鹽酸度洛西汀腸溶膠囊

米氮平片

鹽酸度洛西汀。

本品主要成份為米氮平。

EliLillyandCompany

華裕（無錫）制藥有限公司

H20110319

國藥準字H20041656

用于治療抑郁癥。

抑郁癥。

1.起始治療 推薦欣百達的起始劑量為40mg/日(20mg一日三次)至60mg/日(一日一次或30mg一日二次)，不考慮進食情況。 現有的臨床研究數據未證實劑量超過60mg/日將增加療效。 2.維持/繼續/長期治療 一般認為抑郁癥的急性發作需要數月或更長時間的藥物治療，但尚沒有充足的試驗資料來確定患者應該連續服用度洛西汀治療達多長時間。對此類患者，應對其接受維持治療的必要性以及相應所需的劑量作定期評估。 3.特殊人群 腎臟功能受損患者的用量：對于晚期腎臟疾病(需要透析的)患者，或有嚴重腎臟功能損害(估計肌酐清除率<30ml/min)患者，建議不用欣百達(見藥理毒理) 肝功能不全的患者的用量：建議有任何肝功能不全的患者避免服用欣百達(見藥理毒理和注意事項) 老年患者的用量：對于老年患者，建議不必根據年齡調整劑量。與任何藥物一樣，治療老年患者時應該慎重。在老年患者中個體化調整劑量時，增加劑量時應該額外小心。 對妊娠后三個月的女性患者的治療：在妊娠后三個月內接觸SSRIs或SNRIs(五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑)的新生兒，產生的并發癥會導致住院時間延長、需要呼吸支持和管道喂食(見注意事項)。當孕期女性用度洛西汀治療時，在妊娠后三個月，醫生應對治療的潛在風險和獲益進行認真的評價，醫生應考慮在妊娠晚期逐漸減度洛西汀的用量。 4.度洛西汀停藥 已有報道欣百達及其他SSRIs和SNRLs藥物的停藥反應(見注意事項)。停藥時應對這些癥狀進行監測。建議盡可能的逐漸減藥，而不是驟停藥物。由于減少藥物劑量或停藥而引起了無法耐受的癥狀時，可以考慮恢復使用以往的處方劑量。隨后再以更慢的速度減藥。 5.與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)間的換藥 MAOI停藥后至少14天才可開始欣百達的治療。欣百達停藥后至少5天才可以開始MAOI的治療(見禁忌和警告)

口服，可隨水吞服，不要咀嚼。成人治療起始劑量為每日一次，每次15mg(1/2片)...

1.過敏 度洛西汀腸溶膠囊禁用于已知對度洛西汀腸溶膠囊或產品中任何非活性成分過敏的患者。 2.單胺氧化酶抑制劑 禁止與單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)聯用。(見警告) 3.未經治療的窄角型青光眼 臨床試驗顯示，度洛西汀有增加瞳孔散大的風險，因此，未經治療的窄角型青光眼患者應避免使用度洛西汀。

1.患抑郁癥的病人常表現出一系列和疾病相關的現象，因而有時很難斷定一種現象是疾病本身的表現還是服用米氮平后的不良反應。服用米氮平常見的不良反應有； 1)食欲增大及體重增加。 2)疲倦、鎮靜，通常發生在服藥后一周內(注意:此時劑量的減少并不會緩和這種不良反應，反而會影響對抑郁癥的治療效果)。 2.極少數情況下可能出現以下癥狀: 1)(體位性)低血壓； 2)躁狂癥； 3)驚厥發作、震顫和肌痙攣； 4)浮腫及相應的體重增加； 5)急性骨髓抑制(粒細胞缺乏、再生障礙性貧血、血小板減少、各類細胞減少)(見使用注意事項)；6)血清轉氨酶的升高； 7)藥疹。

兒童注意事項： 對于兒童患者的療效和安全性尚不明確，如果考慮在兒童青少年中使用度洛西汀，必須權衡潛在的風險和臨床需要。 妊娠與哺乳期注意事項： 1.由于缺乏足夠的、設計良好的孕期女性對照研究，因此，只有在權衡對胎兒潛在的受益超過風險時，才考慮在母孕期使用度洛西汀。 2.當妊娠女性在妊娠晚期三個月接受度洛西汀治療時，醫生應對治療的潛在風險和獲益進行認真地評價(見用法用量)。 3.度洛西汀對于人類分娩的影響尚不明確。因此，只有證實度洛西汀對于胎兒的潛在獲益超過風險時才考慮在分娩期應用。 4.哺乳期大鼠應用度洛西汀后，度洛西汀和/或其代謝物會分泌到乳汁中。度洛西汀和/或其代謝產物能否分泌到人類的乳汁中尚不明確，但不推薦哺乳期應用度洛西汀。 老人注意事項： 在度洛西汀治療抑郁癥(MDD)臨床研究的2418例患者中，5.9%(143)為65歲以上年齡的患者。這些患者和年輕患者間未觀察到安全性和療效方面的顯著差異，其他臨床方面的報告也沒有發現老年人群和年輕人群之間的明顯差異，但不能排除某些老年患者的敏感性增高。

孕婦及哺乳期婦女用藥：雖然動物實驗顯示米氮平無致畸胎的毒副作用，但妊娠時使用米氮平是否安全尚無足夠的臨床經驗。因而除非特別需要再考慮使用。育齡期婦女在使用米氮平時，應采取有效的避孕措施。動物實驗顯示，米氮平在乳汁中只有很少的分泌，但對于人乳中是否有分泌，目前還沒有準確的臨床實驗數據，因此哺乳期婦女不提倡使用。 兒童用藥：尚不明確。 老年用藥：推薦使用劑量與成人相同，如需加量，應在密切監控下進行，以達安全且滿意的效果。

用于治療抑郁癥。

抑郁癥。

藥理作用 度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRI)。度洛西汀抗抑郁與中樞鎮痛作用的確切機制尚未明確，但認為與其增強中樞神經系統5-羥色胺能與去甲腎上腺素能功能有關。臨床前研究結果顯示，度洛西汀是神經元5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取的強抑制劑，對多巴胺再攝取的抑制作用相對較弱。體外研究結果顯示，度洛西汀與多巴胺能受體、腎上腺素能受體、膽堿能受體、組胺能受體、阿片受體、谷氨酸受體、GABA受體無明顯親和力。度洛西汀不抑制單胺氧化酶。 毒理研究 1.遺傳毒性： 度洛西汀Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞正向基因突變試驗、大鼠肝細胞程序外DNA合成(UDS)試驗、中國倉鼠骨髓細胞姊妹染色單體交換試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。 2.生殖毒性： 雌性或雄性大鼠在交配前和交配中經口給予度洛西汀劑量達45mg/kg/天(根據mg/m2推算，相對于人最大推薦劑量60mg/天[MRHD]的7倍)，未見對交配或生育力的影響。 大鼠和家兔致畸敏感期經口給予度洛西汀達45mg/kg/天(根據mg/m2推算，大鼠和家兔分別相當于MRHD的7倍和15倍)，可見胎仔體重降低，未見致畸作用。無影響劑量為10mg/kg/天(根據mg/m2推算，大鼠和家兔分別相當于MRHD的2倍和3倍)。 大鼠圍產期經口給予度洛西汀30mg/kg/天(根據mg/m2推算，大鼠相當于MRHD的5倍)時，幼仔出生后1天存活率、出生時和哺乳期體重下隆，無影響劑量為10mg/kg天。在劑量為30mg/kg/天時，幼仔出現行為改變，表現為反應性增高，如對噪音驚嚇反就增強、自主活動減少。子代斷奶后的生長和生殖行為未見不良影響。 3.致癌性： 大鼠和小鼠摻食法給予度洛西汀2年。雌性小鼠在度洛西汀劑量為140mg/kg/天(根據mg/m2推算，相當于MRHD的11倍)時，可見肝細胞腺瘤和肝細胞癌的發生率增加，無影響劑量為50mg/kg天(根據mg/m2推算，相當于MRHD的4倍)。雄性小鼠在度洛西汀劑量為100mg/kg/天(根據mg/m2推算，相當于MRHD的8倍)時，未見腫瘤發生率增加。雌性大鼠和雄性大鼠在劑量分別為27和36mg/kg/天(根據mg/m2推算，分別相當于MRHD的4和6倍)時，未見瘤腫發生率增加。

藥理作用：米氮平具有四環結構，屬于哌嗪-氮卓類化合物。本品治療嚴重抑郁癥的作用機制尚不清楚，臨床前試驗顯示本品可增強中樞去甲腎上腺素和5-羥色胺活性，這可能與本品為中樞突觸前抑制性α2腎上腺素受體拮抗劑相關。米氮平是5-HT2和5-HT3受體的強效拮抗劑，但對5-HT1A和5-HT1B受體沒有明顯的親和力。同時，米氮平是H1受體的強效拮抗劑，這可能與其明顯的鎮靜作用有關；米氮平對a腎上腺素受體具有中等強度拮抗作用，這可能與其作用中報道的偶發性直立低血壓有關；米氮平對M受體具有中等強度拮抗作用，這可能與相對低的抗膽堿副作用發生率有關。毒理作用遺傳毒性:Ames試驗、體外中國倉鼠V79細胞基因突變試驗、體外培養家兔淋巴細胞姊妹染色體交換試驗、大鼠骨髓微核試驗和HeLa細胞程序外DNA合成試驗均未顯示本品有致突變可能。生殖毒性:大鼠給予米氮平達100mg/Kg(以mg/m2計，為人最大推薦劑量的20倍)，未發現對交配、妊娠的影響，但劑量為人最大推薦劑量的3倍或以上劑量時，動物的動情期中斷，20倍劑量時，發生著床前丟失。妊娠大鼠和家孕兔劑量分別達100mg/kg和40mg/kg(以mg/m2計

一般注意事項 1.肝臟毒性： 1.1度洛西汀有增加血清轉氨酶水平的風險。肝臟轉氨酶升高導致0.4%(31/8454)度洛西汀治療的患者中斷治療。這些患者出現轉氨酶升高的時間中位數為2個月。在抑郁癥患者中進行的對照試驗中，09%(8/930)用度洛西汀治療的患者ALT升高超過正常上限3倍以上,而安慰劑組中為0.3%(2/652)。所有安慰劑對照研究中，度洛西汀組中有1%(39/3732)的患者ALT升高超過正常上限3倍以上，而安慰劑組中為0.2%(6/2568)。固定劑量的安慰劑對照研究中，有證據顯示ALT升高超過正常上限3倍和AST升高超過正常上限5倍，與藥物劑量有量效關系。上市后監測還報道出現腹痛、肝腫大、伴有或無黃疸的轉氨酶升高超過正常值上限20倍的肝炎病例，反映了混合性或肝細胞懷損傷，也有出現轉氨酶無明顯升高的膽汁郁積型黃疸病例的報道。 1.2在排除梗阻的情況下，通常認為轉氨酶升高伴有膽紅素升高，是嚴重肝臟損害的重要指標。國外臨床試驗中，3名服用度洛西汀的患者，出現轉氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶升高，提示存在梗阻情況。上述患者有嚴重的過度飲酒的情況，這可能是出現上述異常指標的原因所在。兩名安慰劑治療的患者也出現了轉氨酶、膽紅素升高的情況。上市后報告顯示轉氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶升高也可以發生在患有慢性肝病或肝硬化患者中。因為度洛西汀和酒精的相互作用可能引起肝損害或者加劇已有的肝病惡化，所以度洛西汀通常不用于有習慣性飲酒和慢性肝病患者的治療。 1.3在臨床試驗過程中觀察到有些病人肝酶升高，這些現象通常是-對的和自限性的，或者在停藥恢復。嚴重肝酶升高(正常值上限的10倍)或肝損傷伴膽汁郁積，或混合型肝病罕有報道，有些病例與酒精濫用或既往肝病有關。在酒精使用患者或既往有肝病史的患者中，度洛西汀應慎用。 2.對血壓的影響： 與安慰劑相比，度洛西汀治療引起血壓升高，平均升高：收縮壓2mmHg，舒張壓0.5mmHg，偶爾有至少一次測量的收縮壓大于140mmHg。治療開始前應測量血壓，治療后應定期測量。(見不良反應，生命體征變化) 3.轉為躁狂/輕躁狂： 在MDD安慰劑對照試驗中，據報導，度洛西汀組中有0.1%(1/1139)的患者轉為躁狂/輕躁狂，安慰劑組為0.1%(1/777)。據報導，用其他已經上市對MDD有效藥物治療的一小部分患者轉為躁狂/輕躁狂。因此，與其他抗抑郁藥一樣，既往有躁狂史的患者慎用度洛西汀。 4.闐癇： 還未系統評價度洛西汀在癲癇障礙患者中的療效，這些患者從臨床試驗中排除了。在抑郁癥患者的安慰劑對照臨床試驗中，度洛西汀組中有0.1%(1/1139)的患者出現癲癇發作，而安慰劑組為0%(0/777)。既往有癲癇發作史的患者慎用度洛西汀。 5.治療已得到控制的窄角性青光眼： 臨床試驗顯示，度洛西汀有增加瞳孔散大的風險，因此，度洛西汀慎用于已穩定的窄角型青光眼患者(見禁忌，禁用未經治療的閉角性青光眼)。 6.停藥： 6.1已對度洛西汀的停藥癥狀做過系統研究。在抑郁癥患者中進行的為期9周的安慰劑對照試驗中，驟停藥物，觀察到度洛西汀治療的患者發生率2%或明顯高于驟停安慰劑的癥狀包括：頭暈，惡心，頭痛，感覺異常，嘔吐，易怒，噩夢。 6.2其他SSRIs和SNRs(五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑)上市以來，經常報導因為停用上述藥物而引起的藥物不良反應，尤其是驟停藥物后出現的，包括：惡劣心境，易怒，興奮，頭暈，感覺紊亂(感覺異常和電擊感)，焦慮，意識模糊，頭痛，情感脆弱，乏力，失眠，輕躁狂，耳鳴，癲癇等等。雖然上述不良反應具有自限性，但胡些很嚴重。停用度洛西汀后應注意觀察患者有無上述癥狀的出現。建議盡可能的逐漸減藥，而不是驟停藥物。由于減少藥物劑量或停藥而引起了無法耐受的癥狀時，可以考慮應用以往的處方劑量。然后，臨床醫生再以一個更慢的速度減藥(見用量用法)。 7.患者合并軀體疾病： 7.1度洛西汀治療合并軀體疾病患者的臨床經驗有限。尚無胃動力改變對度洛西汀腸溶包衣的穩定性影響的資料。由于度洛西汀在酸性媒介中迅速水解成萘酚，有胃排空減緩的患者注意避免使用度洛西汀(如一些糖尿病患者)]。 7.2度洛西汀還未在近期有心肌梗塞或不穩定性冠狀動脈疾病患者中進行系統評估。藥物上市前的臨床研究中，上述患者常作為排除者，未能進入研究中。不過，在MDD安慰劑對照試驗中，321名服用度洛西汀患者的心電圖與基線時正常心電圖比較，度洛西汀不會增加有臨床意義的心電圖異常(見不良反應，心電圖改變)。 7.3終末期腎病(需要透析)和嚴重腎功能不全(Cr清除率30ml/min)患者使用度洛西汀其血藥濃度會曾加，尤其是它的代謝產物。因此，不推薦終末期腎病患者使用度洛西汀(見藥理毒理和用法用量)。 7.4功能不全患者使用度洛西汀其血藥濃度會明顯增加，因此不推薦此類患者服用度洛西汀(見藥理毒理和用法用量)。 患者信息 1.醫生和其他衛生專業人員應告知患者、家屬及照料者度洛西汀治療的獲益和風險，建議他們合理用藥。有給患者提供的在兒童青少年中使用抗抑郁藥的用藥指南，醫生和衛生專業人員應向患者、家屬或照料者介紹閱讀用藥指南，協助他們了解其中的內容。應當給患者討論用藥指南的機會，并能就患者提出的問題給出回答。應當告戒患者注意以下問題，并且要求患者服用度洛西汀時，如果發生了這些問題，及時向醫生報告。 2.癥狀惡化和自殺風險-患者、家屬及其照料者應當對下列問題提高警惕：焦慮、激越、驚恐發作，失眠、易怒、敵視、攻擊、沖動、靜坐不能(精神運動性不安)、輕躁狂、躁狂、行為異常改變、抑郁加重、輕生觀念，尤其是在抗抑服藥治療早期，和上調或下調劑量時。由于這些改變常突然發生，應告戒患者家屬和照料者每天觀察這些癥狀。應當向患者的醫生或衛生專業人員報告這些癥狀，尤其是當這些癥狀極其嚴重、突然發生、或不是患者平時的癥狀表現時。可能導致自殺觀念和行為風險升高的這些癥狀需要密切監測，甚至可能改變治療。 3.度洛西汀腸溶膠囊應整體吞服，既不能嚼碎或壓碎，也不能灑在食物上或混在飲料中，因為這樣有可能影響腸溶包衣。 4.任何精神活性藥物都會損害判斷力、思維或運動能力。盡管在對照研究中并未發現度洛西汀會損害精神運動表現、認知功能或記憶力，但由于度洛西汀的鎮靜作用央操作危險機械包括機動車應加以注意。除非患者能確定度洛西汀對其該方面的能力沒有影響。 5.由于藥物之間的相互作用，建議患者如果正在或計劃服用其他處方或非處方藥物時，要告知其醫生。 6.盡管度洛西汀并不增加酒精導致的精神和運動技能的損害，但度洛西汀伴隨大量的酒精攝入時會導致嚴重的肝損害。因此，對于大量酒精飲用的患者，通常不建議使用度洛西汀。 7.應提醒患者，如果有治療期間懷孕或準備懷孕，應當告知其醫生，處在哺乳期同樣如此。 8.在治療的1-4周內度洛西汀的抑郁癥患者的病情會改善，但要建議患者維持治療。

1.多數抗抑郁藥使用時，均有骨髓抑制的現象，表現為粒性白血球減少和粒性白細胞缺乏癥，此癥狀多發生在用藥后的4~6周內，停藥后多數可恢復正常。在米氮平的臨床研究中極少數病人也曾出現這種可逆性白細胞缺乏癥，因此醫生在治療過程中應注意，如病人有發熱、咽喉痛、胃痛及其它感染癥狀時應停止用藥，并作周圍血象檢查。 2.對以下病癥患者，應注意用藥劑量并定期作仔細檢查:1)癲癇病及器質性腦組織綜合癥:臨床經驗證明使用米氮平治療極少會引起不良反應。 2)肝腎功能不全者。 3)有心血管疾病，如傳導阻滯、心絞痛及近期發作的心肌梗塞。這類病癥應采取常規預防措施并謹慎服用其它藥物。 4)低血壓者。 3.和其它抗抑郁藥一樣，下列病人服用米氮平時應予以注意: 1)排尿困難如前列腺肥大者。(盡管米氮平僅有微弱的抗膽堿能活性，使用時極少引起不良反應) 2)急性狹角性青光眼的眼內壓升高。(同樣由于米氮平僅有微弱的抗膽堿能活性，情況很少發生) 3)糖尿病患者。 4.如病人出現黃疸應立即中止治療。 5.此外，與其它抗抑郁藥一樣，下列情況也應加以注意: 1)用抗抑郁藥物來治療有精神分裂癥及其它精神性病的患者，精神病癥狀有可能惡