醋酸奧曲肽注射液

注射用唑來膦酸

醋酸奧曲肽

本品主要成份為唑來膦酸。

廣東星昊藥業(yè)有限公司

NovartisPharmaSchweizAG

國藥準字H20052375

H20090259

肝硬化所致食道－胃底靜脈曲張出血的緊急治療，緩解與胃腸內(nèi)分泌腫瘤有關(guān)的癥狀和體征，預(yù)防胰腺術(shù)后并發(fā)癥

用于惡性腫瘤引起的高鈣血癥（HCM）。

1.食道－胃靜脈曲張出血:持續(xù)靜脈滴注0.025毫克／小時。最多治療5天，可用生理鹽水或葡萄糖液稀釋。 2.預(yù)防胰腺術(shù)后并發(fā)癥:0.1毫克皮下注射，每天3次，持續(xù)治療7天，首次注射應(yīng)在手術(shù)前至少1小時進行。 3.胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤:初始劑量為0.05毫克皮下注射，每天一至二次，然后根據(jù)耐受性和療效可逐漸增加劑量至0.2毫克，每天三次。 4.肢端肥大癥:初始量為0.05～0.1毫克皮下注射，每8小時一次，然后根據(jù)對循環(huán)GH濃度、臨床反應(yīng)及耐受性的每月評估而調(diào)整劑量。多數(shù)患者不應(yīng)超過1.5毫克／天。在監(jiān)測血漿GH水平的指導下治療數(shù)月后可酌情減量。本品治療1個月后，若GH濃度無下降、臨床癥狀無性改善，則應(yīng)考慮停藥。

1.成人和老年人對于HCM患者(白蛋白修正的血清鈣≥(greaterthanorequalto)3.0mmol/L或12mg/dl)，推薦劑量為4mg，用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖溶液100mL稀釋，進行不少于15分鐘靜脈輸注。2.白蛋白修正的血清鈣(mg/dL)=患者血鈣(mg/dL)+0.8×[中位血清白蛋白(g/L)-患者血清白蛋白(g/L)]。3.給藥前必須測試患者的水化狀態(tài)，治療中尿排量應(yīng)維持2L/天，應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)進行給藥。由于該藥對腎功能損害可能導致腎衰的危險性，一次給藥劑量不得超過4mg。4.再次治療血鈣濃度重又升高而需再次治療的病例是有限的(只出現(xiàn)在8mg劑量組中)。再次治療必須與前一次至少相隔7-10天。同時，治療前應(yīng)檢測患者的血清肌酐水平。5.腎功能不全患者到目前為止的研究表明，對于輕度、中度腎功能損傷的患者無需調(diào)整劑量和給藥時間(血清肌酐<400umol/L或4.5mg/dl)。6.肝功能不全者由于臨床上嚴重肝功能不全患者的病例數(shù)有限，因此，對于此類患者沒有特別的建議。

對奧曲肽或本品中任一賦形劑過敏者禁用。

1對本品或其它雙膦酸類藥物過敏的患者禁用；2嚴重腎功能不全者不推薦使用；3孕婦及哺乳期婦女禁用。

妊娠與哺乳期注意事項： 對雌性大鼠生育力和產(chǎn)前、圍產(chǎn)期和產(chǎn)后研究表明：每日皮下注射1毫克/公斤的奧曲肽對生殖和后代發(fā)育無副作用。某些年幼動物暫時生長發(fā)育遲緩可能是由于藥物藥理活性引起的生長激素分泌抑制造成的。 對妊娠和哺乳婦女使用奧曲肽的經(jīng)驗有限。這些患者只有在絕對必要時方可用藥。

肝硬化所致食道－胃底靜脈曲張出血的緊急治療，緩解與胃腸內(nèi)分泌腫瘤有關(guān)的癥狀和體征，預(yù)防胰腺術(shù)后并發(fā)癥

用于惡性腫瘤引起的高鈣血癥（HCM）。

奧曲肽是人工合成的八肽化合物，為十四肽人生長抑制素類似物，奧曲肽的藥理作用與天然激素相似，但其抑制生長激素、胰高糖素和胰島素的作用較如。與生長抑素相似，奧曲肽也可抑制LH對GnRH的反應(yīng)、降低內(nèi)臟血流，抑制5-HT、胃泌素、血管活血腸肽、糜蛋白酶、胃動素，胰高血糖素的分泌。遺傳毒性：實驗室研究未見遺傳毒性。生殖毒性：大鼠和家兔給予奧曲肽，劑量按體表面積推算相當于人用最高劑量的16倍，未見對生育能力和胎仔的影響。致癌性：小鼠皮下注射給予奧曲肽，劑量高達2mg/kg/天（按體表面積推算約為人暴露量的8倍），連續(xù)85～89周，未見致癌性，大鼠皮下注射給予奧曲肽在最高劑量為1.25mg/kg/天（按體表面積推算約為人暴露量的10倍）時可見注射部位出現(xiàn)肉瘤和磷狀細胞癌，雄、雌動物的發(fā)生率分別為27％和12％，溶劑對照組的發(fā)生率為8～10％。但人連續(xù)使用奧曲肽5年，注射部位未見腫瘤發(fā)生。在該最高劑量組中，雌性動物子宮腺瘤的發(fā)生率為15％，而生理鹽水組為7％，溶劑對照組為0％。雌性動物發(fā)生子宮腺瘤可能與老年動物中雌激素水平有關(guān)。

藥理作用:唑來膦酸的藥理作用主要是抑制骨吸收，其作用機制尚不完全清楚，可能與多方面作用有關(guān)。唑來膦酸在體外可抑制破骨細胞活動，誘導破骨細胞調(diào)亡，還可通過與骨的結(jié)合阻斷破骨細胞對礦化骨和軟骨的吸收，唑來膦酸還可以抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細胞活動增強和骨鈣釋放。毒理研究:遺傳毒性:本品Ames細菌回復(fù)突變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、中國倉鼠基因突變試驗和大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雌性大鼠從交配前15天至懷孕期結(jié)束皮下注射本品0.01、0.03或0.1mg/kg/日（AUC為人靜脈注射4mg時的0.07、0.2和1.2倍）。高劑量組動物出現(xiàn)排卵抑制和受孕率下降，中劑量和高劑量組動物均出現(xiàn)胚胎植入前丟失增加、植入胚胎數(shù)及活胎數(shù)減少，新生鼠的存活率下降，所有劑量組母鼠均出現(xiàn)難產(chǎn)及圍產(chǎn)期死亡率增加，母鼠死亡的原因可能與藥物抑制骨鈣動員，導致圍產(chǎn)期低血鈣有關(guān)，這可能是雙膦酸類藥物共有的作用。雌性大鼠懷孕期間皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg/日（AUC為人靜脈注射4mg時的1.2、2.4或4.8倍），中、高劑量組動物出現(xiàn)胚胎植入前或植入后丟失增加、活胎數(shù)減少、胎仔骨骼、內(nèi)臟和外觀畸形。高劑量組動物胎仔的骨骼畸形表現(xiàn)為未骨化和骨化不全、骨骼增厚、彎曲或縮短等。高劑量組還可見晶狀體縮小，小腦發(fā)育不全、肝小葉縮小或缺失、肺葉變形、血管擴張、腭裂、水腫等毒性反應(yīng)。低劑量組動物胎仔也出現(xiàn)骨骼畸形，本試驗中高劑量組母體動物出現(xiàn)體重和攝食量下降，提示試驗已達到最高藥物暴露水平。妊娠家兔皮下給予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日（AUC小于或等于人靜脈注射4mg時的0.5倍），未觀察到本品對胎仔的毒性。各用藥組動物（按相對體表面積折算，劑量大于或等于靜脈用藥劑量4mg的0.05倍）均出現(xiàn)母體死亡和流產(chǎn)，此現(xiàn)象可能與藥物引起的低血鈣有關(guān)。致癌性：采有小鼠和大鼠進行了常規(guī)終生致癌試驗研究。小鼠經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相對體表面積折算，劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.002倍），所有給藥組動物Harderian（副淚腺）腺瘤的發(fā)生率增加。大鼠經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相對體表面積折算，劑量小于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.2倍），未見腫瘤發(fā)生率的增加。

1.由于分泌GH的垂體腫瘤有時可能擴散而引起嚴重的并發(fā)癥，故應(yīng)仔細觀察患者，若有腫瘤擴散的跡象，則應(yīng)考慮轉(zhuǎn)換其它治療。 2.長期使用，應(yīng)每隔6～12個月應(yīng)作膽囊超聲波檢查。 3.胰島素依賴性糖尿病或已患糖尿病患者，應(yīng)密切監(jiān)測血糖水平。 4.對接受胰島素治療的糖尿病患者給予本品后，其胰島素用量可能減少。 5.避免短期內(nèi)在同一部位多次注射。 6.在治療胃腸內(nèi)分泌腫瘤時，偶爾發(fā)生癥狀失控而致癥狀迅速加重。

1首次使用本品時應(yīng)密切監(jiān)測血清中鈣、磷、鎂以及血清肌酸酐的水平，如出現(xiàn)血清中鈣、磷和鎂的含量過低，應(yīng)給予必要的補充治療；2伴有惡性高鈣血癥患者給予本品前應(yīng)充分補水，利尿劑與本品合用時只能在充分補水后使用，本品與具有腎毒性的藥物合用時應(yīng)慎重；3接受本品治療時，如出現(xiàn)腎功能惡化，應(yīng)停藥至腎功能恢復(fù)至基線水平；4對阿司匹林過敏的哮喘患者應(yīng)慎用本品。