鹽酸度洛西汀腸溶膠囊

博思清(阿立哌唑口崩片)

鹽酸度洛西汀。

本品主要成分為阿立哌唑。化學(xué)名稱:7-[4-[4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2（1H）喹啉酮

EliLillyandCompany

成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司

H20110319

國藥準字H20060522

用于治療抑郁癥。

用于治療精神分裂癥。在精神分裂癥患者的短期（4周和6周）對照試驗中確立了阿立哌唑治療精神分裂癥的療效。選擇阿立哌唑用于長期治療的醫(yī)生應(yīng)定期重新評估該藥對個別患者的長期療效。

1.起始治療 推薦欣百達的起始劑量為40mg/日(20mg一日三次)至60mg/日(一日一次或30mg一日二次)，不考慮進食情況。 現(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)未證實劑量超過60mg/日將增加療效。 2.維持/繼續(xù)/長期治療 一般認為抑郁癥的急性發(fā)作需要數(shù)月或更長時間的藥物治療，但尚沒有充足的試驗資料來確定患者應(yīng)該連續(xù)服用度洛西汀治療達多長時間。對此類患者，應(yīng)對其接受維持治療的必要性以及相應(yīng)所需的劑量作定期評估。 3.特殊人群 腎臟功能受損患者的用量：對于晚期腎臟疾病(需要透析的)患者，或有嚴重腎臟功能損害(估計肌酐清除率<30ml/min)患者，建議不用欣百達(見藥理毒理) 肝功能不全的患者的用量：建議有任何肝功能不全的患者避免服用欣百達(見藥理毒理和注意事項) 老年患者的用量：對于老年患者，建議不必根據(jù)年齡調(diào)整劑量。與任何藥物一樣，治療老年患者時應(yīng)該慎重。在老年患者中個體化調(diào)整劑量時，增加劑量時應(yīng)該額外小心。 對妊娠后三個月的女性患者的治療：在妊娠后三個月內(nèi)接觸SSRIs或SNRIs(五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑)的新生兒，產(chǎn)生的并發(fā)癥會導(dǎo)致住院時間延長、需要呼吸支持和管道喂食(見注意事項)。當孕期女性用度洛西汀治療時，在妊娠后三個月，醫(yī)生應(yīng)對治療的潛在風險和獲益進行認真的評價，醫(yī)生應(yīng)考慮在妊娠晚期逐漸減度洛西汀的用量。 4.度洛西汀停藥 已有報道欣百達及其他SSRIs和SNRLs藥物的停藥反應(yīng)(見注意事項)。停藥時應(yīng)對這些癥狀進行監(jiān)測。建議盡可能的逐漸減藥，而不是驟停藥物。由于減少藥物劑量或停藥而引起了無法耐受的癥狀時，可以考慮恢復(fù)使用以往的處方劑量。隨后再以更慢的速度減藥。 5.與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)間的換藥 MAOI停藥后至少14天才可開始欣百達的治療。欣百達停藥后至少5天才可以開始MAOI的治療(見禁忌和警告)

由使用其它抗精神病藥改用本品者：某些患者可以立即停止原先使用的抗精神病藥；而另一些患者開始使用時，應(yīng)漸停原先使用的抗精神病藥。同時服用抗精神病藥的時間應(yīng)最短。 成人：口服，每日一次。起始劑量為10mg，用藥2周后，可根據(jù)個體的療效和耐受性情況逐漸增加劑量，最大可增至30mg。此后，可維持此劑量不變。每日最大劑量不應(yīng)超過30mg。 服用方法：保持手部干燥，迅速取出藥片置于舌面，阿立哌唑口腔崩解片在數(shù)秒內(nèi)即可崩解，不需用水或只需少量水，借吞咽動作入胃起效，患者不應(yīng)試圖將藥片分開或咀嚼。

1.過敏 度洛西汀腸溶膠囊禁用于已知對度洛西汀腸溶膠囊或產(chǎn)品中任何非活性成分過敏的患者。 2.單胺氧化酶抑制劑 禁止與單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)聯(lián)用。(見警告) 3.未經(jīng)治療的窄角型青光眼 臨床試驗顯示，度洛西汀有增加瞳孔散大的風險，因此，未經(jīng)治療的窄角型青光眼患者應(yīng)避免使用度洛西汀。

已知對本品過敏的患者禁用。

兒童注意事項： 對于兒童患者的療效和安全性尚不明確，如果考慮在兒童青少年中使用度洛西汀，必須權(quán)衡潛在的風險和臨床需要。 妊娠與哺乳期注意事項： 1.由于缺乏足夠的、設(shè)計良好的孕期女性對照研究，因此，只有在權(quán)衡對胎兒潛在的受益超過風險時，才考慮在母孕期使用度洛西汀。 2.當妊娠女性在妊娠晚期三個月接受度洛西汀治療時，醫(yī)生應(yīng)對治療的潛在風險和獲益進行認真地評價(見用法用量)。 3.度洛西汀對于人類分娩的影響尚不明確。因此，只有證實度洛西汀對于胎兒的潛在獲益超過風險時才考慮在分娩期應(yīng)用。 4.哺乳期大鼠應(yīng)用度洛西汀后，度洛西汀和/或其代謝物會分泌到乳汁中。度洛西汀和/或其代謝產(chǎn)物能否分泌到人類的乳汁中尚不明確，但不推薦哺乳期應(yīng)用度洛西汀。 老人注意事項： 在度洛西汀治療抑郁癥(MDD)臨床研究的2418例患者中，5.9%(143)為65歲以上年齡的患者。這些患者和年輕患者間未觀察到安全性和療效方面的顯著差異，其他臨床方面的報告也沒有發(fā)現(xiàn)老年人群和年輕人群之間的明顯差異，但不能排除某些老年患者的敏感性增高。

用于治療抑郁癥。

用于治療精神分裂癥。在精神分裂癥患者的短期（4周和6周）對照試驗中確立了阿立哌唑治療精神分裂癥的療效。選擇阿立哌唑用于長期治療的醫(yī)生應(yīng)定期重新評估該藥對個別患者的長期療效。

藥理作用 度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRI)。度洛西汀抗抑郁與中樞鎮(zhèn)痛作用的確切機制尚未明確，但認為與其增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺能與去甲腎上腺素能功能有關(guān)。臨床前研究結(jié)果顯示，度洛西汀是神經(jīng)元5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取的強抑制劑，對多巴胺再攝取的抑制作用相對較弱。體外研究結(jié)果顯示，度洛西汀與多巴胺能受體、腎上腺素能受體、膽堿能受體、組胺能受體、阿片受體、谷氨酸受體、GABA受體無明顯親和力。度洛西汀不抑制單胺氧化酶。 毒理研究 1.遺傳毒性： 度洛西汀Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞正向基因突變試驗、大鼠肝細胞程序外DNA合成(UDS)試驗、中國倉鼠骨髓細胞姊妹染色單體交換試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 2.生殖毒性： 雌性或雄性大鼠在交配前和交配中經(jīng)口給予度洛西汀劑量達45mg/kg/天(根據(jù)mg/m2推算，相對于人最大推薦劑量60mg/天[MRHD]的7倍)，未見對交配或生育力的影響。 大鼠和家兔致畸敏感期經(jīng)口給予度洛西汀達45mg/kg/天(根據(jù)mg/m2推算，大鼠和家兔分別相當于MRHD的7倍和15倍)，可見胎仔體重降低，未見致畸作用。無影響劑量為10mg/kg/天(根據(jù)mg/m2推算，大鼠和家兔分別相當于MRHD的2倍和3倍)。 大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予度洛西汀30mg/kg/天(根據(jù)mg/m2推算，大鼠相當于MRHD的5倍)時，幼仔出生后1天存活率、出生時和哺乳期體重下隆，無影響劑量為10mg/kg天。在劑量為30mg/kg/天時，幼仔出現(xiàn)行為改變，表現(xiàn)為反應(yīng)性增高，如對噪音驚嚇反就增強、自主活動減少。子代斷奶后的生長和生殖行為未見不良影響。 3.致癌性： 大鼠和小鼠摻食法給予度洛西汀2年。雌性小鼠在度洛西汀劑量為140mg/kg/天(根據(jù)mg/m2推算，相當于MRHD的11倍)時，可見肝細胞腺瘤和肝細胞癌的發(fā)生率增加，無影響劑量為50mg/kg天(根據(jù)mg/m2推算，相當于MRHD的4倍)。雄性小鼠在度洛西汀劑量為100mg/kg/天(根據(jù)mg/m2推算，相當于MRHD的8倍)時，未見腫瘤發(fā)生率增加。雌性大鼠和雄性大鼠在劑量分別為27和36mg/kg/天(根據(jù)mg/m2推算，分別相當于MRHD的4和6倍)時，未見瘤腫發(fā)生率增加。

在5592例精神分裂癥、雙相障礙的躁狂和阿爾茨海默氏病性癡呆患者參加的多劑量、上市前試驗中，評估了阿立哌唑的安全性；其中暴露量約為3639病例年。總計1887例阿立哌唑治療者至少治療了180天，1251例阿立哌唑治療者至少治療了1年。由于患者的特征和其他因素與臨床試驗不同，因此下列表格中的數(shù)據(jù)不能用于預(yù)測普通醫(yī)療實踐過程中不良反應(yīng)的發(fā)生率。同樣，引用的頻率不能與從其他涉及不同治療、使用和研究者的臨床調(diào)查中獲得的數(shù)據(jù)進行比較。然而，引用的數(shù)據(jù)確實可為醫(yī)師提供某些基礎(chǔ)，以評估藥物和非藥物因素對研究人

一般注意事項 1.肝臟毒性： 1.1度洛西汀有增加血清轉(zhuǎn)氨酶水平的風險。肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高導(dǎo)致0.4%(31/8454)度洛西汀治療的患者中斷治療。這些患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的時間中位數(shù)為2個月。在抑郁癥患者中進行的對照試驗中，09%(8/930)用度洛西汀治療的患者ALT升高超過正常上限3倍以上,而安慰劑組中為0.3%(2/652)。所有安慰劑對照研究中，度洛西汀組中有1%(39/3732)的患者ALT升高超過正常上限3倍以上，而安慰劑組中為0.2%(6/2568)。固定劑量的安慰劑對照研究中，有證據(jù)顯示ALT升高超過正常上限3倍和AST升高超過正常上限5倍，與藥物劑量有量效關(guān)系。上市后監(jiān)測還報道出現(xiàn)腹痛、肝腫大、伴有或無黃疸的轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限20倍的肝炎病例，反映了混合性或肝細胞懷損傷，也有出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶無明顯升高的膽汁郁積型黃疸病例的報道。 1.2在排除梗阻的情況下，通常認為轉(zhuǎn)氨酶升高伴有膽紅素升高，是嚴重肝臟損害的重要指標。國外臨床試驗中，3名服用度洛西汀的患者，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶升高，提示存在梗阻情況。上述患者有嚴重的過度飲酒的情況，這可能是出現(xiàn)上述異常指標的原因所在。兩名安慰劑治療的患者也出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高的情況。上市后報告顯示轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶升高也可以發(fā)生在患有慢性肝病或肝硬化患者中。因為度洛西汀和酒精的相互作用可能引起肝損害或者加劇已有的肝病惡化，所以度洛西汀通常不用于有習(xí)慣性飲酒和慢性肝病患者的治療。 1.3在臨床試驗過程中觀察到有些病人肝酶升高，這些現(xiàn)象通常是-對的和自限性的，或者在停藥恢復(fù)。嚴重肝酶升高(正常值上限的10倍)或肝損傷伴膽汁郁積，或混合型肝病罕有報道，有些病例與酒精濫用或既往肝病有關(guān)。在酒精使用患者或既往有肝病史的患者中，度洛西汀應(yīng)慎用。 2.對血壓的影響： 與安慰劑相比，度洛西汀治療引起血壓升高，平均升高：收縮壓2mmHg，舒張壓0.5mmHg，偶爾有至少一次測量的收縮壓大于140mmHg。治療開始前應(yīng)測量血壓，治療后應(yīng)定期測量。(見不良反應(yīng)，生命體征變化) 3.轉(zhuǎn)為躁狂/輕躁狂： 在MDD安慰劑對照試驗中，據(jù)報導(dǎo)，度洛西汀組中有0.1%(1/1139)的患者轉(zhuǎn)為躁狂/輕躁狂，安慰劑組為0.1%(1/777)。據(jù)報導(dǎo)，用其他已經(jīng)上市對MDD有效藥物治療的一小部分患者轉(zhuǎn)為躁狂/輕躁狂。因此，與其他抗抑郁藥一樣，既往有躁狂史的患者慎用度洛西汀。 4.闐癇： 還未系統(tǒng)評價度洛西汀在癲癇障礙患者中的療效，這些患者從臨床試驗中排除了。在抑郁癥患者的安慰劑對照臨床試驗中，度洛西汀組中有0.1%(1/1139)的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，而安慰劑組為0%(0/777)。既往有癲癇發(fā)作史的患者慎用度洛西汀。 5.治療已得到控制的窄角性青光眼： 臨床試驗顯示，度洛西汀有增加瞳孔散大的風險，因此，度洛西汀慎用于已穩(wěn)定的窄角型青光眼患者(見禁忌，禁用未經(jīng)治療的閉角性青光眼)。 6.停藥： 6.1已對度洛西汀的停藥癥狀做過系統(tǒng)研究。在抑郁癥患者中進行的為期9周的安慰劑對照試驗中，驟停藥物，觀察到度洛西汀治療的患者發(fā)生率2%或明顯高于驟停安慰劑的癥狀包括：頭暈，惡心，頭痛，感覺異常，嘔吐，易怒，噩夢。 6.2其他SSRIs和SNRs(五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑)上市以來，經(jīng)常報導(dǎo)因為停用上述藥物而引起的藥物不良反應(yīng)，尤其是驟停藥物后出現(xiàn)的，包括：惡劣心境，易怒，興奮，頭暈，感覺紊亂(感覺異常和電擊感)，焦慮，意識模糊，頭痛，情感脆弱，乏力，失眠，輕躁狂，耳鳴，癲癇等等。雖然上述不良反應(yīng)具有自限性，但胡些很嚴重。停用度洛西汀后應(yīng)注意觀察患者有無上述癥狀的出現(xiàn)。建議盡可能的逐漸減藥，而不是驟停藥物。由于減少藥物劑量或停藥而引起了無法耐受的癥狀時，可以考慮應(yīng)用以往的處方劑量。然后，臨床醫(yī)生再以一個更慢的速度減藥(見用量用法)。 7.患者合并軀體疾病： 7.1度洛西汀治療合并軀體疾病患者的臨床經(jīng)驗有限。尚無胃動力改變對度洛西汀腸溶包衣的穩(wěn)定性影響的資料。由于度洛西汀在酸性媒介中迅速水解成萘酚，有胃排空減緩的患者注意避免使用度洛西汀(如一些糖尿病患者)]。 7.2度洛西汀還未在近期有心肌梗塞或不穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者中進行系統(tǒng)評估。藥物上市前的臨床研究中，上述患者常作為排除者，未能進入研究中。不過，在MDD安慰劑對照試驗中，321名服用度洛西汀患者的心電圖與基線時正常心電圖比較，度洛西汀不會增加有臨床意義的心電圖異常(見不良反應(yīng)，心電圖改變)。 7.3終末期腎病(需要透析)和嚴重腎功能不全(Cr清除率30ml/min)患者使用度洛西汀其血藥濃度會曾加，尤其是它的代謝產(chǎn)物。因此，不推薦終末期腎病患者使用度洛西汀(見藥理毒理和用法用量)。 7.4功能不全患者使用度洛西汀其血藥濃度會明顯增加，因此不推薦此類患者服用度洛西汀(見藥理毒理和用法用量)。 患者信息 1.醫(yī)生和其他衛(wèi)生專業(yè)人員應(yīng)告知患者、家屬及照料者度洛西汀治療的獲益和風險，建議他們合理用藥。有給患者提供的在兒童青少年中使用抗抑郁藥的用藥指南，醫(yī)生和衛(wèi)生專業(yè)人員應(yīng)向患者、家屬或照料者介紹閱讀用藥指南，協(xié)助他們了解其中的內(nèi)容。應(yīng)當給患者討論用藥指南的機會，并能就患者提出的問題給出回答。應(yīng)當告戒患者注意以下問題，并且要求患者服用度洛西汀時，如果發(fā)生了這些問題，及時向醫(yī)生報告。 2.癥狀惡化和自殺風險-患者、家屬及其照料者應(yīng)當對下列問題提高警惕：焦慮、激越、驚恐發(fā)作，失眠、易怒、敵視、攻擊、沖動、靜坐不能(精神運動性不安)、輕躁狂、躁狂、行為異常改變、抑郁加重、輕生觀念，尤其是在抗抑服藥治療早期，和上調(diào)或下調(diào)劑量時。由于這些改變常突然發(fā)生，應(yīng)告戒患者家屬和照料者每天觀察這些癥狀。應(yīng)當向患者的醫(yī)生或衛(wèi)生專業(yè)人員報告這些癥狀，尤其是當這些癥狀極其嚴重、突然發(fā)生、或不是患者平時的癥狀表現(xiàn)時。可能導(dǎo)致自殺觀念和行為風險升高的這些癥狀需要密切監(jiān)測，甚至可能改變治療。 3.度洛西汀腸溶膠囊應(yīng)整體吞服，既不能嚼碎或壓碎，也不能灑在食物上或混在飲料中，因為這樣有可能影響腸溶包衣。 4.任何精神活性藥物都會損害判斷力、思維或運動能力。盡管在對照研究中并未發(fā)現(xiàn)度洛西汀會損害精神運動表現(xiàn)、認知功能或記憶力，但由于度洛西汀的鎮(zhèn)靜作用央操作危險機械包括機動車應(yīng)加以注意。除非患者能確定度洛西汀對其該方面的能力沒有影響。 5.由于藥物之間的相互作用，建議患者如果正在或計劃服用其他處方或非處方藥物時，要告知其醫(yī)生。 6.盡管度洛西汀并不增加酒精導(dǎo)致的精神和運動技能的損害，但度洛西汀伴隨大量的酒精攝入時會導(dǎo)致嚴重的肝損害。因此，對于大量酒精飲用的患者，通常不建議使用度洛西汀。 7.應(yīng)提醒患者，如果有治療期間懷孕或準備懷孕，應(yīng)當告知其醫(yī)生，處在哺乳期同樣如此。 8.在治療的1-4周內(nèi)度洛西汀的抑郁癥患者的病情會改善，但要建議患者維持治療。

1體位性低血壓因阿立哌唑具有α1-腎上腺素能受體的拮抗作用，可能引起體位性低血壓。在阿立哌唑治療精神分裂癥(n=926)的5個短期安慰劑對照試驗中，與體位性低血壓相關(guān)事件的發(fā)生率包括：體位性低血壓(安慰劑1%、阿立哌唑1.9%)、體位性頭暈眼花(安慰劑1%、阿立哌唑0.9%)和昏厥(安慰劑1%、阿立哌唑0.6%)。對于血壓體位性顯著改變(定義：從仰臥到直立時收縮壓至少降低30mmHg)的發(fā)生率，阿立哌唑與安慰劑之間無統(tǒng)計學(xué)差異(阿立哌唑治療者中為14%、安慰劑治療者中為12%)。