注射用卡瑞利珠單抗

達(dá)沙替尼片

活性成份：卡瑞利珠單抗（人源化抗PD-1單克隆抗體）。輔料：α，α-二水合海藻糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氫氧化鈉和注射用水。

本品主要成份為達(dá)沙替尼。

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司

國藥準(zhǔn)字S20190027

國藥準(zhǔn)字H20133271

1.本品用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續(xù)時間結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗?zāi)芊褡C實卡瑞利珠單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項II期臨床試驗的客觀緩解率和總生存期結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗?zāi)芊褡C實卡瑞利珠單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。3.本品聯(lián)合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過一線化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的治療。

本品用于治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性(Ph+)慢性髓細(xì)胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期(急粒變和急淋變)成年患者。

本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。推薦劑量??經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、食管鱗癌：200mg/次，靜脈注射每2周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。??晚期肝細(xì)胞癌：3mg/kg，靜脈注射每3周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。??晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌：200mg/次，靜脈注射每3周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。當(dāng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療給藥時，應(yīng)首先給予卡瑞利珠單抗靜脈滴注，間隔至少30分鐘后再給予化療。另請參見化療藥物給藥的處方信息。有可能觀察到非典型反應(yīng)（例如最初幾個月內(nèi)腫瘤暫時增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮小）。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使影像學(xué)有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。特殊人群肝功能不全適用于非肝細(xì)胞癌患者：輕度肝功能不全患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用，沒有對重度肝功能異常患者進(jìn)行本品的相關(guān)研究。適用于肝細(xì)胞癌患者：輕度、中度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量，沒有對重度肝功能異常患者進(jìn)行本品的相關(guān)研究。腎功能不全目前本品尚無針對中重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。兒童人群本品在18歲以下兒童和青少年人群中應(yīng)用的安全性和有效性尚不明確。老年人群本品目前在＞65歲的老年患者中應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。給藥方法本品應(yīng)由專業(yè)衛(wèi)生人員進(jìn)行給藥操作，采用無菌技術(shù)進(jìn)行復(fù)溶和稀釋。輸注宜在30-60分鐘內(nèi)完成。本品不得采用靜脈內(nèi)推注或快速靜脈注射給藥。使用、處理與處置的特別說明:本品不含防腐劑，配制時應(yīng)注意采用無菌操作。每瓶注射用卡瑞利珠單抗應(yīng)采用5mL滅菌注射用水復(fù)溶，復(fù)溶時應(yīng)避免直接將滅菌注射用水滴撒于藥粉表面，而應(yīng)將其沿瓶壁緩慢加入，并緩慢渦旋使其溶解，靜置至泡沫消退，切勿劇烈震蕩西林瓶。復(fù)溶后藥液應(yīng)為無色或微黃色液體。如觀察到可見顆粒，應(yīng)丟棄藥瓶。抽取5mL復(fù)溶后藥液轉(zhuǎn)移到含有100mL葡萄糖注射液（5%）或氯化鈉注射液（0.9%）的輸液袋中，并經(jīng)由內(nèi)置或外加一個無菌、無熱原、低蛋白結(jié)合的0.2μm過濾器的輸液管進(jìn)行靜脈輸注。本品從冰箱取出后應(yīng)立即復(fù)溶和稀釋。稀釋后藥液在室溫條件下，貯存不超過6小時（包含輸注時間）；在冷藏（2-8℃）條件下，貯存不超過24小時。如稀釋后藥液在冷藏條件下貯存，使用前應(yīng)恢復(fù)至室溫。本品不得由同一輸液器與其他藥物同時給藥。本品僅供一次性使用，單次使用后剩余的藥物必須丟棄。

應(yīng)當(dāng)由具有白血病診斷和治療經(jīng)驗的醫(yī)師進(jìn)行治療。PH+慢性期CML的患者推薦起始劑量為達(dá)沙替尼100mg,每日1次，口服。服用時間應(yīng)當(dāng)一致，早上或晚上均可。PH+加速期、急變期(急粒變和急淋變)CML的患者推薦起始劑量為70mg，每日2次，分別于早晚口服(見【注意事項】)片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。本品可與食物同服或空腹服用。治療持續(xù)時間：在臨床試驗中，本品治療均持續(xù)至疾病進(jìn)展或患者不再耐受該治療。尚未對達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCyR)后停止治療的影響進(jìn)行研究。為了達(dá)到所推薦的劑量，本品共有20mg、50mg、70mg薄膜衣片三種規(guī)格。推薦根據(jù)患者的反應(yīng)和耐受性情況進(jìn)行劑量的增加或降低。劑量遞增：在成年P(guān)h+CML患者的臨床試驗中，如果患者在推薦的起始劑量治療下未能達(dá)到血液學(xué)或細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，則慢性期CML患者可以將劑量增加至140mg，每日1次，對于進(jìn)展期(加速期和急變期)CML患者，可以將劑量增加至90mg,每日2次。不良反應(yīng)發(fā)生時的劑量調(diào)整：骨髓抑制：在臨床試驗中，骨髓抑制可以通過下列手段來處理：中斷給藥、劑量降低或終止研究治療。必要時給予血小板和紅細(xì)胞輸注。出現(xiàn)耐藥性骨髓

對本說明書【成份】項下的活性成份和輔料過敏反應(yīng)的患者禁用。

詳見說明書。

兒童注意事項： 尚未確立卡瑞利珠單抗在18歲以下兒童和青少年中的安全性與療效。 妊娠與哺乳期注意事項： 妊娠期尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)。動物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性（參見【藥理毒理】）。已知IgG可通過胎盤屏障，作為一種IgG4，本品可能會從母體擴散至發(fā)育中的胎兒。除非臨床獲益大于風(fēng)險，不建議在妊娠期間使用本品治療。哺乳期目前尚不清楚本品是否會經(jīng)人乳分泌，以及本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少2個月內(nèi)停止哺乳。避孕育齡女性在接受本品治療期間，以及最后一次用藥后2個月內(nèi)釆取有效避孕措施。生育力尚未進(jìn)行卡瑞利珠單抗對兩性生育力的研究，故本品對男性和女性生育力的影響不詳。 老人注意事項： 本品目前臨床試驗中＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的13.6%。在1116例接受卡瑞利珠單抗單藥治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的13.2%0老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為94.6%和94.0%,其中3級及以上的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為29.9%和29.4%,導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.6%和15.4%,導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)為4.8%和5.7%。在205例接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉗治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的16.1%。老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為100.0%和99.4%，其中3級及以上的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為81.8%和66.3%，導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為42.4%和37.2%，導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)為15.2%和13.4%。臨床研究中沒有對老年患者進(jìn)行特殊劑量調(diào)整。由于目前臨床試驗中老年患者人數(shù)有限，建議老年患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠目前尚無充分的達(dá)沙替尼用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)。動物研究已經(jīng)證實了該藥的生殖毒性（見【藥理毒理】）。達(dá)沙替尼對人體的潛在危險尚不明確。除非有明確的需要，否則本品不應(yīng)用于妊娠婦女。如果在妊娠期間服用該藥，那么患者必須被告知其對胎兒的潛在危險。非臨床研究中，在低于在人體內(nèi)進(jìn)行達(dá)沙替尼治療時所觀察到的血藥濃度下，在大鼠和家兔中觀察到胚胎-胎仔毒性。觀察到大鼠出現(xiàn)胎兒死亡。在大鼠和家兔接受的達(dá)沙替尼最低檢測劑量（大鼠：2.5 mg/kg/天 [15 mg/m2/天] 和家兔：0.5 mg/kg/天 [6 mg/m2/天]）下，能夠?qū)е屡咛?胎仔毒性。這些給藥劑量在大鼠和家兔產(chǎn)生的母體AUC分別是105 ng·hr/mL（0.3倍于人類女性接受70 mg每日2次之后獲得的AUC）和44 ng·hr/mL（0.1倍于人類AUC）。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形（肩胛骨、肱骨、股骨、橈骨、肋骨、鎖骨），骨化程度降低（胸骨；胸椎、腰椎和骶椎；前趾骨；骨盆和舌骨體），水腫和小肝。哺乳目前有關(guān)達(dá)沙替尼通過人類或動物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有關(guān)達(dá)沙替尼的物理化學(xué)數(shù)據(jù)和現(xiàn)有的藥效學(xué)

1.本品用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續(xù)時間結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗?zāi)芊褡C實卡瑞利珠單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項II期臨床試驗的客觀緩解率和總生存期結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗?zāi)芊褡C實卡瑞利珠單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。3.本品聯(lián)合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過一線化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的治療。

本品用于治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性(Ph+)慢性髓細(xì)胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期(急粒變和急淋變)成年患者。

藥理作用T細(xì)胞表達(dá)的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合，可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。注射用卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體(HuMAb),可與PD-1受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長。卡瑞利珠單抗在臨床研究中可見皮膚毛細(xì)血管增生，但機制尚不清楚。非臨床研究顯示，卡瑞利珠單抗與人VEGFR2雖然具有弱結(jié)合，KD為714nM；卡瑞利珠單抗與藥理作用靶點人PD-1結(jié)合的KD為3.31nM。毒性研究遺傳毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗遺傳毒性研究。生殖毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗生殖毒性研究。食蟹猴1個月和3個月重復(fù)給藥毒性試驗中，卡瑞利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD-L1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予卡瑞利珠單抗有潛在的風(fēng)險，包括流產(chǎn)或死胎的比例増加。基于卡瑞利珠單抗的作用機制，胎仔暴露于卡瑞利珠單抗可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險。致癌性：尚未開展卡瑞利珠單抗致癌性研究。其他毒性：文獻(xiàn)資料顯示，在動物模型中，抑制PD-1信號通路可增加一些感染的嚴(yán)重程度和增強炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠相比，感染結(jié)核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-I基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

1. 應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下使用；2. 過敏體質(zhì)者慎用；3. 孕婦及哺乳期婦女慎用；4. 定期監(jiān)測肝腎功能；5. 出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥并就醫(yī)。

1. 避免與CYP3A4強效抑制劑或誘導(dǎo)劑合用；2. 監(jiān)測心電圖，避免QT間期延長；3. 監(jiān)測血藥濃度，必要時調(diào)整劑量；4. 避免與食物同服，應(yīng)空腹或餐后2小時服用；5. 定期監(jiān)測血常規(guī)，注意出血風(fēng)險；6. 孕婦及哺乳期婦女慎用；7. 兒童用藥需在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。