注射用卡瑞利珠單抗

奧沙利鉑注射液

活性成份：卡瑞利珠單抗（人源化抗PD-1單克隆抗體）。輔料：α，α-二水合海藻糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氫氧化鈉和注射用水。

反式-l-1，2-環己二胺草酸絡鉑分子式：C8H14N2O4Pt分子量：397.30

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司

國藥準字S20190027

國藥準字H20050962

1.本品用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續時間結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實卡瑞利珠單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝細胞癌患者的治療。本適應癥是基于一項II期臨床試驗的客觀緩解率和總生存期結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實卡瑞利珠單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。3.本品聯合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過一線化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗癌患者的治療。

用于經氟脲嘧啶治療失敗后的結直腸癌轉移的患者，可單獨或聯合氟尿嘧啶使用。

本品須在有腫瘤治療經驗的醫生指導下用藥。推薦劑量??經典型霍奇金淋巴瘤、食管鱗癌：200mg/次，靜脈注射每2周1次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。??晚期肝細胞癌：3mg/kg，靜脈注射每3周1次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。??晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌：200mg/次，靜脈注射每3周1次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。當卡瑞利珠單抗聯合化療給藥時，應首先給予卡瑞利珠單抗靜脈滴注，間隔至少30分鐘后再給予化療。另請參見化療藥物給藥的處方信息。有可能觀察到非典型反應（例如最初幾個月內腫瘤暫時增大或出現新的小病灶，隨后腫瘤縮小）。如果患者臨床癥狀穩定或持續減輕，即使影像學有疾病進展的初步證據，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展或出現不可耐受的毒性。特殊人群肝功能不全適用于非肝細胞癌患者：輕度肝功能不全患者無需進行劑量調整，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用，沒有對重度肝功能異常患者進行本品的相關研究。適用于肝細胞癌患者：輕度、中度肝功能不全患者無需調整劑量，沒有對重度肝功能異常患者進行本品的相關研究。腎功能不全目前本品尚無針對中重度腎功能不全患者的研究數據，中度或重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度腎功能不全患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。兒童人群本品在18歲以下兒童和青少年人群中應用的安全性和有效性尚不明確。老年人群本品目前在＞65歲的老年患者中應用數據有限，建議在醫生的指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調整。給藥方法本品應由專業衛生人員進行給藥操作，采用無菌技術進行復溶和稀釋。輸注宜在30-60分鐘內完成。本品不得采用靜脈內推注或快速靜脈注射給藥。使用、處理與處置的特別說明:本品不含防腐劑，配制時應注意采用無菌操作。每瓶注射用卡瑞利珠單抗應采用5mL滅菌注射用水復溶，復溶時應避免直接將滅菌注射用水滴撒于藥粉表面，而應將其沿瓶壁緩慢加入，并緩慢渦旋使其溶解，靜置至泡沫消退，切勿劇烈震蕩西林瓶。復溶后藥液應為無色或微黃色液體。如觀察到可見顆粒，應丟棄藥瓶。抽取5mL復溶后藥液轉移到含有100mL葡萄糖注射液（5%）或氯化鈉注射液（0.9%）的輸液袋中，并經由內置或外加一個無菌、無熱原、低蛋白結合的0.2μm過濾器的輸液管進行靜脈輸注。本品從冰箱取出后應立即復溶和稀釋。稀釋后藥液在室溫條件下，貯存不超過6小時（包含輸注時間）；在冷藏（2-8℃）條件下，貯存不超過24小時。如稀釋后藥液在冷藏條件下貯存，使用前應恢復至室溫。本品不得由同一輸液器與其他藥物同時給藥。本品僅供一次性使用，單次使用后剩余的藥物必須丟棄。

在單獨或聯合用藥時，推薦劑量為按體表面積一次130mg/m2，加入250～500ml5％葡萄糖溶液中輸注2-6小時。沒有主要毒性出現時，每3周(21天)給藥1次。調整劑量以安全性，尤其是神經學的安全性為依據。

對本說明書【成份】項下的活性成份和輔料過敏反應的患者禁用。

1對鉑類衍生物有過敏者禁用; 2妊娠及哺乳期間慎用。

兒童注意事項： 尚未確立卡瑞利珠單抗在18歲以下兒童和青少年中的安全性與療效。 妊娠與哺乳期注意事項： 妊娠期尚無妊娠女性使用本品的數據。動物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性（參見【藥理毒理】）。已知IgG可通過胎盤屏障，作為一種IgG4，本品可能會從母體擴散至發育中的胎兒。除非臨床獲益大于風險，不建議在妊娠期間使用本品治療。哺乳期目前尚不清楚本品是否會經人乳分泌，以及本品對母乳喂養的嬰幼兒及母乳產量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，本品對母乳喂養的嬰幼兒可能存在潛在的風險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少2個月內停止哺乳。避孕育齡女性在接受本品治療期間，以及最后一次用藥后2個月內釆取有效避孕措施。生育力尚未進行卡瑞利珠單抗對兩性生育力的研究，故本品對男性和女性生育力的影響不詳。 老人注意事項： 本品目前臨床試驗中＞65歲老年患者占所有患者數的13.6%。在1116例接受卡瑞利珠單抗單藥治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數的13.2%0老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應發生率分別為94.6%和94.0%,其中3級及以上的藥物不良反應發生率分別為29.9%和29.4%,導致暫停給藥的不良反應發生率分別為11.6%和15.4%,導致永久停藥的不良反應為4.8%和5.7%。在205例接受卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞和卡鉗治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數的16.1%。老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應發生率分別為100.0%和99.4%，其中3級及以上的藥物不良反應發生率分別為81.8%和66.3%，導致暫停給藥的不良反應發生率分別為42.4%和37.2%，導致永久停藥的不良反應為15.2%和13.4%。臨床研究中沒有對老年患者進行特殊劑量調整。由于目前臨床試驗中老年患者人數有限，建議老年患者應在醫生指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調整。

1.本品用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續時間結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實卡瑞利珠單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝細胞癌患者的治療。本適應癥是基于一項II期臨床試驗的客觀緩解率和總生存期結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實卡瑞利珠單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。3.本品聯合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過一線化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗癌患者的治療。

用于經氟脲嘧啶治療失敗后的結直腸癌轉移的患者，可單獨或聯合氟尿嘧啶使用。

藥理作用T細胞表達的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結合，可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監視。注射用卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體(HuMAb),可與PD-1受體結合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應，包括抗腫瘤免疫反應。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長。卡瑞利珠單抗在臨床研究中可見皮膚毛細血管增生，但機制尚不清楚。非臨床研究顯示，卡瑞利珠單抗與人VEGFR2雖然具有弱結合，KD為714nM；卡瑞利珠單抗與藥理作用靶點人PD-1結合的KD為3.31nM。毒性研究遺傳毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗遺傳毒性研究。生殖毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗生殖毒性研究。食蟹猴1個月和3個月重復給藥毒性試驗中，卡瑞利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD-L1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導致胎仔丟失增加。妊娠期間給予卡瑞利珠單抗有潛在的風險，包括流產或死胎的比例増加。基于卡瑞利珠單抗的作用機制，胎仔暴露于卡瑞利珠單抗可增加發生免疫介導紊亂或改變正常免疫應答的風險。致癌性：尚未開展卡瑞利珠單抗致癌性研究。其他毒性：文獻資料顯示，在動物模型中，抑制PD-1信號通路可增加一些感染的嚴重程度和增強炎癥反應。與野生型小鼠相比，感染結核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-I基因敲除小鼠體內細菌增殖和炎癥反應增加有關。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

本品出現鉑類化合物的一般毒性反應，出現種屬特異的心臟毒性。本品未出現順鉑的腎臟毒性，亦無卡鉑的骨髓毒性。本品屬于新的鉑類衍生物，本品通過產生烷化結合物作用于DNA，形成鏈內和鏈間交聯，從而抑制DNA的合成及復制。本品與DNA結合迅速，最多需15分鐘，而順鉑與DNA的結合分為兩個時相，其中包括一個48小時后的延遲相。在人體內給藥一小時之后，通過測定白細胞的加合物，可顯示其存在。復制過程中的DNA合成，其后DNA的分離、RNA及細胞蛋白質的合成均被抑制，某些對順鉑耐藥的細胞系，本品治療有效。

1. 應在專業醫生指導下使用；2. 過敏體質者慎用；3. 孕婦及哺乳期婦女慎用；4. 定期監測肝腎功能；5. 出現嚴重不良反應應立即停藥并就醫。

1.本品應在具有抗癌化療經驗的醫師的監督下使用。特別是與具有潛在性神經毒性的藥物聯合用藥時，應嚴密監測其神經學安全性； 2.由于本品在消化系統毒性，如惡心、嘔吐，應給予預防性或治療性的止吐用藥； 3.當出現血液毒性時（白細胞＜2000/mm3或血小板＜50000/mm3），應推遲下一周期用藥，直到恢復； 4.在每次治療之前應進行血液學計數和分類，亦應進行神經學檢查，之后應定期進行。 5.患者在兩個療程之間持續存在疼痛性感覺異常或/和功能障礙時，本品用量應減少2.5%。調整劑量后若癥狀仍存在或加重，應停藥。