唑來膦酸注射液

甲磺酸伊馬替尼膠囊

唑來膦酸

本品活性成份為甲磺酸伊馬替尼。

成都天臺(tái)山制藥有限公司

NovartisPharmaSchweizAG

國藥準(zhǔn)字H20060617

H20100238

惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛，惡性腫瘤引起的高鈣血癥。

用于治療費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急變期；用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的成人患者。用于以下適應(yīng)癥的安全有效性信息主要來自國外研究資料，中國人群數(shù)據(jù)有限：1.用于治療成人復(fù)發(fā)的或難治的費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病（Ph+ALL）。2.用于治療嗜酸細(xì)胞過多綜合癥（HES）和/或慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。3.用于治療骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生

靜脈滴注。成人每次4mg，用100ml0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于15分鐘。每3-4周給藥一次或遵醫(yī)囑。

治療應(yīng)由對(duì)惡性腫瘤患者有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。甲磺酸伊馬替尼應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用，并飲一大杯水。通常成人每口一次，每次400mg或600mg，以及口服用量800mg即400mg劑量每天2次(在早上及晚上)。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。不能吞咽膠囊的患者(包括兒童)，可以將膠囊內(nèi)藥物分散于水或蘋果汁中。建議懷孕期和哺乳期婦女在打開膠囊時(shí)，避免藥物與皮膚或眼睛接觸，或者吸入(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)，接觸打開的膠囊后應(yīng)立即洗手。 開始劑量：對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600mg/日;對(duì)干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)患者，推薦劑量為400mg/日，均為每日1次口服，宜在進(jìn)餐時(shí)服藥，并飲一大杯水，只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。 如果血象許可，沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日，或從600mg/日增加到800mg/日(400mg，分2次服用)：疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消失。 下列情況中必須調(diào)整劑量：如治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)(如嚴(yán)重水潴留)，宜停藥，直到不良反應(yīng)消失，隨后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。 嚴(yán)重肝臟毒副作用時(shí)劑量的調(diào)整：如膽紅質(zhì)升高超過正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。 中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)劑量的調(diào)整：加速期或急變期：如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少(中性粒細(xì)胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L，建議劑量減少到400mg/日。如果血細(xì)胞持續(xù)減少2周，則進(jìn)一步減少劑量到300mg/日，如血細(xì)胞持續(xù)減少4周，宜停藥，直到中性粒細(xì)胞≥(greaterthanorequalto)1.0×109/L和血小板≥(greaterthanorequalto)20×109/L。再用時(shí)劑量為300mg/日。 α-干擾素治療失敗后慢性期患者：當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時(shí)宜停藥，僅在中性粒細(xì)胞≥(greaterthanorequalto)1.5×109/L和血小板≥(greaterthanorequalto)75×109/L時(shí)再恢復(fù)用藥，劑量為400mg/日，如中性粒細(xì)胞或血小板重新減少到上述數(shù)值時(shí)，再恢復(fù)用藥時(shí)劑量減至300mg/日。 兒童和青少年：尚無18歲以下患者使用甲磺酸伊馬替尼治療的安全性和有效性臨床資料。 肝功能衰竭患者的劑量：有肝功能損害者甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度可以升高，因此這些患者用本藥時(shí)要謹(jǐn)慎，目前尚無肝功能損害患者使用甲磺酸伊馬替尼的臨床資料，無法提出劑量調(diào)整的建議。 腎功能衰竭和老年患者的劑量：已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對(duì)甲磺酸伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)無明顯影響，由于尚未在腎功能損害患者中進(jìn)行過臨床試驗(yàn)，故無法提出劑量調(diào)整的建議。

1對(duì)本品或其他雙膦酸類藥物過敏的患者禁用；2嚴(yán)重腎功能不全者不推薦使用；3孕婦及哺乳期婦女禁用。

對(duì)本藥活性物質(zhì)或任何賦形劑成份過敏者禁用。

兒童注意事項(xiàng)： 3歲以上兒童使用本品請(qǐng)參見【用法用量】。主要來自國外兒童研究數(shù)據(jù)，中國兒童人群用藥安全有效性數(shù)據(jù)有限。 尚無3歲以下兒童用藥經(jīng)驗(yàn)。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 妊娠： 動(dòng)物研究表明本藥存在生殖毒性(見毒理研究的生殖毒性部分)。 目前尚缺乏孕婦使用伊馬替尼的資料，對(duì)胎兒可能的毒性目前不詳。除非確有必要，否則妊娠期間不宜應(yīng)用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼，必須告知其對(duì)胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應(yīng)建議其同時(shí)進(jìn)行有效的避孕。 哺乳： 伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物能分泌入人的乳汁中。伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物在乳汁血漿中的濃度比分別為0.5和0.9，說明代謝物進(jìn)入乳汁中的比例更高。根據(jù)伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物合并濃度以及嬰兒每日的乳汁的最大攝入量，嬰兒總體藥物暴露很低，僅占療效量的約10%。但是由于尚不知道伊馬替尼低劑量對(duì)嬰兒暴露的影響，因此，正在服用本品的女性不應(yīng)哺乳。 老人注意事項(xiàng)： 與年齡有關(guān)的肌酐清除率的降低對(duì)甲磺酸伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)無明顯影響。 應(yīng)用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心功能衰竭癥狀，應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行相應(yīng)治療。

惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛，惡性腫瘤引起的高鈣血癥。

用于治療費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急變期；用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的成人患者。用于以下適應(yīng)癥的安全有效性信息主要來自國外研究資料，中國人群數(shù)據(jù)有限：1.用于治療成人復(fù)發(fā)的或難治的費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病（Ph+ALL）。2.用于治療嗜酸細(xì)胞過多綜合癥（HES）和/或慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。3.用于治療骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生

藥理作用唑來膦酸的藥理作用主要是抑制骨吸收，其作用機(jī)制尚不完全清楚，可能與多方面作用有關(guān)。唑來膦酸在體外可抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞調(diào)亡，還可通過與骨的結(jié)合阻斷破骨細(xì)胞對(duì)礦化骨和軟骨的吸收。唑來膦酸還可以抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)和骨鈣釋放。毒理研究遺傳毒性：本品Ames細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、中國倉鼠基因突變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雌性大鼠從交配前15天至懷孕期結(jié)束皮下注射

伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細(xì)胞系細(xì)胞、費(fèi)城染色體陽性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴細(xì)胞白血病患者的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。 此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細(xì)胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。 胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)細(xì)胞表達(dá)活性kit突變，體外實(shí)驗(yàn)顯示伊馬替尼抑制GIST細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。 此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細(xì)胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。 胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)細(xì)胞表達(dá)活性kit突變，體外實(shí)驗(yàn)顯示伊馬替尼抑制GIST細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。 有極少在臨床產(chǎn)生耐藥的報(bào)道，關(guān)于伊馬替尼耐藥的發(fā)生，初始耐藥(從開始治療即無效)和繼發(fā)耐藥的區(qū)別是在整個(gè)伊馬替尼的暴露進(jìn)程中顯示無效，Bcr-Abl酪氨酸激酶，在疾病進(jìn)程中增加，即為產(chǎn)生耐藥的分子機(jī)制。在治療的患者中產(chǎn)生耐藥發(fā)生率很低，或者是沒有按照要求服藥。因此，治療應(yīng)盡早開始，同時(shí)劑量應(yīng)嚴(yán)格按要求服用。

1.首次使用本品時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清中鈣、磷、鎂以及血清肌酸酐的水平，如出現(xiàn)血清中鈣、磷和鎂的含量過低，應(yīng)給予必要的補(bǔ)充治療；2.伴有惡性高鈣血癥患者給予本品前應(yīng)充分補(bǔ)水，利尿劑與本品合用時(shí)只能在充分補(bǔ)水后使用，本品與具有腎毒性的藥物合用時(shí)應(yīng)慎重；3.接受本品治療時(shí)，如出現(xiàn)腎功能惡化，應(yīng)停藥至腎功能恢復(fù)至基線水平；4.對(duì)阿司匹林過敏的哮喘患者應(yīng)慎用本品。

已有報(bào)道，本品治療的患者有明顯的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）減少，以及充血性心力衰竭的癥狀。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示，c-Abl酶抑制劑能引起心肌細(xì)胞的強(qiáng)烈反應(yīng)，大鼠的致癌性試驗(yàn)中，已有心肌疾病的報(bào)道。因此，對(duì)有心血管疾病危險(xiǎn)或有心臟疾病的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，應(yīng)用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行相應(yīng)治療。 甲磺酸伊馬替尼治療第一個(gè)月宜每周查一次全血象，第二個(gè)月每兩周查一次，以后則視需要而定（如每2-3個(gè)月查一次）。