二甲雙胍格列吡嗪片

阿司匹林腸溶片

本品為復(fù)方制劑，其組份為：每片含鹽酸二甲雙胍250mg與格列吡嗪2.5mg。

阿司匹林。

西安利君制藥有限責(zé)任公司

山西省太原晉陽(yáng)制藥廠

國(guó)藥準(zhǔn)字H20120089

國(guó)藥準(zhǔn)字H14023040

本品用于2型糖尿病的初始治療，用于改善單獨(dú)采取飲食、運(yùn)動(dòng)療法不能充分控制血糖的2型糖尿病。

1.降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。2.預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)。3.中風(fēng)的二級(jí)預(yù)防。4.降低短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。5.降低穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

本品應(yīng)根據(jù)有效性和耐受性進(jìn)行個(gè)體化給藥，且不得超過(guò)最大推薦給藥劑量即每日20mg格列毗嗪2000mg二甲雙胍。本品應(yīng)與食物一起服用且從較低劑量開(kāi)始給藥，按下述方法逐步增大劑量以避免低血糖（主要由格列毗嗪引起），減少胃腸道不良反應(yīng)（主要由二甲雙胍引起），并針對(duì)不同患者確定能充分控制血糖的最低有效劑量。特殊患者人群不推薦二甲雙胍格列吡嗪片在妊娠期或兒童患者中使用。由于存在腎功能降低的可能性，本品在老年患者中應(yīng)采用保守的初始及維持劑量，任何劑量調(diào)整前都應(yīng)該對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，一般情況下，老年患者、過(guò)度疲勞以及營(yíng)養(yǎng)不良的患者不得將劑量增大至最大給藥劑量以避免發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。特別在老年患者中，必須對(duì)腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)以防止出現(xiàn)與二甲雙胍相關(guān)的乳酸性酸中毒癥（見(jiàn)警告）。

口服。每日75mg~160mg，每日1次。

二甲雙胍格列吡嗪片在以下患者中禁用：1.由于心血管衰竭（休克）、急性心肌梗塞和敗血癥所引起的腎病或腎功能不全患者（例如男性血清肌酐水平≥1.5mg/dl，女性≥1.4mg/dl或肌酐清除不正常）。　　2.需用治療的充血性心臟衰竭患者。　　3.對(duì)格列吡嗪或鹽酸二甲雙胍過(guò)敏患者。4.急慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒患者，伴有昏迷或沒(méi)有昏迷癥狀。糖尿病酮癥酸中毒須用胰島素治療。　　5.接受血管中給予碘酸鹽對(duì)照物進(jìn)行放射研究的患者應(yīng)暫停使用二甲雙胍格列吡嗪片，因?yàn)檫@類(lèi)產(chǎn)品可能導(dǎo)致急性腎功能改變。

1、對(duì)本品過(guò)敏者禁用；2、下列情況應(yīng)禁用：①活動(dòng)性潰瘍病或其他原因引起的消化道出血；②血友病或血小板減少癥；③有阿司匹林或其他非甾體抗炎藥過(guò)敏史者，尤其是出現(xiàn)哮喘、神經(jīng)血管性水腫或休克者。

本品用于2型糖尿病的初始治療，用于改善單獨(dú)采取飲食、運(yùn)動(dòng)療法不能充分控制血糖的2型糖尿病。

1.降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。2.預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)。3.中風(fēng)的二級(jí)預(yù)防。4.降低短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。5.降低穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

大于5%的臨床不良反應(yīng)有上呼吸道感染、腹瀉、眩暈、高血壓、惡心、嘔吐。低血糖　　在一項(xiàng)使用二甲雙胍格列吡嗪片250mg/2.5mg和500mg/2.5mg，的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，記錄出現(xiàn)低血糖癥狀（如頭暈、發(fā)抖、出汗、饑餓感等）以及手指血糖測(cè)定消費(fèi)結(jié)果≤50mg/dl的患者數(shù)量分別為：格列吡嗪5例（2.9%），二甲雙胍0例（0%），二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg13例（7.6%），二甲雙胍格列吡嗪500mg/2.5mg16例（9.3%）。　　胃腸道反應(yīng)　　在初始治療試驗(yàn)中出現(xiàn)最多的臨床不良反應(yīng)為腹瀉和惡心/嘔吐，這些癥狀的發(fā)生率在使用兩種規(guī)格的二甲雙胍格列吡嗪片中均低于單獨(dú)使用二甲雙胍。有4例（1.2%）患者在初始治療時(shí)因胃腸道反應(yīng)而停止給予二甲雙胍格列吡嗪片。在二線治療中，使用二甲雙胍格列吡嗪片、二甲雙胍和格列吡嗪發(fā)生的腹瀉、惡心/嘔吐以及腹痛等胃腸道癥狀情況基本相似。

一般用于解熱鎮(zhèn)痛的劑量很少引起不良反應(yīng)。長(zhǎng)期大量用藥（如治療風(fēng)濕熱）、尤其當(dāng)藥物血濃度〉200μg/ml時(shí)較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。血藥濃度愈高，不良反應(yīng)愈明顯。（1）見(jiàn)的有惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛（由于本品對(duì)胃粘膜的直接刺激引起）等胃腸道反應(yīng)（發(fā)生率3%～9%），停藥后多可消失。長(zhǎng)期或大劑量服用可有胃腸道出血或潰瘍。（2）中樞神經(jīng)：出現(xiàn)可逆性耳鳴、聽(tīng)力下降，多在服用一定療程，血藥濃度達(dá)200～300g/L后出現(xiàn)。（3）過(guò)敏反應(yīng)：出現(xiàn)于0．2%的病人,表現(xiàn)為哮喘、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫或休克。多為易感者，服藥后迅速出現(xiàn)呼吸困難，嚴(yán)重者可致死亡，稱(chēng)為阿司匹林哮喘。有的是阿司匹林過(guò)敏、哮喘和鼻息肉三聯(lián)征，往往與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。（4）肝、腎功能損害，與劑量大小有關(guān)，尤其是劑量過(guò)大使血藥濃度達(dá)250μg/ml時(shí)易發(fā)生。損害均是可逆性的，停藥后可恢復(fù)。但有引起腎乳頭壞死的報(bào)道。（5）逾量或中毒表現(xiàn)：①輕度，即水楊酸反應(yīng)（salicylism），多見(jiàn)于風(fēng)濕病用本品治療者，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、耳聾、惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡、精神紊亂、多汗、呼吸深快、煩渴、手足不自主運(yùn)動(dòng)（多見(jiàn)于老年人）及視力障礙等；②重度，可出現(xiàn)血尿、抽搐、幻覺(jué)、重癥精神紊亂、呼吸困難及無(wú)名熱等；兒童患者精神及呼吸障礙更明顯；過(guò)量時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查可有腦電圖異常、酸堿平衡改變（呼吸性堿中毒及代謝性酸中毒）、低血糖或高血糖、酮尿、低鈉血癥、低鉀血癥及蛋白尿。

1.警告　　鹽酸二甲雙胍　　乳酸中毒：　　乳酸性酸中毒是一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的代謝性疾病，可能發(fā)生于給予本品治療時(shí)二甲雙胍在體內(nèi)的蓄積。發(fā)生該癥的致死率約50%，乳酸性酸中毒的發(fā)生也可能與多種病理生理?xiàng)l件有關(guān)，包括糖尿病以及當(dāng)出現(xiàn)顯著的組織低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表現(xiàn)為血液中乳酸鹽水平升高（＞5mmmol/L）、血pH降低、伴有陰離子間隙增加和乳酸鹽/丙酮酸鹽比例增大的電解質(zhì)紊亂。如果二甲雙胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因，則二甲雙胍的血漿濃度水平一般＞5μg/ml。　　據(jù)報(bào)道，接受鹽酸二甲雙胍的患者發(fā)生乳酸性酸中毒的概率非常低（約0.03/1000患者一年，約0.015致死例/1000患者一年），所報(bào)道的病例主要發(fā)生于有明顯腎功能不全的糖尿病患者中，包括內(nèi)源性腎病和腎低灌注患者，且通常在同時(shí)進(jìn)行多重內(nèi)/外科治療以及接受多種藥物的患者中。必須接受藥物治療的充血性心衰患者，尤其是患有非穩(wěn)定性或急性心衰的患者，容易出現(xiàn)低灌注和血氧不足的危險(xiǎn)，是發(fā)生乳酸性酸中毒的高危人群。發(fā)生乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)隨著患者腎功能不全的程度以及年齡增大而增加。采取定期監(jiān)測(cè)接受二甲雙胍的腎功能以及給予最小有效劑量的二甲雙胍的方法可以顯著降低乳酸中毒發(fā)生的危險(xiǎn)，對(duì)接受治療的老年患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能。對(duì)于年齡≥80歲的患者，因?yàn)檫@類(lèi)患者較易發(fā)生乳酸性酸中毒只有通過(guò)測(cè)定肌酐清除率顯示腎功能沒(méi)有降低后才能給予本品。當(dāng)出現(xiàn)任何與血氧不足、脫水和膿血癥有關(guān)的癥狀時(shí)應(yīng)立即停止使用本品。因?yàn)楦喂δ苁軗p會(huì)明顯限制其對(duì)乳酸鹽的清除能力，本品應(yīng)避免在有臨床或?qū)嶒?yàn)室肝病癥狀的患者中使用。服用本品的患者應(yīng)注意急性或慢性過(guò)量酒精的攝取，因?yàn)榫凭稍鰪?qiáng)二甲雙胍對(duì)乳酸鹽的代謝作用。此外，在接受血管內(nèi)造影術(shù)或任何外科手術(shù)前應(yīng)暫時(shí)停止使用本品。　　乳酸性酸中毒的發(fā)作通常比較輕微，僅伴有一些非特殊癥狀如不適、肌痛、呼吸不暢、嗜睡以及非特殊性腹部不適等。可能出現(xiàn)相關(guān)的體溫降低、低血壓以及伴有更明顯酸中毒跡象的抵抗性慢性心律失常。患者及醫(yī)生均均應(yīng)充分意識(shí)到出現(xiàn)這些癥狀可能的重要意義，應(yīng)指導(dǎo)患者在出現(xiàn)這些癥狀時(shí)立即通知醫(yī)生，直至清楚這一狀況前均應(yīng)停止使用本品。血清電解質(zhì)、酮、血糖，特別是血pH值、乳酸鹽水平甚至血液中二甲雙胍的水平都是有參考價(jià)值的。如果患者穩(wěn)定使用某一劑量的本品時(shí)，那些服用二甲雙胍初始治療時(shí)較常見(jiàn)的胃腸道癥狀，可能與藥物無(wú)關(guān)。此后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是由于乳酸性酸中毒以及其它嚴(yán)重的疾病所引起的。　　2.對(duì)增加心血管死亡率風(fēng)險(xiǎn)的特別警告　　據(jù)報(bào)道，與僅有飲食或飲食加上胰島素療法比較，口服降糖藥與心血管死亡率的增加有關(guān)。這項(xiàng)警告是根據(jù)大學(xué)聯(lián)合糖尿病活動(dòng)（UGDP）為評(píng)價(jià)降糖藥在預(yù)防和延遲非胰島素依賴(lài)性糖尿病患者的血管疾病發(fā)作所進(jìn)行的一項(xiàng)長(zhǎng)期前瞻性研究的結(jié)果提出的，該項(xiàng)研究有823例患者參加，被隨機(jī)分為4組。　　在UGDP報(bào)道中，采用飲食加固定劑量的甲苯磺丁脲（每天1.5g）治療5-8年的患者，其心血管死亡率大約是僅采用飲食療法的2.5倍，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)總體死亡率的明顯升高，但由于心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲，限制了對(duì)總體死亡率是否增加的研究。盡管對(duì)這些結(jié)果的解釋尚有爭(zhēng)議，UGDP的研究還是對(duì)提出這項(xiàng)警告提供了足夠的根據(jù)。患者應(yīng)被告知使用格列吡嗪的潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處以及可替代的其他治療方式。　　雖然在這項(xiàng)研究中只包括了一種磺脲類(lèi)藥物（甲苯磺丁脲），從安全角度考慮，認(rèn)為這項(xiàng)警告也適用此類(lèi)藥物中的其他降糖制劑，因?yàn)樗鼈兙哂邢嗨频淖饔梅绞郊盎瘜W(xué)結(jié)構(gòu)。　　3.一般注意事項(xiàng)　　二甲雙胍格列吡嗪片　　低血糖　　本品可引起低血糖，因此，適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇、劑量以及指導(dǎo)，對(duì)于避免出現(xiàn)潛在的低血糖風(fēng)險(xiǎn)就十分重要。當(dāng)熱量攝取不足，緊張的運(yùn)動(dòng)后熱量補(bǔ)充不夠或同時(shí)使用其他降糖藥或酒精等，都會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。腎功能不足可導(dǎo)致格列吡嗪和鹽酸二甲雙胍兩種藥物水平的升高。肝功能不足可以增加格列吡嗪的藥物水平以及減小糖異生能力，兩種情況均可增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。老齡、過(guò)勞、營(yíng)養(yǎng)不良以及那些腎上腺或垂體分泌不足、酒精中毒的患者尤其易受低血糖影響。低血糖癥狀在老年以及使用β-腎上腺素阻斷劑人群中往往比較難被識(shí)別。 請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并遵醫(yī)囑使用。

(1）交叉過(guò)敏反應(yīng)。對(duì)本品過(guò)敏時(shí)也可能對(duì)另一種水楊酸類(lèi)藥或另一種非水楊酸類(lèi)的非甾體抗炎藥過(guò)敏。但非絕對(duì)。必須警惕交叉過(guò)敏的可能性。（2）對(duì)診斷的干擾：1）期每日用量超過(guò)2.4g時(shí)，硫酸銅尿糖試驗(yàn)可出現(xiàn)假陽(yáng)性。葡萄糖酶尿糖試驗(yàn)可出現(xiàn)假陰性；2）可干擾尿酮體試驗(yàn)；3）當(dāng)血藥濃度超過(guò)130μg/ml時(shí)，用比色法測(cè)定血尿酸可得假性高值，但用尿酸酶法則不受影響；4）用熒光法測(cè)定尿5-羥吲哚醋酸（5-HIAA）時(shí)可受本品干擾；5）尿香草基杏仁酸（VMA）的測(cè)定，由于所用方法不同，結(jié)果可高可低；6）由于本品抑制血小板聚集，可使出血時(shí)間延長(zhǎng)。劑量小到40mg/日也會(huì)影響血小板功能，但是臨床上尚未見(jiàn)小劑量（〈150mg/日〉引起出血的報(bào)道；7）肝功能試驗(yàn)，當(dāng)血藥濃度〉250μg/ml時(shí)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及血清堿性磷酸酶可有異常改變，劑量減少時(shí)可恢復(fù)政黨；8）大劑量應(yīng)用，尤其是血藥濃度〉300μg/ml時(shí)凝血酶原時(shí)間可延長(zhǎng)；9）每天用量超過(guò)5g血清膽固醇低；10）由于本品作用于腎小管，使鉀排泄增多，可導(dǎo)致血鉀降低；11）大劑量應(yīng)用本品時(shí)，用放射免疫法測(cè)定血清甲狀腺素（T4）及三碘甲狀腺素（T3）可得較低結(jié)果；12）由于本品與酚磺酞在腎小管競(jìng)爭(zhēng)性排泄，而使酚磺酞排泄減少（即PSP排泄試驗(yàn)）（3）下列情況應(yīng)慎用：1）有哮喘及其他過(guò)敏性反應(yīng)時(shí)；2）葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷者（本品偶見(jiàn)引起溶血性貧血）；3）痛風(fēng)（本品可影響其他排尿酸藥的作用于，小劑量時(shí)可能引起尿酸滯留）；4）肝功能減退時(shí)可加重肝臟毒性反應(yīng)，加重出血傾向，肝功能不全和肝硬變患者易出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)；5）心功能不全或高血壓，大量用藥時(shí)可能引起心力衰竭或肺水腫；6）腎功能不全時(shí)有加重腎臟毒性的危險(xiǎn)；7）血小板減少者。（4）長(zhǎng)期大量用藥時(shí)應(yīng)定期檢查紅細(xì)胞壓積、肝功能及血清水楊酸含量。（5）患哮喘，花粉性鼻炎，鼻息肉，或慢性呼吸道感染患者和對(duì)所有類(lèi)型的鎮(zhèn)痛藥，抗炎藥和抗風(fēng)濕藥過(guò)敏者，在使用本藥物時(shí)會(huì)有哮喘發(fā)作的危險(xiǎn)。手術(shù)前服用本藥物應(yīng)通知醫(yī)生和牙科醫(yī)生。1、對(duì)其他鎮(zhèn)痛劑，抗炎藥或抗風(fēng)濕藥過(guò)敏，或存在其他過(guò)敏反應(yīng)；2、同時(shí)使用抗凝藥物，3、支氣管哮喘；4、慢性或復(fù)發(fā)性胃或十二指腸病變；5、腎損害；6、嚴(yán)重的肝功能損害少服或忘記服用后，下次不要加倍服用。請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并遵醫(yī)囑使用。