二甲雙胍格列吡嗪片

羥苯磺酸鈣膠囊

本品為復(fù)方制劑，其組份為：每片含鹽酸二甲雙胍250mg與格列吡嗪2.5mg。

本品的主要成份為：羥苯磺酸鈣，其化學(xué)名稱：2,5-二羥基苯磺酸鈣一水合物。

西安利君制藥有限責(zé)任公司

貴州天安藥業(yè)股份有限公司

國藥準(zhǔn)字H20120089

國藥準(zhǔn)字H20010481

本品用于2型糖尿病的初始治療，用于改善單獨(dú)采取飲食、運(yùn)動(dòng)療法不能充分控制血糖的2型糖尿病。

1.微血管病的治療：糖尿病性微血管病變—視網(wǎng)膜病變及腎小球硬化癥（基-威二氏綜合癥）。非糖尿病性微血管病變—特發(fā)性或長期使用香豆素衍生物，細(xì)胞生長抑制劑、口服避孕藥或其它藥物所造成的微血管病變；慢性器質(zhì)性疾病（諸如高血壓、動(dòng)脈硬化和肝硬變）相關(guān)的微循環(huán)障礙。 2.靜脈曲張綜合癥的治療：原發(fā)性靜脈曲張—疼痛、下肢沉重感、肌肉痛性痙攣，感覺異常，手足發(fā)紺，紫癜性皮炎。靜脈曲張狀態(tài)—慢性靜脈功能不全，靜脈炎及表淺性血栓性靜脈炎，血栓后綜合癥，靜脈曲張性潰瘍，妊娠性靜脈曲張。3.微循環(huán)障礙伴發(fā)靜脈功能不全的治療：—痔瘡綜合癥。—靜脈曲張。4.靜脈剝離和靜脈硬化法的輔助治療：預(yù)防術(shù)后綜合癥，水腫及組織浸潤。

本品應(yīng)根據(jù)有效性和耐受性進(jìn)行個(gè)體化給藥，且不得超過最大推薦給藥劑量即每日20mg格列毗嗪2000mg二甲雙胍。本品應(yīng)與食物一起服用且從較低劑量開始給藥，按下述方法逐步增大劑量以避免低血糖（主要由格列毗嗪引起），減少胃腸道不良反應(yīng)（主要由二甲雙胍引起），并針對(duì)不同患者確定能充分控制血糖的最低有效劑量。特殊患者人群不推薦二甲雙胍格列吡嗪片在妊娠期或兒童患者中使用。由于存在腎功能降低的可能性，本品在老年患者中應(yīng)采用保守的初始及維持劑量，任何劑量調(diào)整前都應(yīng)該對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，一般情況下，老年患者、過度疲勞以及營養(yǎng)不良的患者不得將劑量增大至最大給藥劑量以避免發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。特別在老年患者中，必須對(duì)腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)以防止出現(xiàn)與二甲雙胍相關(guān)的乳酸性酸中毒癥（見警告）。

膠囊（進(jìn)餐時(shí)吞服、勿嚼）詳見說明書。

二甲雙胍格列吡嗪片在以下患者中禁用：1.由于心血管衰竭（休克）、急性心肌梗塞和敗血癥所引起的腎病或腎功能不全患者（例如男性血清肌酐水平≥1.5mg/dl，女性≥1.4mg/dl或肌酐清除不正常）。　　2.需用治療的充血性心臟衰竭患者。　　3.對(duì)格列吡嗪或鹽酸二甲雙胍過敏患者。4.急慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒患者，伴有昏迷或沒有昏迷癥狀。糖尿病酮癥酸中毒須用胰島素治療。　　5.接受血管中給予碘酸鹽對(duì)照物進(jìn)行放射研究的患者應(yīng)暫停使用二甲雙胍格列吡嗪片，因?yàn)檫@類產(chǎn)品可能導(dǎo)致急性腎功能改變。

常見的不良反應(yīng)有胃部不適、惡心、胃灼熱、食欲下降。這些病例應(yīng)減量或必要時(shí)終止給藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥：尚不明確。 兒童用藥：尚不明確。 老年用藥：尚不明確。

本品用于2型糖尿病的初始治療，用于改善單獨(dú)采取飲食、運(yùn)動(dòng)療法不能充分控制血糖的2型糖尿病。

1.微血管病的治療：糖尿病性微血管病變—視網(wǎng)膜病變及腎小球硬化癥（基-威二氏綜合癥）。非糖尿病性微血管病變—特發(fā)性或長期使用香豆素衍生物，細(xì)胞生長抑制劑、口服避孕藥或其它藥物所造成的微血管病變；慢性器質(zhì)性疾病（諸如高血壓、動(dòng)脈硬化和肝硬變）相關(guān)的微循環(huán)障礙。 2.靜脈曲張綜合癥的治療：原發(fā)性靜脈曲張—疼痛、下肢沉重感、肌肉痛性痙攣，感覺異常，手足發(fā)紺，紫癜性皮炎。靜脈曲張狀態(tài)—慢性靜脈功能不全，靜脈炎及表淺性血栓性靜脈炎，血栓后綜合癥，靜脈曲張性潰瘍，妊娠性靜脈曲張。3.微循環(huán)障礙伴發(fā)靜脈功能不全的治療：—痔瘡綜合癥。—靜脈曲張。4.靜脈剝離和靜脈硬化法的輔助治療：預(yù)防術(shù)后綜合癥，水腫及組織浸潤。

大于5%的臨床不良反應(yīng)有上呼吸道感染、腹瀉、眩暈、高血壓、惡心、嘔吐。低血糖　　在一項(xiàng)使用二甲雙胍格列吡嗪片250mg/2.5mg和500mg/2.5mg，的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，記錄出現(xiàn)低血糖癥狀（如頭暈、發(fā)抖、出汗、饑餓感等）以及手指血糖測(cè)定消費(fèi)結(jié)果≤50mg/dl的患者數(shù)量分別為：格列吡嗪5例（2.9%），二甲雙胍0例（0%），二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg13例（7.6%），二甲雙胍格列吡嗪500mg/2.5mg16例（9.3%）。　　胃腸道反應(yīng)　　在初始治療試驗(yàn)中出現(xiàn)最多的臨床不良反應(yīng)為腹瀉和惡心/嘔吐，這些癥狀的發(fā)生率在使用兩種規(guī)格的二甲雙胍格列吡嗪片中均低于單獨(dú)使用二甲雙胍。有4例（1.2%）患者在初始治療時(shí)因胃腸道反應(yīng)而停止給予二甲雙胍格列吡嗪片。在二線治療中，使用二甲雙胍格列吡嗪片、二甲雙胍和格列吡嗪發(fā)生的腹瀉、惡心/嘔吐以及腹痛等胃腸道癥狀情況基本相似。

通過調(diào)節(jié)微血管壁的生理功能，降低滲透性和減少阻力。能夠?qū)鼓z原的分解和降低血漿及血液粘滯度，從而改善血流及組織的灌注。通過間接增加淋巴的引流而減少水腫。這些特性有助于改善功能性毛細(xì)血管不良，也能改善體質(zhì)性或獲得性代謝障礙性疾病引起的毛細(xì)血管功能不良。

1.警告　　鹽酸二甲雙胍　　乳酸中毒：　　乳酸性酸中毒是一種罕見但嚴(yán)重的代謝性疾病，可能發(fā)生于給予本品治療時(shí)二甲雙胍在體內(nèi)的蓄積。發(fā)生該癥的致死率約50%，乳酸性酸中毒的發(fā)生也可能與多種病理生理?xiàng)l件有關(guān)，包括糖尿病以及當(dāng)出現(xiàn)顯著的組織低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表現(xiàn)為血液中乳酸鹽水平升高（＞5mmmol/L）、血pH降低、伴有陰離子間隙增加和乳酸鹽/丙酮酸鹽比例增大的電解質(zhì)紊亂。如果二甲雙胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因，則二甲雙胍的血漿濃度水平一般＞5μg/ml。　　據(jù)報(bào)道，接受鹽酸二甲雙胍的患者發(fā)生乳酸性酸中毒的概率非常低（約0.03/1000患者一年，約0.015致死例/1000患者一年），所報(bào)道的病例主要發(fā)生于有明顯腎功能不全的糖尿病患者中，包括內(nèi)源性腎病和腎低灌注患者，且通常在同時(shí)進(jìn)行多重內(nèi)/外科治療以及接受多種藥物的患者中。必須接受藥物治療的充血性心衰患者，尤其是患有非穩(wěn)定性或急性心衰的患者，容易出現(xiàn)低灌注和血氧不足的危險(xiǎn)，是發(fā)生乳酸性酸中毒的高危人群。發(fā)生乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)隨著患者腎功能不全的程度以及年齡增大而增加。采取定期監(jiān)測(cè)接受二甲雙胍的腎功能以及給予最小有效劑量的二甲雙胍的方法可以顯著降低乳酸中毒發(fā)生的危險(xiǎn)，對(duì)接受治療的老年患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能。對(duì)于年齡≥80歲的患者，因?yàn)檫@類患者較易發(fā)生乳酸性酸中毒只有通過測(cè)定肌酐清除率顯示腎功能沒有降低后才能給予本品。當(dāng)出現(xiàn)任何與血氧不足、脫水和膿血癥有關(guān)的癥狀時(shí)應(yīng)立即停止使用本品。因?yàn)楦喂δ苁軗p會(huì)明顯限制其對(duì)乳酸鹽的清除能力，本品應(yīng)避免在有臨床或?qū)嶒?yàn)室肝病癥狀的患者中使用。服用本品的患者應(yīng)注意急性或慢性過量酒精的攝取，因?yàn)榫凭稍鰪?qiáng)二甲雙胍對(duì)乳酸鹽的代謝作用。此外，在接受血管內(nèi)造影術(shù)或任何外科手術(shù)前應(yīng)暫時(shí)停止使用本品。　　乳酸性酸中毒的發(fā)作通常比較輕微，僅伴有一些非特殊癥狀如不適、肌痛、呼吸不暢、嗜睡以及非特殊性腹部不適等。可能出現(xiàn)相關(guān)的體溫降低、低血壓以及伴有更明顯酸中毒跡象的抵抗性慢性心律失常。患者及醫(yī)生均均應(yīng)充分意識(shí)到出現(xiàn)這些癥狀可能的重要意義，應(yīng)指導(dǎo)患者在出現(xiàn)這些癥狀時(shí)立即通知醫(yī)生，直至清楚這一狀況前均應(yīng)停止使用本品。血清電解質(zhì)、酮、血糖，特別是血pH值、乳酸鹽水平甚至血液中二甲雙胍的水平都是有參考價(jià)值的。如果患者穩(wěn)定使用某一劑量的本品時(shí)，那些服用二甲雙胍初始治療時(shí)較常見的胃腸道癥狀，可能與藥物無關(guān)。此后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是由于乳酸性酸中毒以及其它嚴(yán)重的疾病所引起的。　　2.對(duì)增加心血管死亡率風(fēng)險(xiǎn)的特別警告　　據(jù)報(bào)道，與僅有飲食或飲食加上胰島素療法比較，口服降糖藥與心血管死亡率的增加有關(guān)。這項(xiàng)警告是根據(jù)大學(xué)聯(lián)合糖尿病活動(dòng)（UGDP）為評(píng)價(jià)降糖藥在預(yù)防和延遲非胰島素依賴性糖尿病患者的血管疾病發(fā)作所進(jìn)行的一項(xiàng)長期前瞻性研究的結(jié)果提出的，該項(xiàng)研究有823例患者參加，被隨機(jī)分為4組。　　在UGDP報(bào)道中，采用飲食加固定劑量的甲苯磺丁脲（每天1.5g）治療5-8年的患者，其心血管死亡率大約是僅采用飲食療法的2.5倍，沒有發(fā)現(xiàn)總體死亡率的明顯升高，但由于心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲，限制了對(duì)總體死亡率是否增加的研究。盡管對(duì)這些結(jié)果的解釋尚有爭議，UGDP的研究還是對(duì)提出這項(xiàng)警告提供了足夠的根據(jù)。患者應(yīng)被告知使用格列吡嗪的潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處以及可替代的其他治療方式。　　雖然在這項(xiàng)研究中只包括了一種磺脲類藥物（甲苯磺丁脲），從安全角度考慮，認(rèn)為這項(xiàng)警告也適用此類藥物中的其他降糖制劑，因?yàn)樗鼈兙哂邢嗨频淖饔梅绞郊盎瘜W(xué)結(jié)構(gòu)。　　3.一般注意事項(xiàng)　　二甲雙胍格列吡嗪片　　低血糖　　本品可引起低血糖，因此，適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇、劑量以及指導(dǎo)，對(duì)于避免出現(xiàn)潛在的低血糖風(fēng)險(xiǎn)就十分重要。當(dāng)熱量攝取不足，緊張的運(yùn)動(dòng)后熱量補(bǔ)充不夠或同時(shí)使用其他降糖藥或酒精等，都會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。腎功能不足可導(dǎo)致格列吡嗪和鹽酸二甲雙胍兩種藥物水平的升高。肝功能不足可以增加格列吡嗪的藥物水平以及減小糖異生能力，兩種情況均可增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。老齡、過勞、營養(yǎng)不良以及那些腎上腺或垂體分泌不足、酒精中毒的患者尤其易受低血糖影響。低血糖癥狀在老年以及使用β-腎上腺素阻斷劑人群中往往比較難被識(shí)別。 請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并遵醫(yī)囑使用。

1.羥苯磺酸鈣在試驗(yàn)研究中并無致畸作用，也不能通過胎盤。為謹(jǐn)慎起見，不要使用于妊娠頭三個(gè)月及哺乳期。 2.置于兒童不能拿到的地方。