苯妥英鈉片

鹽酸托莫西汀膠囊

本品的主要成分為苯妥英鈉，其化學名為：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽。

本品主要成分為鹽酸托莫西汀。

山西汾河制藥有限公司

天方藥業有限公司

國藥準字H14021842

國藥準字H20120098

洋地黃中毒時出現的各種室上性及室性心律失常是本品最主要的適應證；先天性QT間期延長綜合征；癲癇病人中出現的心律失常等。

用于治療兒童和青少年的注意缺陷/多動障礙（ADHD）。

常用量，口服，一次50～100mg，一日100～300mg，極量，口服，一次300mg，一日500mg。

初始治療：體重不足70公斤的兒童和青少年用量-開始時，鹽酸托莫西汀的每日總劑量應約為0.5mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標劑量，約為1.2mg/kg，可每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為2次服用。劑量超過1.2mg/kg/日未顯示額外的益處。 對兒童和青少年，每日最大劑量不應超過1.4mg/kg或100mg，選其中較小的一個劑量。 體重超過70公斤的兒童、青少年和成人用量-開始時，鹽酸托莫西汀每日總劑量應為40mg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標劑量，約為80mg，每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為2次服用。在繼續使用2-4周后，如仍未達到最佳療效，每日總劑量最大可以增加到100mg，沒有數據支持在更高劑量下會增加療效。 對體重超過70kg的兒童和青少年以及成人，每日最大推薦總劑量為100mg。 維持/長期治療：還沒有對照試驗的資料提示ADHD患者應使用多長時間的鹽酸托莫西汀。不過通常認為，ADHD可能需要長期的藥物治療。如果醫生選擇長期使用鹽酸托莫西汀，應定期再評價長期治療對患者的有效性。 鹽酸托莫西汀可與食物同服或分開服。 尚未系統評價單次服藥劑量超過120mg或每日總劑量超過150mg的安全性。 肝功能損傷患者的劑量調節-伴肝功能不全（HI）的ADHD患者的劑量調節建議如下：中度HI患者（Child-PughClassB），初始和目標劑量應降至常規用量（對不伴HI的患者）的50％。重度HI患者（Child-PughClassC），初始和目標劑量應降至常規用量的25％（見藥代動力學項下特殊人群）。 與強CYP2D6抑制劑聯合使用的劑量調節-服用強CYP2D6抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重不足70公斤的兒童和青少年，鹽酸托莫西汀的初始劑量應為0.5mg/kg/日；只有當4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性時，才增加至通常的目標劑量1.2mg/kg/日。 服用強CYP2D6抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重超過70公斤的兒童、青少年和成年人，鹽酸托莫西汀的初始劑量應為40mg/日，如果4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性，僅可增加至通常的目標劑量80mg/日。 停止治療時，不需逐漸減量。

對乙內酰脲類藥有過敏史或阿斯綜合征、Ⅱ~Ⅲ度房室阻滯，竇房結阻滯、竇性心動過緩等心功能損害者。

過敏：鹽酸托莫西汀禁用于已知對托莫西汀或對該產品的其它成分過敏的患者（見警告）。 單胺氧化酶抑制劑（MAOI）： 鹽酸托莫西汀不應與MAOI合用，或在停用MAOI兩周內使用。同樣，MAOI治療不應在停用鹽酸托莫西汀2周內開始。已有報道稱，其它影響腦內單胺濃度的藥物與MAOI合用可引起嚴重的、有時會致命的反應（包括高熱、強直、肌陣攣、自主神經系統功能不穩定，可能出現生命體征的快速波動，以及精神狀態改變，包括可發展為譫妄和昏迷的極度激越）。有些病例表現出類似神經阻滯劑所致的惡性綜合征的特點。這類反應可能在這些藥物同時使用或清洗期過短時發生。 狹角性青光眼：在臨床研究中，使用鹽酸托莫西汀與增加瞳孔擴大的危險有關，因此，本品不推薦在患有狹角性青光眼的患者中使用。

洋地黃中毒時出現的各種室上性及室性心律失常是本品最主要的適應證；先天性QT間期延長綜合征；癲癇病人中出現的心律失常等。

用于治療兒童和青少年的注意缺陷/多動障礙（ADHD）。

本品副作用小，常見齒齦增生，兒童發生率高，應加強口腔衛生和按摩齒齦。長期服用后或血藥濃度達30μg/ml可能引起惡心，嘔吐甚至胃炎，飯后服用可減輕。神經系統不良反應與劑量相關，常見眩暈、頭痛，嚴重時可引起眼球震顫、共濟失調、語言不清和意識模糊，調整劑量或停藥可消失；較少見的神經系統不良反應有頭暈、失眠、一過性神經質、顫搐、舞蹈癥、肌張力不全、震顫、撲翼樣震顫等。可影響造血系統，致粒細胞和血小板減少，罕見再障；常見巨幼紅細胞性貧血，可用葉酸加維生素B12防治。可引起過敏反應，常見皮疹伴高燒，罕見嚴重皮

鹽酸托莫西汀已經在2067名ADHD的兒童或青少年和270名ADHD的成人中進行了臨床研究。在ADHD臨床試驗中，169名患者的治療時間超過1年，526名患者的治療時間超過6個月。 下表的數據和內容不適于在一般的醫療實踐中預測不良反應的發生率，因為患者的特點和其它因素與臨床試驗中的不同。同樣，所引用的不良反應的發生率也不能與使用其他治療方法、手段或眼瞼的臨床研究的數據相比較。所引用的數據為處方醫生估計藥物和非藥物因素對研究人群中不良事件發生率的相對影響提供一些基礎。 兒童和青少年臨床試驗：在兒童和青少年研究中，因不良時間中止治療的原因-在短期兒童和青少年安慰劑對照研究中，有3.5％（15/427）在托莫西汀治療組和1.4％（4/294）在安慰劑組患者因不良事件中止了治療。在所有的研究中（包括開放和長期研究），5％的強代謝（EM）患者和7％的弱代謝（PM）患者因為不良事件中止了研究。在接受鹽酸托莫西汀治療的患者中，造成1個以上的患者中止治療的原因為攻擊行為（0.5％，N=2），易激惹（0.5％，N=2），嗜睡（0.5％，N=2）和嘔吐（0.5％，N=2）。 在兒童和青少年短期安慰劑對照試驗中常見的不良事件-下表中列出了在每日2次治療研究中，鹽酸托莫西汀組最常見（發生率2％或以上）但在安慰劑組不常見（在鹽酸托莫西汀治療組中的發生率高于安慰劑組）的不良事件，與每日1次治療的結果相近。除下表中列出的在每日2次和每日1次中均可見的不良事件，在接受鹽酸托莫西汀治療中，最常見的不良事件（發生率在5％或以上和至少為在安慰劑患者中發生率的2倍，在每日2次或每日1次劑量組）：消化不良、惡心、嘔吐、疲勞、食欲不振、眩暈和情緒波動。 在兒童和青少年短期（9周以內，每日2次給藥）研究中，與接受鹽酸托莫西汀治療相關的常見不良事件：鹽酸托莫西汀組N=340，安慰劑組N=207。 胃腸道癥狀：上腹痛20％（安慰劑組為16％）；便秘3％（安慰劑組為1％）；消化不良4％（安慰劑組為2％）；嘔吐11％（安慰劑組為9％）。 感染：耳部感染3％（安慰劑組為1％）；流感3％（安慰劑組為1％）。 體檢：體重減輕2％（安慰劑組為0％）。 代謝和營養癥狀：食欲減退14％（安慰劑組為6％）。 神經系統癥狀：頭暈（特別是眩暈）6％（安慰劑組為3％）；頭痛27％（安慰劑組為25％）；嗜睡7％（安慰劑組為5％）。 精神癥狀：哭2％（安慰劑組為1％）；煩躁8％（安慰劑組為5％）；情緒波動2％（安慰劑組為0％）。 呼吸、胸和縱隔癥狀：咳嗽11％（安慰劑組為7％）；鼻液溢4％（安慰劑組為3％）。 皮膚和皮下組織癥狀：皮炎4％（安慰劑組為1％）。 這些事件至少由2％以上使用托莫西汀治療的患者報告，并且比用安慰劑者多。下列不良事件不符合這一標準，但與安慰劑組相比，托莫西汀組有更多患者報告這些不良事件，而且可能與托莫西汀治療有關：厭食、血壓升高、早醒、興奮、瞳孔擴大、竇性心動過速、多淚。下列不良事在使用托莫西汀的患者中至少有2％的報告，并且相等于或少于安慰劑組：關節痛、病毒所致的胃腸炎、失眠、咽喉痛、鼻充血、鼻咽炎、瘙癢、竇充血、上呼吸道感染。 下列不良事件在PM患者的發生率至少2％，而且或是等于或是發生頻率相對于EM患者有統計學意義：食欲下降（23％PM、16％EM）；失眠（13％PM、7％EM）；鎮靜狀態（4％PM、2％EM）；抑郁（6％PM、2％EM）；震顫（4％PM,1％EM）；早醒（3％PM、1％EM）；瘙癢（2％PM、1％EM）；瞳孔擴大（2％PM,1％EM）。 成人臨床試驗：成人短期安慰劑對照研究中，因不良事件中止治療的原因-在短期的安慰劑對照研究中，因不良事件中止治療的，在接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有8.5％（23/270）,安慰劑組有3.4％（9/266）。接受鹽酸托莫西汀治療的患者，造成1個以上的患者中止治療的原因為失眠（1.1％，N=3）；胸痛（0.7％，N=2）；心悸（0.7％，N=2）；尿潴留（0.7％，N=2）。 在成人短期安慰劑研究中常見的不良事件-下表中列出了與鹽酸托莫西汀治療相關的常見不良事件（發生率2％或以上），但在安慰劑組不常見（在鹽酸托莫西汀治療組中的發生率高于安慰劑治療組）的不良事件。在接受鹽酸托莫西汀治療中最常見的不良事件（發生率在5％或以上或至少為安慰劑組患者發生率的2倍）：便秘、口干、惡心、食欲下降、頭暈、失眠、性欲降低、射精障礙、無力、排尿不暢、和/或尿潴留和/或排尿困難和痛經。 在成人短期（達10周）研究中，與接受鹽酸托莫西汀治療相關的常見不良事件（：鹽酸托莫西汀組N=269；安慰劑組N=263）： 心臟癥狀：心悸4％（安慰劑組為1％）。 胃腸道癥狀：便秘10％（安慰劑組為4％）；口干21％（安慰劑組為6％）；消化不良6％（安慰劑組為4％）；腹脹2％（安慰劑組為1％）；惡心12％（安慰劑組為5％）。 全身癥狀和給藥部位癥狀：疲勞和/或嗜睡7％（安慰劑組為4％）；發熱3％（安慰劑組為2％）；寒戰3％（安慰劑組為1％）。 感染：鼻竇炎6％（安慰劑組為4％）。 體檢：體重下降2％（安慰劑組為1％）。 代謝和營養癥狀：食欲減退10％（安慰劑組為3％）。 肌肉骨骼、結締組織和骨癥狀：肌痛3％（安慰劑組為2％）。 神經系統癥狀：頭暈6％（安慰劑組為2％）；頭痛17％（安慰劑組為17％）；失眠和/或中段失眠16％（安慰劑組為8％）；感覺異常4％（安慰劑組為2％）；竇性頭痛3％（安慰劑組為1％）。 精神癥狀：多夢4％（安慰劑組為3％）；性欲減退6％（安慰劑組為2％）；睡眠障礙4％（安慰劑組為2％）。 腎臟和泌尿系統癥狀：排尿不暢和/或尿潴留和/或排尿困難8％（安慰劑組為0％）。 生殖系統和乳房癥狀：痛經7％（安慰劑組為3％）；射精失敗和/或射精障礙5％（安慰劑組為2％）；勃起障礙7％（安慰劑組為1％）；陽萎3％（安慰劑組為0％）；月經延遲2％（安慰劑組為1％）；月經紊亂3％（安慰劑組為2％）；月經不規律2％（安慰劑組為0％）；性高潮異常2％（安慰劑組為1％）；前列腺炎3％（安慰劑組為0％）。 皮膚和皮下組織癥狀：皮炎2％（安慰劑組為1％）；多汗4％（安慰劑組為1％）。 血管癥狀：潮熱3％（安慰劑組為1％）。 以上事件至少由2％以上使用托莫西汀治療的患者報告，并且多于安慰劑組。以下不良事件不符合這一標準，但與安慰劑組相比，托莫西汀組有更多患者報告這些不良事件，且可能與托莫西汀治療有關：早醒、末梢冷、心動過速。以下的不良事至少2％接受托莫西汀治療的患者有報告，并且相等于或少于安慰劑組：上腹痛、關節痛、背痛、咳嗽、失眠、腹瀉、流感、興奮、鼻咽炎、咽喉痛、上呼吸道感染、嘔吐。 有關生殖系統和乳房癥狀，分別基于所有男性（鹽酸托莫西汀組，N=174；安慰劑組，N=172），或基于所有女性（鹽酸托莫西汀組，N=95；安慰劑組，N=91）。 男性和女性的性功能障礙-托莫西汀在一些患者中引起性功能受損。性欲和性行為的改變、性滿意度在大多數研究中沒能夠得到很好的評價，因為患者和醫生不愿意就以上問題進行討論。因此，引證在說明書中的對不愉快的性體驗和性行為發生率的評價可能會低于實際的發生率。以下列出的是在安慰劑對照研究中，接受鹽酸托莫西汀治療的至少有2％的成人患者報告的性方面不良事件發生率： 勃起障礙（僅男性）7％（安慰劑組為1％）；陽萎（僅男性）3％（安慰劑組為0％）；性高潮異常2％（安慰劑組為1％）。 沒有對接受鹽酸托莫西汀治療出現性障礙進行充分的和規范的對照調查研究。盡管很難知道鹽酸托莫西汀用藥導致性功能障礙的明確的危險性，醫生應常規地調查這方面的可能的不良反應。 以下列出上市后自發報告的不良事件/反應和其相應的報告率。 心血管系統-極少（發生率<0.01％）：QT間期延長，暈厥。 血管異常-很少見（<0.01％）：周圍血管不穩定性和/或雷諾氏現象（已有疾病新的發作或加劇）。

對乙內酰脲類藥有過敏史或阿斯綜合征、Ⅱ~Ⅲ度房室阻滯，竇房結阻滯、竇性心動過緩等心功能損害者。

對血壓和心率的影響-因為鹽酸托莫西汀可使血壓和心率增高，因此，患高血壓、心動過速或心血管或腦血管的疾病患者應注意。在治療前、鹽酸托莫西汀劑量增加時和治療中應定期測量脈搏和血壓。 在兒科安慰劑對照研究中，相對于安慰劑組，接受鹽酸托莫西汀治療的患者出現平均心率加快6次/分鐘。在停藥之前的最終研究觀察中，相對于安慰劑組0.5％（?04），3.6％（12/335）接受鹽酸托莫西汀治療的患者心率增快25次/分鐘，心率至少為110次/分鐘。沒有兒科病例超過1次出現心率增快至少25次/分鐘和心率至少在110次/分鐘。相對于安慰劑組的0.5％（?07），心動過速被認為是這些兒科患者的1.5％（5/340）的不良事件。平均的心率增快在強代謝（EM）患者為6.7次/分種，在弱代謝（PM）患者中為10.4次/分鐘。 與安慰劑組相比，接受鹽酸托莫西汀治療的兒科患者的收縮壓和舒張壓平均增高1.5mmHg。在停藥之前的最終研究觀察中，相對于安慰劑組的3.0％（6/197），6.8％（22/324）接受鹽酸托莫西汀的兒科患者具有高收縮壓。相對于安慰劑組的3.6％（7/197），高收縮壓在接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有8.6％（28/324）為2次或更多。在停藥之前的最終研究觀察中，相對于安慰劑組0.5％（?00），接受鹽酸托莫西汀治療的兒科患者有2.8％（9/326）出現高舒張壓。出現2次或以上高舒張壓的，在安慰劑組為1.5％（3/200），接受鹽酸托莫西汀治療的患者為5.2％（17/326）。（高收縮壓和舒張壓值是依據超過95th美國國家高血壓評價工作組關于在兒童和青少年中高血壓控制中定義的按年齡、性別和身高百分率分層的百分率而定。） 在成人的對照研究中，相對于安慰劑組，接受鹽酸托莫西汀治療的患者心率平均增快5次/分鐘。心動過速被認為是一種不良事件，在安慰劑組為0.8％（2/263），在托莫西汀治療組為3％（8/269）。 相對于安慰劑組，接受鹽酸托莫西汀治療的成人患者收縮壓平均增高約3mmHg，舒張壓平均增高約1mmHg。在停藥之前的最終研究觀察中，安慰劑組有1.2％（3/256），接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有1.9％（5/258）收縮壓≥150mmHg；安慰劑組有0.4％（?57），接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有0.8％（2/257）舒張壓≥100mmHg。沒有發現成人患者有高收縮壓或舒張壓超過1次。 在使用鹽酸托莫西汀的患者中有出現直立性低血壓的報道。在短期兒童和青少年對照研究中，相對于安慰劑組有0.5％（?07），接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有1.8％（6/340）出現體位性低血壓癥狀。使用鹽酸托莫西汀應注意可能使患者出現低血壓。 對排尿的影響-在成人ADHD對照研究中，相對于安慰劑組的0％（0/263），接受托莫西汀治療的患者中有3％（7/269）出現尿潴留，3％（7/269）出現排尿不暢。因為尿潴留有2名成人患者退出托莫西汀對照研究，而安慰劑組沒有。出現尿潴留和排尿不暢認為與托莫西汀有潛在的關聯。 對生長發育的影響-在幾個開放試驗中將受試者體重和身高的變化與標準值進行比較，從而總結出鹽酸托莫西汀膠囊對生長發育的長期影響。一般來說，在經過最初的9-12個月的治療之后，患者的體重和身高的增長落后于根據標準人群預計的值。當治療達3年時，體重的增長開始回彈，平均增長17.9公斤，比根據基線數據的預計值高0.5公斤。身高方面，在經過12個月的治療之后，身高的增長趨于穩定，治療達3年時，患者身高平均增長19.4厘米，比根據基線數據預計值低0.4厘米。（見下圖1） 這種生長模式大致相同，與患者接受治療時的發育程度無關。尚未進入青春期的兒童患者（女孩8歲以下，男孩9歲以下）接受治療3年后體重平均增長2.1公斤，身高平均增長1.2厘米，低于預計值；已經處于青春期（女孩8-13歲，男孩9-14歲）或青春期后期（女孩13歲以上，男孩14歲以上）的兒童患者接受治療3年后體重和身高的平均增長值接近或超過預計值。 對于快代謝和慢代謝的患者（EMs，PMs），生長發育的模式相似。接受治療2年后，慢代謝患者的體重和身高分別比預計值少2.4公斤和1.1厘米，快代謝患者的體重和身高分別比預計值少0.2公斤和0.4厘米。 在短期對照試驗中（9周以內），接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者體重平均減少0.4公斤，身高平均增長0.9厘米，而接受安慰劑的患者體重平均增長1.5公斤，身高平均增長1.1厘米。在1項固定劑量對照試驗中，對于對照組，0.5毫克/公斤/日劑量組，1.2毫克/公斤/日劑量組和1.8毫克/公斤/日劑量組，分別各有1.3％,7.1％,19.3％和29.1％的患者體重減少3.5％。 在鹽酸托莫西汀膠囊的治療過程中必須對患者的生長發育進行監測。 攻擊行為或敵意-在兒童和青少年的ADHD患者中容易觀察到攻擊行為或敵意，并且已經在臨床試驗和上市后旨在治療ADHD的一些用藥經歷中有所報道。盡管尚沒有明確的證據顯示鹽酸托莫西汀會導致攻擊行為或敵意，但在兒童和青少年的臨床試驗中，與安慰劑相比，用鹽酸托莫西汀后產生攻擊行為或敵意的發生率較大（總的風險比是1.33-沒有統計學差異）。應注意監察ADHD患者接受治療后其攻擊行為或敵意是否惡化。 實驗室檢查：不需要常規實驗室檢查。 CYP2D6代謝-服用鹽酸托莫西汀后，相對于CYP2D6強代謝（EM）者，弱代謝（PM）者的AUC會高10倍，最大血漿濃度會高5倍。大約7％的高加索人為PM。實驗室檢查能夠鑒定CYP2D6PM。在PM的血漿水平與給予CYP2D6強抑制劑后相近。在PM中高的血漿水平會導致服用鹽酸托莫西汀后的不良反應率較高（見不良反應）。