注射用鹽酸萬古霉素

非布司他片

本品主要成份為鹽酸萬古霉素。

本品活性成份為非布司他。化學名稱：2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸分子式：C16H16N2O3S分子量：316.37

杭州朱養心藥業有限公司

H20100290

國藥準字H20130009

本品靜脈滴注主要用于治療對甲氧西林耐藥的葡萄球菌引起的感染，對青霉素過敏的患者及不能使用其他抗生素包括青霉素、頭孢菌素類，或使用后治療無效的葡萄球菌、腸球菌和棒狀桿菌、類白喉桿菌屬等感染患者，如心內膜炎、骨髓炎、敗血癥或軟組織感染等。也可用于防治血液透析患者發生的葡萄球菌屬所致的動、靜脈血分流感染。本品口服用于治療由于長期服用廣譜抗生素所致難辨梭狀桿菌引起的偽膜性結腸炎或葡萄球菌性腸炎。

適用于痛風患者高尿酸血癥的長期治療。不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥。

靜脈滴注：點滴引起的副作用與藥物濃度及輸液速度有關，成人建議用量５ｍｇ／ｋｇ，給藥速度不高于１０ｍｇ／ｍｉｎ，對某些需要限制液體的病人，可采用最高不超過１０ｍｇ／ｋｇ的濃度，但采用高濃度可能增加相應不良反應，然而不論采用何種濃度均有可能發生不良反應。腎功能正常的病人：成人：每日常用劑量為２ｇ，可分為每６小時０．５ｇ或每１２小時１ｇ，臨用前先用１０ｍｌ注射用水溶解０．５ｇ，再用１００ｍｌ或１００ｍｌ以上０．９％氯化鈉或５％葡萄糖注射液稀釋，每次靜脈滴注時間至少６０分鐘以上或應以不高于１０ｍｇ／ｍｉｎ的速度給藥。特殊情況請遵醫囑。兒童：每次總量１０ｍｇ／ｋｇ，每６小時滴注一次，每次給藥時間至少為６０分鐘以上。嬰兒與新生兒：每日劑量可能較低。新生兒及嬰兒，初用劑量建議為每公斤體重１５ｍｇ，以后為每公斤體重１０ｍｇ；出生一周的初生兒，每１２小時給藥一次，而出生一周后至一月者，則每８小時一次，每次給藥時間至少６０分鐘以上。此類病人，應密切監測其萬古霉素的血清濃度。腎功能不全及老年病人：腎功能不全病人，劑量必須調整。如果肌酐清除率可測出或可準確估計，對大多數腎功能受損的病人，所用劑量可用下表計算出來。萬古霉素每日劑量以ｍｇ為單位，約為腎小球過濾率（ｍｌ／ｍｉｎ）的１５倍即使對腎功能有輕度至中度不全的病人，其初次劑量亦應不少于每ｋｇ體重１５ｍｇ。上表不適用于功能性無腎患者，對此類患者初始劑量應為１５ｍｇ／ｋｇ體重，以便立即達到治療血清濃度。給予劑量為１．９ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ以維持穩定濃度，對于嚴重腎功能不全患者，由于給予０．２５ｇ至１ｇ單一劑量較為方便，可能數天才給藥一次，而不是以每天需求為準。無尿患者，建議在７日至１０日內，僅給予１ｇ的劑量。當只有血清肌酐數據者，以下的公式（根據患者的性別、體重、年齡）可算出肌酐清除率（ｍｌ／ｍｉｎ），計算出的肌酐清除率為推算值。男性：體重（公斤）×（１４０－年齡）7２×血清肌酐濃度（ｍｇ／ｄｌ）女性：０．８５×以上數據血清肌酐應代表在穩定狀態下的腎功能，否則肌酐清除率值不能采用。下列情況常會導致對病人的清除率估計過高（１）具有腎功能減退表現，如休克、嚴重心功能衰竭或尿量減少。（２）肌肉與體重不呈正常比例，如肥胖患者或肝病、水腫、腹水患者。（３）伴有衰弱、營養不良或無活動能力者。口服方法：由難辨梭狀桿菌Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ引起的與使用抗生素有關的偽膜性結腸炎，成人常用每日總劑量為０．５ｇ至２ｇ，分３至４次服，連服７天至１０天。兒童每日總劑量為每公斤體重４０ｍｇ，分３至４次服用，連服７天至１０天。每日總劑量不能超過２ｇ，所需劑量用３０ｍｌ飲用水稀釋后，由病人飲用。稀釋后的藥物亦可經鼻給藥，普通有香味的糖漿，也可加入溶液中，以改善口服液的味道。

非布司他片的口服推薦初始劑量為20mg每日一次，每日最大劑量為80mg，詳見說明書。

對本品過敏者，嚴重肝、腎功能不全者，孕婦及哺乳期婦女禁用。

以下信息為國外文獻報道：1.臨床試驗經驗由于臨床試驗是在廣泛多樣的條件下進行的，所以在臨床試驗中觀察到的某種藥物的不良反應發生率不能與臨床試驗中的另一種藥物進行直接比較，也不能反映臨床實踐中的發生率。在臨床研究中，2757例痛風的高尿酸血癥患者分別接受每次40mg或80mg，每日一次非布司他的治療。40mg劑量組中，559例患者治療期6個月。80mg劑量組中，1377例患者治療期6個月，674例患者治療期1年，515例患者治療期2年。其余請詳見說明胡。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦：FDA妊娠安全分類為C類：在孕婦中未進行充分的對照研究。所以唯有確認潛在益處大于對胎兒風險時，妊娠期間才能使用非布司他。口服給予大鼠和家兔48mg/kg（按體表面積換算，分別相當于人用劑量80mg/d時血漿暴露量的40和51倍）非布司他時，在器官形成期未顯示致畸性。然而，在器官形成期和哺乳期，大鼠口服劑量達到48mg/kg（按體表面積換算，相當于人用劑量80mg/d時血漿暴露量的40倍）時，可導致新生大鼠死亡率增高和減少新生大鼠體重增加。哺乳期婦女：對大鼠的研究發現非布司他可經乳汁排泄。但尚不知非布司他是否會經人乳排泄。由于很多藥物可分泌到乳汁，因此哺乳期婦女應慎用本品。兒童用藥：尚未確定本品治療18歲以下患者的安全性和有效性。老年用藥：老年患者無需調整劑量。據國外文獻報道，在非布司他臨床研究中，65歲及以上者占受試者總數的16%，75歲及以上者占4%。比較不同年齡組的受試者，在有效性和安全性方面無臨床顯著性差異，但不排除有些老年患者對本品較敏感。老年受試者（65歲及以上）多次口服非布司他后，Cmax、AUC24與年輕受試者（18~40歲）相似。

本品靜脈滴注主要用于治療對甲氧西林耐藥的葡萄球菌引起的感染，對青霉素過敏的患者及不能使用其他抗生素包括青霉素、頭孢菌素類，或使用后治療無效的葡萄球菌、腸球菌和棒狀桿菌、類白喉桿菌屬等感染患者，如心內膜炎、骨髓炎、敗血癥或軟組織感染等。也可用于防治血液透析患者發生的葡萄球菌屬所致的動、靜脈血分流感染。本品口服用于治療由于長期服用廣譜抗生素所致難辨梭狀桿菌引起的偽膜性結腸炎或葡萄球菌性腸炎。

適用于痛風患者高尿酸血癥的長期治療。不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥。

萬古霉素是由東方鏈霉菌（ＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓＯｒｉｅｎｔａｌｉｓ）菌株產生的一種糖肽類窄譜抗生素。主要對革蘭氏陽性菌有效，如金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）以及鏈球菌（包括化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌、草綠色鏈球菌）、棒狀桿菌、梭狀芽孢桿菌（對難辨梭狀芽孢桿菌高度敏感）、放線菌、鏈球菌屬、牛鏈球菌、腸球菌、類白喉菌等。在體外試驗中對本品敏感的菌株有單核細胞增多性李斯特氏菌、乳桿菌屬、放線菌屬、梭狀桿菌屬及桿菌屬。對多數敏感菌的ＭＩＣ為０．１～２μｇ／ｍｌ。對革蘭氏陰性桿菌、分支桿菌或真菌無效。體外試驗顯示本品與氨基糖苷類抗生素合用對腸球菌有協同抗菌作用。萬古霉素通過抑制細菌細胞壁的合成而發揮速效殺菌作用。但其作用部位與青霉素類及頭孢菌素類不同，主要為抑制細胞壁糖肽的合成，也可能改變細菌細胞膜的滲透性，并選擇性地抑制ＲＮＡ的生物合成。本品不與青霉素類競爭結合部位。細菌對其不易產生耐藥性，和其它抗生素之間不會發生交叉耐藥性，但最近腸球菌中由質粒介導的獲得性耐藥菌已引起關注。毒理作用：盡管尚無長期動物試驗來論證致癌的可能性，但在正規實驗室檢測中未發現萬古霉素有致突變的可能性，未進行確切的生殖毒性研究。小鼠靜脈注射的ＬＤ５０為４００ｍｇ／ｋｇ小鼠腹腔的ＬＤ５０為１７３４ｍｇ／ｋｇ，皮下注射的ＬＤ５０為５６００ｍｇ／ｋｇ，大鼠靜脈注射的ＬＤ５０為３１９ｍｇ／ｋｇ。

1.警告：快速給藥（例如：在數分鐘內）可能伴發嚴重低血壓包括休克，罕有心臟停跳現象。應以稀釋溶液靜脈點滴，點滴時間至少在６０分鐘以上，以防止過快點滴引起的反應。如出現點滴過快引起的反應，停止點滴，該反應會很快消失。病人接受本品治療曾發生暫時性或永久性耳毒性。但多數發生于用藥過量的病人，或原本有失聰現象或正同時接受其他耳毒性藥物治療時。例如氨基糖苷抗生素。腎功能不全的病人使用本藥須謹慎，因長時間的高血藥濃度會增加其毒副作用發生的危險。實際上，幾乎所有廣譜抗生素包括萬古霉素都有可能引發偽膜性腸炎，程度不等，可能從輕度到威脅生命。因此，對于使用本品出現腹瀉患者明確診斷是非常重要的。對于輕度患者，只需停藥即可，對于中度至重度病例，則需采取補液、補充電解質、蛋白質等相應治療措施。 2.一般注意事項：①口服多劑量本品，治療由難辨梭狀芽胞桿菌Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ引起的偽膜性結膜炎，有些病人的血清濃度會升高，并有臨床意義。②當治療的病人有腎功能不全或病人正同時接受氨基糖苷類藥治療，為了減少腎毒性的危險，應進行連續的腎功能檢測，并依上述劑量表給予特殊調整。連續做聽力功能試驗有助于使耳毒性的危險減至最低。③給予萬古霉素，有發生可逆性嗜中性粒細胞減少癥的報告（請見不良反應項），如果病人將進行萬古霉素長期療法或是并用藥物會產生嗜中性粒細胞減少癥時，應定期監測粒細胞數。④亦有報告稱，靜脈滴注有關的不良反應（包括低血壓、臉紅、紅斑、蕁麻疹及瘙癢）發作頻率，隨著合并用麻醉藥而增加，于使用麻醉藥前６０分鐘滴注本品，可使點滴給藥而引起的副作用減至最少。⑤本品不應推薦作為常規用藥或用于輕度感染。⑥本品不宜肌肉注射，靜脈滴注時盡量避免藥液外漏，以免引起疼痛或組織壞死，且應經常更換注射部位，滴速不宜過快，可使血栓性靜脈炎發生的頻率及嚴重程度減至最少。⑦在治療過程中應監測血藥濃度，尤其是需延長療程者或有腎功能、聽力減退者和耳聾病史者。血藥濃度峰值不應超過２０～４０&mu；ｇ／ｍｌ，谷濃度不應超過１０&mu；ｇ／ｍｌ。血藥濃度高于６０&mu；ｇ／ｍｌ為中毒濃度。⑧治療葡萄球菌性心內膜炎，療程應不少于４周。⑨有報道顯示在接受持續非臥床腹膜透析（ＣＡＰＤ）病人中，經腹膜給予無菌萬古霉素導致化學性腹膜炎綜合征的發生。此種綜合征可表現為僅僅透析液變渾濁或透析液渾濁伴有不同程度的腹痛和發熱。停止經腹膜給予萬古霉素后，此綜合征即可消失。 3.配制方法及穩定性：使用時：加入１０ｍｌ注射用蒸餾水于５００ｍｇ萬古霉素無菌干粉小瓶內。配成５０ｍｇ／ｍｌ溶液，配制后的溶液應貯存于冰箱內，且必須再稀釋。含有５００ｍｇ萬古霉素的溶液，必須以至少１００ｍｌ的稀釋劑稀釋。經此法稀釋后，所需的靜注劑量，至少用６０分鐘時間滴注給藥。與其他藥物及靜注與之配伍：以下的稀釋劑其物理性質及化學性質可與之配伍：５％葡萄糖注射液５％葡萄糖注射液及０．９％氯化鈉注射液乳酸鈉林革氏液乳酸鈉林革氏液及５％葡萄糖注射液Ｎｏｍｏｓｏｌ－Ｍ及５％葡萄糖注射０．９％氯化鈉注射液ＩｓｏｌｙｔｅＥ醋酸鈉林革氏液:本品配制前應在室溫１５℃至３０℃貯存。配制后的溶液ｐＨ低，能使與其混合的其他化合物理化性質不穩定，故使用前應仔細注意是否有微粒或變色。

痛風發作 在服用非布司他的初期，經常出現痛風發作頻率增加。這是因為血尿酸濃度降低，導致組織中沉積的尿酸鹽動員。為預防治療初期的痛風發作，建議同時服用非甾體類抗炎藥或秋水仙堿。在非布司他治療期間，如果痛風發作，無需中止非布司他治療。應根據患者的具體情況，對痛風進行相應治療。 心血管事件 在隨機對照研究中，相比使用別嘌醇，使用非布司他治療的患者發生心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）的概率較高，其中非布司他為0.74/100例患者-年（95%CI：0.36-1.37），別嘌醇為0.60/100例患者-年（95%CI：0.16-1.53）。尚未確定非布司他與心血管血栓事件的因果關系。用藥時注意監測心肌梗死和腦卒中的癥狀及體征。 對肝臟的影響 已有患者服用非布司他后出現致死性和非致死性肝臟衰竭的上市后報告，盡管這些報告內確定它們之間因果關系的信息尚不充分。在隨機對照研究中，觀察到轉氨酶可升高至正常范圍值上限（ULN）的3倍以上（非布司他、別嘌醇治療組的發生率分別為AST：2%，2%；ALT：3%，2%）。這些轉氨酶升高無劑量-效應關系。首次使用非布司他之前患者應該