eGFR)≥60mL/min/1.73m2且需要額外血糖控制的患者，劑量可增加至300mg每天一次（參見注意事項、藥理毒理）。對于血容量不足的患者，開始怡可安治療前建議糾正這種情況（參見注意事項、老年用藥）。 腎損害患者 在開始怡可安治療前，建議評估腎功能，并在治療開始后定期進行評估。 輕度腎損害(eGFR≥60mL/min/1.73m2)的患者無需調整劑量。 對于中度腎損害（eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2）的患者，怡可安的劑量限制為100mg每天一次。 對于eGFR<45mL/min/1.73m2的患者，不建議使用怡可安。 當eGFR持續低于45mL/min/1.73m2時，不建議使用怡可安（參見注意事項）。 eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用怡可安（參見注意事項）。 肝損害患者 輕度至中度肝損害患者無需調整劑量。目前沒有在重度肝損害患者中開展I臨床研究，故不推薦重度肝損害的患者使用怡可安。 與UDP-葡萄糖醛酸轉移酶(UGT)誘導劑聯合使用 如果一種UGT誘導劑（例如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋）與怡可安聯合使用，則對于目前耐受怡可安100mg每天一次的劑量、eGFR≥60mL/min/1.73m2且需要額外血糖控制的患者，可考慮增加劑量至300mg每天一次（參見藥物相互作用）。 對于eGFR為≥45至<60mL/min/1.73m2并聯合使用UGT誘導劑的患者，可考慮使用另一種降糖藥。

賴脯胰島素在低血糖發作時嚴禁使用。病人對賴脯胰島素或其賦形劑過敏者嚴禁使用。

對怡可安有嚴重過敏反應史的人群，如過敏反應或血管性水腫（參見注意事項）。 重度腎損害（eGFR低于30mL/min/1.73m2）、晚期腎臟疾病患者(ESRD)或正在接受透析的患者（參見注意事項、用法用量）。

兒童注意事項： 12歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。 在年齡3至11周歲青春期前兒童(n=60)中進行一項為期9個月的交叉試驗，以HbA1c評價血糖的控制，在所有治療組中獲得的結果具有可比性：餐前30分鐘給予人常規胰島素組為8.4％，餐前立刻給予本品組為8.4％，以及餐后立刻給予本品組為8.5％。在年齡9至19周歲青少年(n=463)中進行一項為期8個月的交叉試驗，以HbA1c。評價血糖的控制，在所有治療組中獲得的結果具有可比性：餐前30分鐘至45分鐘給予人常規胰島素組為8.7％，餐前立刻給予本品組為8.7％。三種給藥方式下低血糖的發生率相似。基礎胰島素的調整是必需的。 妊娠與哺乳期注意事項： 從大量有藥物使用的妊娠中得到的數據沒有顯示賴脯胰島素對妊娠或者對胎兒／新生兒的健康有什么不良作用。 對胰島素治療的患者（胰島素依賴或妊娠期糖尿病），整個妊娠期間都必須保持良好的控制。妊娠早期（前3個月）胰島素的需要量往往降低，而妊娠中期（中間3個月）和晚期（后3個月）胰島素需要量往往增加。應當告訴糖尿病患者如果她們懷孕或者準備懷孕，要通知醫生。認真監測血糖控制效果以及一般健康狀況對于妊娠的糖尿病患者是必不可少的。 正在哺乳的糖尿病患者可能需要調節胰島素使用的劑量、飲食，或者二者均需要，目前尚不知道賴脯胰島素是否會向乳汁中大量分泌，許多藥物包括人體胰島素可分泌到人乳汁中。 老人注意事項： 無特殊說明，請參見[用法用量]，或遵醫囑。

適用于治療需要胰島素維持正常血糖穩態的糖尿病患者。

怡可安與二甲雙胍聯用：當單獨使用二甲雙胍血糖控制不佳時，可與二甲雙胍聯合使用，配合飲食和運動成人2型糖尿病患者的血糖控制。

按同樣的摩爾數比較，賴脯胰島素與人胰島素等效，但它起效更快，作用持續時間更短。 賴脯胰島素的主要作用是調節葡萄糖代謝。 另外，胰島素對多種不同的組織有一些同化作用和抗異化作用。在肌肉組織中這包括增加糖原、脂肪酸、甘油、蛋白質合成和氨基酸攝取，而減少糖原異生、糖異生、酮體生成、脂解作用、蛋白質分解和氨基酸產生量。 體外試驗中，包括與胰島素受體部位的結合以及對生長中的細胞的作用，賴脯胰島素的表現與人胰島素非常相似。研究還表明，賴脯胰島紊與胰島素受體結合后的解離與人胰島素相同。急性、1個月和12個月毒理學研究未見明顯毒性。 動物研究中賴脯胰島素不引起生育力損害，無胚胎毒性，也沒有致畸作用。

在說明書的其他章節討論了以下重要不良反應： ?下肢截肢（參見注意事項）。 ?低血壓（參見注意事項）。 ?酮癥酸中毒（參見注意事項）。 ?急性腎損傷和腎功能損害（參見注意事項）。 ?高鉀血癥（參見注意事項）。 ?尿膿毒癥和腎盂腎炎（參見注意事項）。 ?低血糖與聯合使用胰島素或胰島素促泌劑（參見注意事項）。 ?生殖器真菌感染（參見注意事項）。 ?過敏反應（參見注意事項）。 ?骨折（參見注意事項）。 ?低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高（參見注意事項）。 臨床試驗數據 由于開展臨床試驗的條件各異，一項I臨床試驗中的不良反應率不能與另一項臨床試驗中的發生率直接比較，并且可能并不反映臨床實踐中的實際發生率。 安慰劑對照試驗匯總 表1中的數據來自4項26周安慰劑對照試驗。在一項試驗中，本品用作單藥治療藥物；在其他3項試驗中，本品用作聯合治療。這些數據反映了1667例患者的本品暴露情況以及24周的平均卡格列凈暴露時間。患者接受本品100mg(N=833)、本品300mg(N=834)或安慰劑(N-646)每天一次進行治療。該人群的平均年齡為56歲，2％的患者超過75歲。人群中有50％為男性，72％為高加索人，12％為亞裔，5％為黑人或非洲裔美國人。基線時患者患有糖尿病的平均時長為7.3年，平均HbA1C為8.0％，有20％有確定的糖尿病微血管并發癥。 基線腎功能正常或輕度受損（平均eGFR為88mL/min/1.73m2）。 表1列出了與本品有關的常見不良反應。這些不良反應在基線時不存在，使用本品比使用安慰劑更常發生，接受本品100mg或本品300mg治療的患者中至少2％患者發生的不良反應。 表1匯總4項26周安慰劑對照研究中≥2％本品治療患者報告的不良反應 (1)女性生殖器真菌感染包括以下不良反應：外陰陰道念珠菌病、外陰陰道真菌感染、外陰陰道炎、陰道感染、外陰炎及生殖囂真菌感染。 (2)尿路感染包括以下不良反應：尿路感染、膀胱炎、腎感染和尿膿毒癥。 (3)排尿增加包括以下不良反應：多尿、尿頻、尿量增加、尿急和夜尿。 (4)男性生殖器真菌感染包括以下不良反應：龜頭炎或包皮龜頭炎、念珠菌性龜頭炎和生殖道真菌感染。 (5)口渴包括以下不良反應：口渴、口干和煩渴。 注：百分比是各研究的加權平均值。研究權重與三個治療組的樣本量的調和平均數成比例。 在本品100mg(1.8％)和本品300mg治療組(1.7％)比安慰劑組(0.8％)也更常報告腹痛。 安慰劑和陽性對照試驗匯總 在參加安慰劑和陽性對照試驗的更大的匯總患者人群中也評價了本品不良反應的發生率。 匯總了8項臨床試驗的數據，這些數據反映了6177例受試者的本品暴露情況。本品的平均暴露持續時間為38周，其中1832例個體的本品暴露時長超過50周。患者接受本品100mg(N=3092)、本品300mg(N-3085)或陽性對照藥(N=3262)每天一次。人群平均年齡為60歲，有5％患者超過75歲。人群的58％為男性，73％為高加索人，16％為亞裔，4％為黑人或非洲裔美國人。基線時，人群患糖尿病的平均時長為11年，平均HbA1C為8.0％，33％有確定的糖尿病微血管并發癥。基線腎功能正常或輕度受損（平均eGFR為81mL/min/1.73m2）. 匯總的8項II臨床試驗中觀察到的常見不良反應類型和頻率與表1中所列一致。百分比是各研究的加權平均值。研究權重與三個治療組的樣本量的調和平均數成比例。在本匯總數據中，與本品有關的不良反應還包括疲勞（對照組為1.8％，本品100mg組為2.2％，本品300mg組為2.0％）和體力或精力喪失（即，虛弱）（對照組為0.6％，本品100mg組為0.7％，本品300mg組為1.1％）。 匯總的8項臨床試驗的數據顯示，對照藥組、本品100mg組和本品300mg組中胰腺炎（急性或慢性）的發生率為0.1％、0.2％和0.1％。 匯總的8項臨床試驗中，過敏相關的不良反應（包括紅斑、皮疹、瘙癢、蕁麻疹和血管水腫）的發生率在對照藥物組、本品100mg組和本品300mg組中分別為3.0％、3.8％和4.2％.5例患者出現了與本品治療相關的嚴重過敏反應，其中包括4例蕁麻疹及1例彌散性皮疹和蕁麻疹，發生在本品暴露幾小時內。這些患者中，有2例患者停止使用本品01例蕁麻疹患者在再次開始本品治療后復發。 光敏相關的不良反應（包括光敏反應、多形性日光疹和曬傷）的發生率在對照藥物組、本品100mg組和本品300mg組中分別為0.1％、0.2％和0.2％。 本品比對照藥物組更常見的其他不良反應包括： 下肢截肢 在兩項針對既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危險因素的2型糖尿病患者的大型、隨機、安慰劑對照試驗（CANVAS和CANVAS-R）中，觀察到服用本品后下肢截肢的風險升高了約一倍。CANVAS和CANVAS-R患者的平均隨訪時間分別為5.7和2.1年。CANVAS和CANVAS-R的截肢數據請分別見表2和表3（參見注意事項）。 表2：CANVAS截肢情況 (1)基于至少接受過一次截肢的患者人數，而不是截肢總事件數計算了發生率。 (2)患者隨訪從第1天計算至首次發生截肢事件的日期。有些患者截肢次數超過1次。 表3CANVAS-R截肢情況 (1)基于至少接受過一次截肢的患者人數，而不是截肢總事件數計算了發生率。 (2)患者隨訪從第1天計算至首次發生截肢事件的日期。有些患者截肢次數超過1次。 血容量不足相關的不良反應 本品會導致滲透性利尿，從而引起血容量減少。在臨床研究中，用本品治療引起血容量不足相關的不良反應發生率呈劑量依賴性升高（如，低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓、暈厥和脫水）。在本品300mg劑量組的患者中觀察到了發生率升高。引起血容量不足相關不良反應發生率出現較大升高的三大因素是使用袢利尿劑，中度腎損害（eGFR為30至<60mL/min/1.73m2）以及年齡達到或超過75歲（參見表4、用法用量、注意事項和老年用藥）。 表4至少出現1次血容量不足相關不良反應的患者比例（匯總8項臨床試驗結果） (1)包括安慰劑和陽性對照組 (2)患者可能有1種以上風險因素（包括：使用袢利尿劑、中度腎損害、年齡大于或等于75歲） 跌倒 在匯總的9項I臨床試驗中，本品的平均暴露時間為85周，對照組、本品100mg組和本品300mg組發生跌倒的患者比例分別為1.3％、1.5％和2.1％觀察到患者在使用卡格列凈治療的最初幾周內發生跌倒的風險更高。 腎功能損害 本品可引起血清肌酐劑量依賴性升高，并伴隨eGFR下降(參見表5)。基線時中度腎損害的患者具有更大的平均變化。 表5在4項安慰劑對照試驗和中度腎損害試驗的匯總分析中，本品相關的血清肌酐和eGFR變化。 在4項安慰劑對照試驗中（基線時患者腎功能正常或輕度損害），至少出現1起顯著腎功能下降事件（定義為eGFR小于80mL/min/1.73m2且較基線值降低超過30％）的患者比例為：安慰劑組2.1％，本品100mg組2.0％，本品300mg組4.1％。治療結束時，發生顯著腎功能下降事件的比例為：安慰劑組0.5％，本品100mg組0.7％，本品300mg組1.4％0 一項在中度腎損害（基線eGFR為30至<50mL/min/1.73m2，平均基線eGFR為39mL/min/1.73m2）患者中進行的試驗結果顯示，至少出現1起顯著腎功能下降事件（定義為較基線值降低超過30％）的患者比例為：安慰劑組6.9％，本品100mg組18％，本品300mg組22.5％治療結束時，發生顯著腎功能下降事件的比例為：安慰劑組為4.6％，本品100mg組為3.4％，本品300mg組為2.2％。 在匯總的中度腎損害（基線eGFR為30至<60mL/min/1.73m2，平均基線eGFR為48mL/min/1.73m2）患者人群中(N=1085)，這些事件的整體發生率比在上述專項試驗中低，但與安慰劑組相比，仍然觀察到了顯著腎功能下降發生次數呈劑量依賴性增加。 本品的使用會引起腎功能相關不良反應的發生率升高（如，血肌酐升高、腎小球濾過率降低、腎損害、急性腎衰竭），尤其常見于中度腎損害患者。 在中度腎損害患者的匯總分析中，腎功能相關不良反應的發生率為：安慰劑組3.7％、本品100mg組8.9％、本品300mg組9.30％腎功能相關不良反應導致的停藥發生率為：安慰劑組1.0％、本品100mg組1.2％、本品300mg組1.6％（參見注意事項）。 生殖器真菌感染 在4項安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，女性生殖器真菌感染（如，霉菌性外陰陰道感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎）在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組的發生率分別為2.8％、10.46％、和11.46％。有生殖器真菌感染史的患者接受本品治療時更易于出現生殖器真菌感染。既往發生過生殖器真菌感染的女性接受本品治療時更易引起復發，需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進行治療。在女性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0％和0.7％（參見注意事項）。 在4項安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，男性生殖器真菌感染（例如，念珠菌性龜頭炎、包皮龜頭炎）在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組的發生率分別為0.7％、4.2％、和3.8％。男性生殖器真菌感染更常發生在未進行包皮環切的男性中，及既往有龜頭炎或包皮龜頭炎病史的男性中。與對照藥物組相比，既往發生過生殖器真菌感染的男性接受本品治療時更易發生復發感染（本品組占22％，安慰劑組沒有），需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進行治療。在男性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0％和0.5％。在8項對照試驗的匯總分析中，未進行包皮環切的患者接受卡格 列凈治療時有0.3％報告了包莖，其中0.2％需要進行包皮環切來治療包莖(參見注意事項)。 低血糖 在所有臨床試驗中，低血糖定義為：被記錄為生化低血糖（等于或小于70mg/dL的任何血糖值）的任何事件，不管癥狀如何。 重度低血糖定義為：低血糖患者發生需要他人幫助恢復、失去知覺或發生癲癇發作等事件（不考慮是否己獲得生化記錄的低血糖值）。在個別臨床試驗中，本品與胰島素或磺脲類藥物聯合使用時低血糖的發生率會升高（參見表6和注意事項）。 表6對照臨床研究中低血糖的發生率（1） (1)意向治療人群中發生至少1起基于生化記錄的低血糖或重度低血糖事件的患者人數 (2)低血糖嚴重發作被定義為：低血糖患者發生需要他人幫助恢復、失去知覺或發生癲癇發作等事件（不考慮是否已獲得生化記錄的低血糖值） 骨折 在9項臨床試驗中對骨折的發生率進行了匯總評估，本品的平均暴露時間為85周。經證實的骨折發生率在對照組、本品100mg組和本品300mg組中分別為1.1、1.4和1.5每100患者年暴露量。最早在開始治療12周后即觀察到骨折，且多為低創性骨折（例如平地跌倒）和上肢骨折（參見注意事項）。 實驗室和影像學檢查 血清鉀升直 在匯總的中度腎功能受損患者（eGRF為45至低于60mL/min/1.73m2）(N723)中，血鉀升高超過5.4mEq/L且較基線值變化超過15％的患者人數在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組中所占的百分比分別為5.3％、5.0％和8.8％。重度血鉀升高（即，達到或超過6.5mEq/L）的患者人數在安慰劑組中占0.4％，在本品100mg組中沒有，在本品300mg組中占1.3％。 在這些患者中，血鉀升高更常見于基線時就出現血鉀升高的患者。在有中度腎功能損傷的患者中，約有84％當時正在使用可干擾鉀排泄的藥物，例如保鉀利尿藥、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑（參見注意事項）。 血清鎂增加 在本品開始治療的早期階段（6周內）觀察到了劑量相關的血清鎂增加，并在這個治療過程中持續升高。在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，血清鎂水平變化的平均百分比在本品100mg組和本品300mg組分別為8.1％和9.3％，而安慰劑組為-0.6％。在中度腎損害患者的試驗中，血清鎂水平在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組分別增加0.2％、9.2％和14.8％。 血清磷增加 在本品治療中觀察到了劑量相關的血清磷增加。在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，血清磷水平變化的平均百分比在本品100mg組和本品300mg組分別為3.6％和5.1％，安慰劑組為1.5％。在中度腎損害患者的試驗中，平均血清磷水平在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組中分別增加1.2％、5.0％和9.3％。 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（非-HDL-C）升高 在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，在本品治療的患者中觀察到了劑量相關的LDL-C增加。與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組LDL-C較基線的平均變化（百分數變化）分別為4.4mg/dL(4.5％)和8.2mg/dL(8.0％)。所有治療組中的平均基線LDL-C水平范圍為104至110mg/dL（參見注意事項）。 本品治療時觀察到劑量相關非HDL-C升高。與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組非HDL-C較基線的平均變化（百分數變化）分別為2.1mg/dL(1.5％)和5.1mg/dL(3.6％)。所有治療組中的平均基線非HDL-C水平范圍為140至147mg/dL。 血紅蛋白升高 在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，血紅蛋白較基線的平均變化（百分數變化）：安慰劑組為-0.18g/dL(-1.1％)，本品100mg組為0.47g/dL(3.5％)，本品300mg組為0.51g/dL(3.8％)。所有治療組中的平均基線血紅蛋白水平約為14.1g/dL。在治療結束時，血紅蛋白水平高于正常值上限的患者數量在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組所占的百分比分別為0.8％、4.0％和2.7％。 骨密度降低 一項在714例老年患者（平均年齡64歲）中進行的臨床試驗中，使用雙能X光吸收法對骨密度(BMD)的降低情況進行了測量。在2年時間內，與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組全髖關節BMD分別降低了0.9％和1.2％，腰椎BMD分別降低了0.3％和0.7％此外，與安慰劑組相比，這兩個劑量組的股骨頸BMD均降低了0.1％，本品300mg組的前臂遠端BMD降低了0.4％，而本品100mg組的前臂遠端BMD無變化。 上市后經驗 在本品批準后使用期間發現了其他不良反應。因為這些不良反應均來自于自發報告且報告的人群規模不確定，所以通常不能準確估計其發生率，也不能確定其與藥物暴露的因果關系。 ?酮癥酸中毒（參見注意事項） ?急性腎損傷和腎功能受損（參見注意事項） ?過敏反應、血管性水腫（參見注意事項） ?尿膿毒癥和腎盂腎炎（參見注意事項）

患者換用另一種類型或品牌的胰島素應當在嚴格的醫療監督下進行。胰島素效價、品牌（生產商）、類型（普通、低糖蛋白鋅胰島素NPH、長效胰島素等等）、種系（動物、人、人胰島素類似物）和／或生產方法（重組DNA來源還是動物來源胰島素）的改變可能導致所需劑量的改變。能夠使低血糖早期預兆表現不同或不明顯的情況包括糖尿病病程長、強化胰島素治療、糖尿病性神經病變或者使用β-受體阻滯劑等藥物。從動物來源的胰島素換用人胰島素后出現低血糖反應的部分患者報告低血糖的早期預兆不太明顯或者不同于他們以前所用胰島素出現的低血糖預兆。未糾正的低血糖反應或高血糖反應會引起意識喪失、昏迷或死亡。用藥劑量不足或者停藥，特別是對于胰島素依賴的糖尿病患者，可能導致高血糖和糖尿病酮癥酸中毒，這些情況可能會導致死亡。有腎功能損害時對胰島素的需要量可能會減少。肝功能損害的患者由于糖異生能力降低、胰島素分解減少，胰島素的需要量可能會減少，但是，慢性肝損害的患者中，胰島素抵抗增加可能導致胰島素的需要量增加。疾病或情緒紊亂期間胰島素的需要量可能會增加。如果患者的體力活動增加或者其日常飲食發生改變，可能需要調整本品的劑量。餐后立即運動可能會增加低血糖的危險性。速效胰島素類似物的藥教學表現之一是：如果發生低血糖，注射后發生低血糖的時間比注射可溶性人胰島素后出現低血糖的時間早。如果40U/mL瓶裝胰島素是您正在使用的產品，那么不要用40U/mL注射器從100U/mL的筆芯中抽取胰島素。對駕駛和機器操作能力的影響由于低血糖患者集中注意力的能力和反應能力可能降低。在這些能力特別重要的場合（如，開車或操作機器），這可能會造成危險。應當告訴患者要采取保護措施，避免開車時出現低血糖，這對于那些很少或沒有察覺低血糖預兆的患者或經常發生低血糖的患者尤其重要。這些情況下應建議不要開車。運動員慎用。

下肢截肢 在兩項針對既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危險因素的2型糖尿病患者的大型、隨機、安慰劑對照試驗（CANVAS和CANVAS-R）中，觀察到服用怡可安后下肢截肢的風險升高了約一倍。在CANVAS試驗中，接受怡可安治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發生的截肢數分別為每1000例患者中有5.9例和2.8例。在CANVAS-R試驗中，接受怡可安治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發生的截肢數分別為每1000例患者中有7.5例和4.2例。在100mg和300mg每天一次給藥劑量方案中均觀察到下肢截肢風險。CANVAS和CANVAS-R 的截肢數據分別顯示在表2和表3(參見不良反應)。 腳趾和足中部位的截肢（在兩項試驗中，140例截肢的患者中有99例接受了怡可安治療）最常見；但是也觀察到了膝蓋以上或膝蓋以下腿部截肢的情況（在兩項試驗中，140例截肢的患者中有41例接受了怡可安治療）。少數患者多次截肢，或涉及雙下肢。 下肢感染、壞疽和糖尿病性足部潰瘍是最常見的導致截肢的誘發醫學事件。既往有截肢病史、外周血管病變和神經病變的受試者截肢風險。 在開始怡可安用藥前，應考慮到患者病史中可能增加截肢風險的因素，例如既往截肢史、外周血管病變和神經病變，以及糖尿病性足部潰瘍。需要向患者強調（或說明）采取常規預防性足部護理的重要性。監測服用怡可安的患者是否出現以下體征和癥狀：下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新發疼痛或觸痛、瘡或潰瘍，如果出現這些并發癥應停服怡可安。 低血壓 怡可安可致血容量減少。開始怡可安治療后，患者可能出現癥狀性低血壓（參見不良反應），特別是腎損害患者(eGFR<60mL/min/1.73m2)、老年患者、接受利尿劑或使用干擾腎素一血管緊張素．醛固酮系統藥物（如：血管緊張素轉換酶[ACE]抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑[ARB]）的患者，或收縮壓較低的患者。具有一種或多種這些特征的病人在開始怡可安治療前，應評估血容量狀態并進行糾正。治療開始后監測體征和癥狀。 酮癥酸中毒 酮癥酸中毒是一種嚴重危及生命的病癥，需要緊急住院治療。上市后藥物監測發現，在使用包括怡可安在內的鈉一葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑進行治療的1型和2型糖尿病患者中已有酮癥酸中毒報告。使用怡可安的患者中報告了酮癥酸中毒致死事件。怡可安不適用于1型糖尿病患者的治療。 對于使用怡可安治療且存在符合重度代謝性酸中毒的體征和癥狀的患者，無論其血糖水平如何，均應評估其酮癥酸中毒的可能性，因為即使血糖水平低于250mg/dL，仍可能存在與怡可安有關的酮癥酸中毒。如果疑似酮癥酸中毒，應停用怡可安并對患者進行評估，并且應立即進行治療。治療酮癥酸中毒可能需要使用胰島素、液體和碳水化合物替代品。 在許多上市后報告，特別是1型糖尿病患者的報告中，由于患者的血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒的一般預期值（常低于250mg/dL），所以未能立即診斷出酮癥酸中毒，以致延誤了治療。酮癥酸中毒的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸短促。在一些（但并非所有）病例中，發現的酮癥酸中毒易感因素包括胰島素劑量減少、急性發熱性疾病、疾病或手術引起的熱量攝入減少、提示胰島素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病、胰腺炎史或胰腺手術史）和酒精濫用。 在開始怡可安治療前，應考慮患者醫療史中是否存在酮癥酸中毒易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰島素缺乏、熱量限制和酒精濫用。在使用怡可安治療的患者中，若存在已知易發生酮癥酸中毒的臨床狀況（例如因急性疾病或手術而長期禁食），應考慮監測酮癥酸中毒，必要時暫停治療。 急性腎損傷和腎功能受損 怡可安可導致血管內血容量減少（參見注意事項）。在接受怡可安的患者中，有急性腎損傷的上市后報告，其中一些患者需要住院和透析；一些報告中患者的年齡小于65歲。 在開始怡可安治療前，應考慮可能導致患者出現急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭及合并用藥（利尿劑、ACE抑制劑、ARB、NSAID）。若發生經口進食減少（如急性疾病或禁食）或體液流失（如胃腸道疾病或暴露于高溫環境），考慮暫停怡可安治療；監測患者是否出現急性腎損傷的體征和癥狀。如果出現急性腎損傷，立即停用怡可安并采取相應治療。 怡可安可增加血清肌酐水平和降低eGFR。血容量過低患者更容易受這些變化影響。開始怡可安治療后，患者可能會出現腎功能異常（參見不良反應）。在開始怡可安治療前，應評估腎功能，并在治療開始后定期進行評估。對于eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者，建議進行更頻繁的腎功能監測。如果eGFR低于或者持續低于45mL/min/1.73m2時，不建議使用怡可安。eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用怡可安（參見用法用量、禁忌）。 高鉀血癥 怡可安可能導致高鉀血癥。中度腎損害患者使用干擾鉀排泄藥物（如，保鉀利尿藥）或干擾腎素．血管緊張素一醛固酮系統藥物可增加發生高鉀血癥的風險（參見不良反應）。 腎損害患者和由于藥物或其他醫學情況導致易患高鉀血癥的患者，在開始怡可安治療后，定期監測其血清鉀水平。 尿膿毒癥和腎盂腎炎 上市后監測數據顯示，在使用包括怡可安在內的SGLT2抑制劑進行治療的患者中已有嚴重尿路感染的報告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。使用SGLT2抑制劑進行治療可增加尿路感染風險。應評估患者是否存在尿路感染的體征和癥狀，若存在，應立即給予治療（參見不良反應）。 低血糖與聯合使用胰島素和胰島素促泌劑 己知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。當與胰島素和胰島素促泌劑聯用時，怡可安可能增加低血糖風險（參見不良反應）。因此，當與怡可安聯合用藥時，應考慮降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以降低低血糖風險。 生殖器真菌感染 怡可安會增加生殖器真菌感染的風險。有生殖器真菌感染史的患者或未進行包皮環切的男性更易發生生殖器真菌感染（參見不良反應）。進行適當監測和治療。 過敏反應 接受怡可安治療的患者中，有過敏反應（包括血管性水腫和過敏反應）的報告；這些反應通常發生在開始怡可安治療后的幾個小時至幾天內。如發生過敏反應，應停止使用怡可安，給予治療并進行監測，直至體征和癥狀消退(參見不良反應、禁忌)。 骨折 鑒于在使用怡可安的患者中曾觀察到骨折風險增加，且最早在開始治療12周后即發生，故在開始怡可安治療前，應考慮可增加骨折風險的因素（參見不良反應）。 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高 怡可安治療中出現了劑量相關的LDL-C升高（參見不良反應）。開始怡可安治療后，應監測LDL-C水平，在適當的時候給予治療。 大血管病變結局 尚無明確I臨床研究證據證明怡可安能夠降低大血管病變風險。 請置于兒童不宜拿到處。