依西美坦片

替尼泊苷注射液

依西美坦

本品的主要成分為替尼泊甙，其化學名為4′-去甲基表鬼臼毒素-b-D-噻吩亞甲基吡喃葡萄糖甙。分子式：C32H32O13S,分子量：656.66.

華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司

H20120400

國藥準字H19990044

適用于以他莫昔芬治療后病情進展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。

1.原發(fā)性和轉(zhuǎn)移腦瘤；2.小細胞肺癌；3.惡性淋巴瘤；4.何杰金氏病；5.急性淋巴細胞性白血病；6.膀胱癌；7.神經(jīng)母細胞瘤。

一次一片(25mg)，一日一次，飯后口服。輕度肝腎功能不全者不需調(diào)整給藥劑量。

1?單藥治療：60mg/m2，在臨用前每支加0.9%氯化鈉注射液500ml稀釋，靜脈滴注1小時以上，連用5天，21天為一療程。 2?聯(lián)合治療：本品可與其他抗腫瘤藥聯(lián)合應(yīng)用。若其他藥物有骨髓抑制作用，應(yīng)適當減少本品用量（60mg/m2，連用3天為一療程），并定期進行血象檢查，需要進行定期骨髓檢查。

對本品或本品內(nèi)賦形劑過敏的患者禁用。孕婦及哺乳期婦女用藥禁用。兒童用藥禁用。

對替尼泊甙或本品注射液中任何其他成分過敏者禁用。嚴重白細胞減少癥和血小板減少癥的患者禁用。

兒童注意事項： 1.慎重給藥并注意觀察不良反應(yīng)。 2.本品含苯甲醇，可用造成新生兒的損害，禁止用于兒童肌肉注射。 妊娠與哺乳期注意事項： 孕婦：本品對胎兒可能有危險，故妊娠婦女要慎用，育齡期婦女使用本品時應(yīng)避免受孕。 哺乳期婦女：用藥期間應(yīng)停止哺乳。

適用于以他莫昔芬治療后病情進展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。

1.原發(fā)性和轉(zhuǎn)移腦瘤；2.小細胞肺癌；3.惡性淋巴瘤；4.何杰金氏病；5.急性淋巴細胞性白血病；6.膀胱癌；7.神經(jīng)母細胞瘤。

藥理作用:乳腺癌細胞的生長可依賴于雌激素的存在，女性絕經(jīng)期后循環(huán)中的雌激素(雌酮和雌二醇)主要由外周組織中的芳香酶將腎上腺和卵巢中的雄激素(雄烯二酮和睪酮)轉(zhuǎn)化而來。通過抑制芳香酶來阻止雌激素生成是一種有效的選擇性治療絕經(jīng)后激素依賴性乳腺癌的方法。依西美坦為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，結(jié)構(gòu)上與該酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的偽底物，可通過不可逆地與該酶的活性位點結(jié)合而使其失活(該作用也稱自毀性抑制)，從而明顯降低絕經(jīng)婦女血液循環(huán)中的雌激素水平，但對腎上腺中皮質(zhì)類固醇和醛固醇的生物合成無明顯影響。在高于抑制芳香酶作用濃度的600倍時，對類固醇生成途徑中的其他酶不產(chǎn)生明顯影響。毒理研究:單次給藥毒性：小鼠單次經(jīng)口給藥劑量達3200mg/kg(按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的640倍)時，出現(xiàn)死亡。大鼠和犬單次劑量分別為5000mg/kg和3000mg/kg(按體表面積計算，分別約為人臨床推薦劑量的2000倍和4000倍)時，動物出現(xiàn)死亡。小鼠和犬單次給藥劑量分別達400mg/kg和3000mg/kg(按體表面積計算，分別約為人臨床推的80倍和4000倍)時，動物出現(xiàn)驚厥。臨床研究中，健康人本品單次給藥劑量達800mg/kg及晚期乳腺癌患者劑量高達600mg連續(xù)給藥12周時，均表現(xiàn)出良好的耐受性。生殖毒性：交配前14天至妊娠15-20天內(nèi)，大鼠給予本品，泌乳期繼續(xù)給藥21天，其劑量為4mg/kg/日(按體表面積計算，相當于人臨床推薦劑量的1.5倍)時，出現(xiàn)胎盤重量增加;劑量大于或等于20mg/kg/日時，出現(xiàn)妊娠期延長、分娩異常或困難，同時也觀察到吸收胎增加、活胎數(shù)減少、胎仔重量降低、骨化延遲。妊娠大鼠器官形成期給藥劑量小于或等于810mg/kg(按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的320倍)時，未出現(xiàn)明顯致畸胎作用。家兔器官形成期給藥劑量90mg/kg/日(按體表面積計算，約為推薦人臨床用劑量的70倍)時，出現(xiàn)胎盤重量降低;劑量為270mg/kg/日時，出現(xiàn)流產(chǎn)、吸收胎增加和胎兔體重降低;劑量小于或等于270mg/kg/日(按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的210倍)時，家兔畸形率未見增加。目前尚無本品對孕婦影響的臨床研究資料，若妊娠期服用本品，應(yīng)告之患者本品對胎兒的潛在危害性和出現(xiàn)流產(chǎn)的潛在危險。交配前63天及合籠期間，雄性大鼠給藥500mg/kg/日(按體表面積計算，約為人臨床推薦量的200倍)時，可使與之交配的未給藥雌性大鼠的生育力降低。本品劑量為20mg/kg/日(按體表面積計算，相當于人臨床推薦劑量的8倍)時，對雌性大鼠生育力參數(shù)(如卵巢功能、交配行為、受孕率)無影響，但使平均窩仔數(shù)降低。另外，在一般毒性研究中，按體表面積計算，給藥量為人臨床推薦劑量的3-20倍時，小鼠、大鼠及犬均不同程度地出現(xiàn)卵巢改變，包括過度增生、卵巢囊腫數(shù)增多及黃體數(shù)減少。大鼠經(jīng)口給予放射標記的14C-依西美坦1mg/kg后，發(fā)現(xiàn)其可通過胎盤，給藥后15分鐘在乳汁中出現(xiàn)帶放射活性的依西美坦，上述劑量下，單次給藥后24小時，本品及其代謝物在母體與胎兒血液中的濃度相當。尚不知本品是否通過人乳汁分泌。因許多藥物可經(jīng)乳汁分泌，故哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。遺傳毒性：本品在Ames試驗和V79中國倉鼠肺細胞試驗中未表現(xiàn)出致突變作用。在體外無代謝活化的情況下，對人淋巴細胞表現(xiàn)出致突變作用，但小鼠微核試驗結(jié)果陰性。本品不增加大鼠肝細胞的程序外DNA合成。致癌性：目前尚無本品致癌作用的研究資料。

本品為周期特異性細胞毒藥物，抑制拓撲異構(gòu)酶II，引起DNA斷裂，阻斷有絲分裂于細胞周期S期和G2期。對實驗性鼠腫瘤，替尼泊甙在其體內(nèi)具有較廣譜的抗腫瘤活性。體外和體內(nèi)研究顯示與依托泊甙具有完全交叉耐藥性。

絕經(jīng)前的女性患者一般不用依西美坦片劑。依西美坦不可與雌激素類藥物連用，以免出現(xiàn)干擾作用。中、重度肝功能、腎功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反應(yīng)增加。孕婦及哺乳期婦女用藥禁用。兒童用藥禁用。

1.肝腎功能異常或腫瘤侵犯骨髓者慎用。 2.應(yīng)定期檢查血象，如白細胞低于3.5×；109/l或血小板低于75×；109/l，應(yīng)推遲使用，直到骨髓功能恢復(fù)正常。 3.應(yīng)注意保證輸注本品進入靜脈，以免輸注于靜脈外造成組織壞死和血栓性靜脈炎。 4.本品應(yīng)緩慢靜滴，最初30～60分鐘，應(yīng)仔細監(jiān)測生命特征，以免發(fā)生低血壓情況。