甲巰咪唑片

卡格列凈片

甲巰咪唑。 ?化學(xué)名稱(chēng)：1－甲基－1，3－二氫－2H－咪唑－2－硫醇。 ?分子式：C4H6N2S ?分子量：114.16

主要成分：卡格列凈

Merck KGaA

江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司

注冊(cè)證號(hào)H20171155

國(guó)藥準(zhǔn)字H20193393

1.甲狀腺功能亢進(jìn)的藥物治療，尤其適用于不伴有或伴有輕度甲狀腺增大（甲狀腺腫）的患者及年輕患者。 2.用于各種類(lèi)型的甲狀腺功能亢進(jìn)的手術(shù)前準(zhǔn)備。 3.甲狀腺功能亢進(jìn)患者擬采用放射性碘治療時(shí)的準(zhǔn)備用藥，以預(yù)防治療后甲狀腺毒性危象的發(fā)生。 4.放射碘治療后間歇期的治療 5.在個(gè)別的情況下，因患者一般狀況或個(gè)人原因不能采用常規(guī)的治療措施，或因患者拒絕接受常規(guī)治療措施時(shí)，由于對(duì)甲巰咪唑片（在盡可能低的劑量）耐受性良好，可用甲狀腺功能亢進(jìn)的長(zhǎng)期治療。 6.對(duì)于必須使用碘照射（如使用含碘造影劑檢查）的有甲狀腺功能亢進(jìn)病史的患者和功能自主性甲狀腺瘤患者作為預(yù)防性用藥。

怡可安與二甲雙胍聯(lián)用：當(dāng)單獨(dú)使用二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與二甲雙胍聯(lián)合使用，配合飲食和運(yùn)動(dòng)成人2型糖尿病患者的血糖控制。

通常服用賽治(甲巰咪唑片)可在餐后用適量液體（如半杯水）整片送服。　　 1.甲狀...

怡可安的推薦起始劑量為100mg每天一次，當(dāng)天餐前服用。對(duì)于耐受怡可安100mg每天一次的劑量、腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值(eGFR)≥60mL/min/1.73m2且需要額外血糖控制的患者，劑量可增加至300mg每天一次（參見(jiàn)注意事項(xiàng)、藥理毒理）。對(duì)于血容量不足的患者，開(kāi)始怡可安治療前建議糾正這種情況（參見(jiàn)注意事項(xiàng)、老年用藥）。 腎損害患者 在開(kāi)始怡可安治療前，建議評(píng)估腎功能，并在治療開(kāi)始后定期進(jìn)行評(píng)估。 輕度腎損害(eGFR≥60mL/min/1.73m2)的患者無(wú)需調(diào)整劑量。 對(duì)于中度腎損害（eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2）的患者，怡可安的劑量限制為100mg每天一次。 對(duì)于eGFR<45mL/min/1.73m2的患者，不建議使用怡可安。 當(dāng)eGFR持續(xù)低于45mL/min/1.73m2時(shí)，不建議使用怡可安（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用怡可安（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 肝損害患者 輕度至中度肝損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。目前沒(méi)有在重度肝損害患者中開(kāi)展I臨床研究，故不推薦重度肝損害的患者使用怡可安。 與UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用 如果一種UGT誘導(dǎo)劑（例如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋）與怡可安聯(lián)合使用，則對(duì)于目前耐受怡可安100mg每天一次的劑量、eGFR≥60mL/min/1.73m2且需要額外血糖控制的患者，可考慮增加劑量至300mg每天一次（參見(jiàn)藥物相互作用）。 對(duì)于eGFR為≥45至<60mL/min/1.73m2并聯(lián)合使用UGT誘導(dǎo)劑的患者，可考慮使用另一種降糖藥。

基于以下發(fā)生率定義，對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估： 非常常見(jiàn) ≥1/10 常見(jiàn) ≥1/100，<1/10 不常見(jiàn) ≥1/1,000，<1/100 罕見(jiàn) ≥1/10,000，<1/1,000 非常罕見(jiàn) <1/10,000 血液和淋巴系統(tǒng)異常：不常見(jiàn) 粒細(xì)胞缺乏癥出現(xiàn)在大約0.3%-0.6%的病例中。在治療開(kāi)始后數(shù)周或數(shù)月也可以出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥，如果出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥必須停藥。大部分病例可自發(fā)恢復(fù)。 非常罕見(jiàn) 血小板減少、全血細(xì)胞減少、泛發(fā)性淋巴結(jié)病。 內(nèi)分泌異常：非常罕見(jiàn) 胰島素自身免疫綜合征(伴有血糖水平的顯著下降)。 神經(jīng)系統(tǒng)異常：罕見(jiàn) 罕有味覺(jué)紊亂(味覺(jué)障礙、味覺(jué)喪失)的發(fā)生；在停藥后可以恢復(fù)。但是，恢復(fù)到正常可能需要數(shù)周時(shí)間。 非常罕見(jiàn) 神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)病。 胃腸道異常：非常罕見(jiàn) 急性唾液腺腫脹。 肝膽異常：非常罕見(jiàn) 已經(jīng)有報(bào)道個(gè)別病例出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸或中毒性肝炎。在停藥后癥狀一般可以恢復(fù)。必須要注意鑒別治療期間膽汁淤積所致的不顯著的臨床征象和由甲狀腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致的改變，如GGT(γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)和堿性磷酸酶或其骨特異性同工酶的增高。 皮膚和皮下組織異常：非常常見(jiàn) 不同程度的過(guò)敏性皮膚

對(duì)怡可安有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)史的人群，如過(guò)敏反應(yīng)或血管性水腫（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 重度腎損害（eGFR低于30mL/min/1.73m2）、晚期腎臟疾病患者(ESRD)或正在接受透析的患者（參見(jiàn)注意事項(xiàng)、用法用量）。

孕婦及哺乳期婦女用藥：對(duì)于妊娠婦女，如必須，應(yīng)使用最低有效劑量，同時(shí)不加用甲狀腺激素。同樣，由于活性成分可經(jīng)乳汁分泌，因此不哺乳期，賽治(甲巰咪唑片)也應(yīng)按照盡可能低的劑量服用（多至每日10mg）。(詳見(jiàn)內(nèi)包裝說(shuō)明書(shū)) 兒童用藥：初始劑量根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度決定：按體重每日0.3-0.5mg/千克。維持劑量：按體重每日0.2-0.3mg/千克，可能需要加用甲狀腺激素治療。 老年用藥：在老年患者中，雖然預(yù)期不會(huì)出現(xiàn)藥物蓄積，但仍推薦在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下小心地對(duì)劑量進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。

1.甲狀腺功能亢進(jìn)的藥物治療，尤其適用于不伴有或伴有輕度甲狀腺增大（甲狀腺腫）的患者及年輕患者。 2.用于各種類(lèi)型的甲狀腺功能亢進(jìn)的手術(shù)前準(zhǔn)備。 3.甲狀腺功能亢進(jìn)患者擬采用放射性碘治療時(shí)的準(zhǔn)備用藥，以預(yù)防治療后甲狀腺毒性危象的發(fā)生。 4.放射碘治療后間歇期的治療 5.在個(gè)別的情況下，因患者一般狀況或個(gè)人原因不能采用常規(guī)的治療措施，或因患者拒絕接受常規(guī)治療措施時(shí)，由于對(duì)甲巰咪唑片（在盡可能低的劑量）耐受性良好，可用甲狀腺功能亢進(jìn)的長(zhǎng)期治療。 6.對(duì)于必須使用碘照射（如使用含碘造影劑檢查）的有甲狀腺功能亢進(jìn)病史的患者和功能自主性甲狀腺瘤患者作為預(yù)防性用藥。

怡可安與二甲雙胍聯(lián)用：當(dāng)單獨(dú)使用二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與二甲雙胍聯(lián)合使用，配合飲食和運(yùn)動(dòng)成人2型糖尿病患者的血糖控制。

本品)為硫脲類(lèi)抗甲狀腺藥物。其作用機(jī)制是抑制甲狀腺內(nèi)過(guò)氧化物酶，從而阻礙吸聚以甲狀腺內(nèi)碘化物的氧化及酪氨酸的偶聯(lián)，阻礙甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）的合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀(guān)察到可抑制B淋巴細(xì)胞合成抗體，降低血循環(huán)中甲狀腺刺激性抗體的水平，使抑制性T細(xì)胞功能恢復(fù)正常。

在說(shuō)明書(shū)的其他章節(jié)討論了以下重要不良反應(yīng)： ?下肢截肢（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 ?低血壓（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 ?酮癥酸中毒（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 ?急性腎損傷和腎功能損害（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 ?高鉀血癥（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 ?尿膿毒癥和腎盂腎炎（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 ?低血糖與聯(lián)合使用胰島素或胰島素促泌劑（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 ?生殖器真菌感染（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 ?過(guò)敏反應(yīng)（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 ?骨折（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 ?低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) 由于開(kāi)展臨床試驗(yàn)的條件各異，一項(xiàng)I臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)率不能與另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率直接比較，并且可能并不反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 安慰劑對(duì)照試驗(yàn)匯總 表1中的數(shù)據(jù)來(lái)自4項(xiàng)26周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。在一項(xiàng)試驗(yàn)中，本品用作單藥治療藥物；在其他3項(xiàng)試驗(yàn)中，本品用作聯(lián)合治療。這些數(shù)據(jù)反映了1667例患者的本品暴露情況以及24周的平均卡格列凈暴露時(shí)間。患者接受本品100mg(N=833)、本品300mg(N=834)或安慰劑(N-646)每天一次進(jìn)行治療。該人群的平均年齡為56歲，2％的患者超過(guò)75歲。人群中有50％為男性，72％為高加索人，12％為亞裔，5％為黑人或非洲裔美國(guó)人。基線(xiàn)時(shí)患者患有糖尿病的平均時(shí)長(zhǎng)為7.3年，平均HbA1C為8.0％，有20％有確定的糖尿病微血管并發(fā)癥。 基線(xiàn)腎功能正常或輕度受損（平均eGFR為88mL/min/1.73m2）。 表1列出了與本品有關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)在基線(xiàn)時(shí)不存在，使用本品比使用安慰劑更常發(fā)生，接受本品100mg或本品300mg治療的患者中至少2％患者發(fā)生的不良反應(yīng)。 表1匯總4項(xiàng)26周安慰劑對(duì)照研究中≥2％本品治療患者報(bào)告的不良反應(yīng) (1)女性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)：外陰陰道念珠菌病、外陰陰道真菌感染、外陰陰道炎、陰道感染、外陰炎及生殖囂真菌感染。 (2)尿路感染包括以下不良反應(yīng)：尿路感染、膀胱炎、腎感染和尿膿毒癥。 (3)排尿增加包括以下不良反應(yīng)：多尿、尿頻、尿量增加、尿急和夜尿。 (4)男性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)：龜頭炎或包皮龜頭炎、念珠菌性龜頭炎和生殖道真菌感染。 (5)口渴包括以下不良反應(yīng)：口渴、口干和煩渴。 注：百分比是各研究的加權(quán)平均值。研究權(quán)重與三個(gè)治療組的樣本量的調(diào)和平均數(shù)成比例。 在本品100mg(1.8％)和本品300mg治療組(1.7％)比安慰劑組(0.8％)也更常報(bào)告腹痛。 安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)匯總 在參加安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)的更大的匯總患者人群中也評(píng)價(jià)了本品不良反應(yīng)的發(fā)生率。 匯總了8項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)反映了6177例受試者的本品暴露情況。本品的平均暴露持續(xù)時(shí)間為38周，其中1832例個(gè)體的本品暴露時(shí)長(zhǎng)超過(guò)50周。患者接受本品100mg(N=3092)、本品300mg(N-3085)或陽(yáng)性對(duì)照藥(N=3262)每天一次。人群平均年齡為60歲，有5％患者超過(guò)75歲。人群的58％為男性，73％為高加索人，16％為亞裔，4％為黑人或非洲裔美國(guó)人。基線(xiàn)時(shí)，人群患糖尿病的平均時(shí)長(zhǎng)為11年，平均HbA1C為8.0％，33％有確定的糖尿病微血管并發(fā)癥。基線(xiàn)腎功能正常或輕度受損（平均eGFR為81mL/min/1.73m2）. 匯總的8項(xiàng)II臨床試驗(yàn)中觀(guān)察到的常見(jiàn)不良反應(yīng)類(lèi)型和頻率與表1中所列一致。百分比是各研究的加權(quán)平均值。研究權(quán)重與三個(gè)治療組的樣本量的調(diào)和平均數(shù)成比例。在本匯總數(shù)據(jù)中，與本品有關(guān)的不良反應(yīng)還包括疲勞（對(duì)照組為1.8％，本品100mg組為2.2％，本品300mg組為2.0％）和體力或精力喪失（即，虛弱）（對(duì)照組為0.6％，本品100mg組為0.7％，本品300mg組為1.1％）。 匯總的8項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)照藥組、本品100mg組和本品300mg組中胰腺炎（急性或慢性）的發(fā)生率為0.1％、0.2％和0.1％。 匯總的8項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，過(guò)敏相關(guān)的不良反應(yīng)（包括紅斑、皮疹、瘙癢、蕁麻疹和血管水腫）的發(fā)生率在對(duì)照藥物組、本品100mg組和本品300mg組中分別為3.0％、3.8％和4.2％.5例患者出現(xiàn)了與本品治療相關(guān)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，其中包括4例蕁麻疹及1例彌散性皮疹和蕁麻疹，發(fā)生在本品暴露幾小時(shí)內(nèi)。這些患者中，有2例患者停止使用本品01例蕁麻疹患者在再次開(kāi)始本品治療后復(fù)發(fā)。 光敏相關(guān)的不良反應(yīng)（包括光敏反應(yīng)、多形性日光疹和曬傷）的發(fā)生率在對(duì)照藥物組、本品100mg組和本品300mg組中分別為0.1％、0.2％和0.2％。 本品比對(duì)照藥物組更常見(jiàn)的其他不良反應(yīng)包括： 下肢截肢 在兩項(xiàng)針對(duì)既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者的大型、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（CANVAS和CANVAS-R）中，觀(guān)察到服用本品后下肢截肢的風(fēng)險(xiǎn)升高了約一倍。CANVAS和CANVAS-R患者的平均隨訪(fǎng)時(shí)間分別為5.7和2.1年。CANVAS和CANVAS-R的截肢數(shù)據(jù)請(qǐng)分別見(jiàn)表2和表3（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 表2：CANVAS截肢情況 (1)基于至少接受過(guò)一次截肢的患者人數(shù)，而不是截肢總事件數(shù)計(jì)算了發(fā)生率。 (2)患者隨訪(fǎng)從第1天計(jì)算至首次發(fā)生截肢事件的日期。有些患者截肢次數(shù)超過(guò)1次。 表3CANVAS-R截肢情況 (1)基于至少接受過(guò)一次截肢的患者人數(shù)，而不是截肢總事件數(shù)計(jì)算了發(fā)生率。 (2)患者隨訪(fǎng)從第1天計(jì)算至首次發(fā)生截肢事件的日期。有些患者截肢次數(shù)超過(guò)1次。 血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng) 本品會(huì)導(dǎo)致滲透性利尿，從而引起血容量減少。在臨床研究中，用本品治療引起血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率呈劑量依賴(lài)性升高（如，低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓、暈厥和脫水）。在本品300mg劑量組的患者中觀(guān)察到了發(fā)生率升高。引起血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率出現(xiàn)較大升高的三大因素是使用袢利尿劑，中度腎損害（eGFR為30至<60mL/min/1.73m2）以及年齡達(dá)到或超過(guò)75歲（參見(jiàn)表4、用法用量、注意事項(xiàng)和老年用藥）。 表4至少出現(xiàn)1次血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)的患者比例（匯總8項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果） (1)包括安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照組 (2)患者可能有1種以上風(fēng)險(xiǎn)因素（包括：使用袢利尿劑、中度腎損害、年齡大于或等于75歲） 跌倒 在匯總的9項(xiàng)I臨床試驗(yàn)中，本品的平均暴露時(shí)間為85周，對(duì)照組、本品100mg組和本品300mg組發(fā)生跌倒的患者比例分別為1.3％、1.5％和2.1％觀(guān)察到患者在使用卡格列凈治療的最初幾周內(nèi)發(fā)生跌倒的風(fēng)險(xiǎn)更高。 腎功能損害 本品可引起血清肌酐劑量依賴(lài)性升高，并伴隨eGFR下降(參見(jiàn)表5)。基線(xiàn)時(shí)中度腎損害的患者具有更大的平均變化。 表5在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)和中度腎損害試驗(yàn)的匯總分析中，本品相關(guān)的血清肌酐和eGFR變化。 在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中（基線(xiàn)時(shí)患者腎功能正常或輕度損害），至少出現(xiàn)1起顯著腎功能下降事件（定義為eGFR小于80mL/min/1.73m2且較基線(xiàn)值降低超過(guò)30％）的患者比例為：安慰劑組2.1％，本品100mg組2.0％，本品300mg組4.1％。治療結(jié)束時(shí)，發(fā)生顯著腎功能下降事件的比例為：安慰劑組0.5％，本品100mg組0.7％，本品300mg組1.4％0 一項(xiàng)在中度腎損害（基線(xiàn)eGFR為30至<50mL/min/1.73m2，平均基線(xiàn)eGFR為39mL/min/1.73m2）患者中進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果顯示，至少出現(xiàn)1起顯著腎功能下降事件（定義為較基線(xiàn)值降低超過(guò)30％）的患者比例為：安慰劑組6.9％，本品100mg組18％，本品300mg組22.5％治療結(jié)束時(shí)，發(fā)生顯著腎功能下降事件的比例為：安慰劑組為4.6％，本品100mg組為3.4％，本品300mg組為2.2％。 在匯總的中度腎損害（基線(xiàn)eGFR為30至<60mL/min/1.73m2，平均基線(xiàn)eGFR為48mL/min/1.73m2）患者人群中(N=1085)，這些事件的整體發(fā)生率比在上述專(zhuān)項(xiàng)試驗(yàn)中低，但與安慰劑組相比，仍然觀(guān)察到了顯著腎功能下降發(fā)生次數(shù)呈劑量依賴(lài)性增加。 本品的使用會(huì)引起腎功能相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率升高（如，血肌酐升高、腎小球?yàn)V過(guò)率降低、腎損害、急性腎衰竭），尤其常見(jiàn)于中度腎損害患者。 在中度腎損害患者的匯總分析中，腎功能相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為：安慰劑組3.7％、本品100mg組8.9％、本品300mg組9.30％腎功能相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥發(fā)生率為：安慰劑組1.0％、本品100mg組1.2％、本品300mg組1.6％（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 生殖器真菌感染 在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的匯總分析中，女性生殖器真菌感染（如，霉菌性外陰陰道感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎）在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組的發(fā)生率分別為2.8％、10.46％、和11.46％。有生殖器真菌感染史的患者接受本品治療時(shí)更易于出現(xiàn)生殖器真菌感染。既往發(fā)生過(guò)生殖器真菌感染的女性接受本品治療時(shí)更易引起復(fù)發(fā)，需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進(jìn)行治療。在女性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0％和0.7％（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的匯總分析中，男性生殖器真菌感染（例如，念珠菌性龜頭炎、包皮龜頭炎）在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組的發(fā)生率分別為0.7％、4.2％、和3.8％。男性生殖器真菌感染更常發(fā)生在未進(jìn)行包皮環(huán)切的男性中，及既往有龜頭炎或包皮龜頭炎病史的男性中。與對(duì)照藥物組相比，既往發(fā)生過(guò)生殖器真菌感染的男性接受本品治療時(shí)更易發(fā)生復(fù)發(fā)感染（本品組占22％，安慰劑組沒(méi)有），需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進(jìn)行治療。在男性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0％和0.5％。在8項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，未進(jìn)行包皮環(huán)切的患者接受卡格 列凈治療時(shí)有0.3％報(bào)告了包莖，其中0.2％需要進(jìn)行包皮環(huán)切來(lái)治療包莖(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。 低血糖 在所有臨床試驗(yàn)中，低血糖定義為：被記錄為生化低血糖（等于或小于70mg/dL的任何血糖值）的任何事件，不管癥狀如何。 重度低血糖定義為：低血糖患者發(fā)生需要他人幫助恢復(fù)、失去知覺(jué)或發(fā)生癲癇發(fā)作等事件（不考慮是否己獲得生化記錄的低血糖值）。在個(gè)別臨床試驗(yàn)中，本品與胰島素或磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)低血糖的發(fā)生率會(huì)升高（參見(jiàn)表6和注意事項(xiàng)）。 表6對(duì)照臨床研究中低血糖的發(fā)生率（1） (1)意向治療人群中發(fā)生至少1起基于生化記錄的低血糖或重度低血糖事件的患者人數(shù) (2)低血糖嚴(yán)重發(fā)作被定義為：低血糖患者發(fā)生需要他人幫助恢復(fù)、失去知覺(jué)或發(fā)生癲癇發(fā)作等事件（不考慮是否已獲得生化記錄的低血糖值） 骨折 在9項(xiàng)臨床試驗(yàn)中對(duì)骨折的發(fā)生率進(jìn)行了匯總評(píng)估，本品的平均暴露時(shí)間為85周。經(jīng)證實(shí)的骨折發(fā)生率在對(duì)照組、本品100mg組和本品300mg組中分別為1.1、1.4和1.5每100患者年暴露量。最早在開(kāi)始治療12周后即觀(guān)察到骨折，且多為低創(chuàng)性骨折（例如平地跌倒）和上肢骨折（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查 血清鉀升直 在匯總的中度腎功能受損患者（eGRF為45至低于60mL/min/1.73m2）(N723)中，血鉀升高超過(guò)5.4mEq/L且較基線(xiàn)值變化超過(guò)15％的患者人數(shù)在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組中所占的百分比分別為5.3％、5.0％和8.8％。重度血鉀升高（即，達(dá)到或超過(guò)6.5mEq/L）的患者人數(shù)在安慰劑組中占0.4％，在本品100mg組中沒(méi)有，在本品300mg組中占1.3％。 在這些患者中，血鉀升高更常見(jiàn)于基線(xiàn)時(shí)就出現(xiàn)血鉀升高的患者。在有中度腎功能損傷的患者中，約有84％當(dāng)時(shí)正在使用可干擾鉀排泄的藥物，例如保鉀利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 血清鎂增加 在本品開(kāi)始治療的早期階段（6周內(nèi)）觀(guān)察到了劑量相關(guān)的血清鎂增加，并在這個(gè)治療過(guò)程中持續(xù)升高。在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，血清鎂水平變化的平均百分比在本品100mg組和本品300mg組分別為8.1％和9.3％，而安慰劑組為-0.6％。在中度腎損害患者的試驗(yàn)中，血清鎂水平在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組分別增加0.2％、9.2％和14.8％。 血清磷增加 在本品治療中觀(guān)察到了劑量相關(guān)的血清磷增加。在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，血清磷水平變化的平均百分比在本品100mg組和本品300mg組分別為3.6％和5.1％，安慰劑組為1.5％。在中度腎損害患者的試驗(yàn)中，平均血清磷水平在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組中分別增加1.2％、5.0％和9.3％。 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（非-HDL-C）升高 在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，在本品治療的患者中觀(guān)察到了劑量相關(guān)的LDL-C增加。與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組LDL-C較基線(xiàn)的平均變化（百分?jǐn)?shù)變化）分別為4.4mg/dL(4.5％)和8.2mg/dL(8.0％)。所有治療組中的平均基線(xiàn)LDL-C水平范圍為104至110mg/dL（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 本品治療時(shí)觀(guān)察到劑量相關(guān)非HDL-C升高。與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組非HDL-C較基線(xiàn)的平均變化（百分?jǐn)?shù)變化）分別為2.1mg/dL(1.5％)和5.1mg/dL(3.6％)。所有治療組中的平均基線(xiàn)非HDL-C水平范圍為140至147mg/dL。 血紅蛋白升高 在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，血紅蛋白較基線(xiàn)的平均變化（百分?jǐn)?shù)變化）：安慰劑組為-0.18g/dL(-1.1％)，本品100mg組為0.47g/dL(3.5％)，本品300mg組為0.51g/dL(3.8％)。所有治療組中的平均基線(xiàn)血紅蛋白水平約為14.1g/dL。在治療結(jié)束時(shí)，血紅蛋白水平高于正常值上限的患者數(shù)量在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組所占的百分比分別為0.8％、4.0％和2.7％。 骨密度降低 一項(xiàng)在714例老年患者（平均年齡64歲）中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，使用雙能X光吸收法對(duì)骨密度(BMD)的降低情況進(jìn)行了測(cè)量。在2年時(shí)間內(nèi)，與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組全髖關(guān)節(jié)BMD分別降低了0.9％和1.2％，腰椎BMD分別降低了0.3％和0.7％此外，與安慰劑組相比，這兩個(gè)劑量組的股骨頸BMD均降低了0.1％，本品300mg組的前臂遠(yuǎn)端BMD降低了0.4％，而本品100mg組的前臂遠(yuǎn)端BMD無(wú)變化。 上市后經(jīng)驗(yàn) 在本品批準(zhǔn)后使用期間發(fā)現(xiàn)了其他不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些不良反應(yīng)均來(lái)自于自發(fā)報(bào)告且報(bào)告的人群規(guī)模不確定，所以通常不能準(zhǔn)確估計(jì)其發(fā)生率，也不能確定其與藥物暴露的因果關(guān)系。 ?酮癥酸中毒（參見(jiàn)注意事項(xiàng)） ?急性腎損傷和腎功能受損（參見(jiàn)注意事項(xiàng)） ?過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫（參見(jiàn)注意事項(xiàng)） ?尿膿毒癥和腎盂腎炎（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）

賽治不應(yīng)用于以下患者中：具有輕微超敏反應(yīng)病史的患者（比如，過(guò)敏性皮疹、搔癢癥）。 　　 在以下患者中，甲巰咪唑僅能在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下用作短期治療 　　 氣管受壓的大甲狀腺腫患者，因?yàn)榫哂惺辜谞钕倌[生長(zhǎng)的危險(xiǎn)。 　　 據(jù)報(bào)告大約0.3 96-0. 696的病例發(fā)生了粒細(xì)胞缺乏癥，因此在開(kāi)始治療前，應(yīng)提醒患者注意粒細(xì)胞缺乏癥的癥狀（口腔炎、咽炎、發(fā)熱）。這通常發(fā)生在治療的最初幾周，但也可能在治療開(kāi)始后數(shù)月以及再次治療時(shí)出現(xiàn)。在治療開(kāi)始之前和之后，特別是在以前發(fā)生過(guò)輕度粒細(xì)胞減少的病例中，推薦對(duì)血細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。如果觀(guān)察到任何這些癥狀，特別是在治療的最韌幾周，應(yīng)該建議患者與其醫(yī)生取得聯(lián)系，立即進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)。如果確診為粒細(xì)胞缺乏癥，那么必須停藥。 (詳見(jiàn)內(nèi)包裝說(shuō)明書(shū))

下肢截肢 在兩項(xiàng)針對(duì)既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者的大型、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（CANVAS和CANVAS-R）中，觀(guān)察到服用怡可安后下肢截肢的風(fēng)險(xiǎn)升高了約一倍。在CANVAS試驗(yàn)中，接受怡可安治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發(fā)生的截肢數(shù)分別為每1000例患者中有5.9例和2.8例。在CANVAS-R試驗(yàn)中，接受怡可安治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發(fā)生的截肢數(shù)分別為每1000例患者中有7.5例和4.2例。在100mg和300mg每天一次給藥劑量方案中均觀(guān)察到下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)。CANVAS和CANVAS-R 的截肢數(shù)據(jù)分別顯示在表2和表3(參見(jiàn)不良反應(yīng))。 腳趾和足中部位的截肢（在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，140例截肢的患者中有99例接受了怡可安治療）最常見(jiàn)；但是也觀(guān)察到了膝蓋以上或膝蓋以下腿部截肢的情況（在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，140例截肢的患者中有41例接受了怡可安治療）。少數(shù)患者多次截肢，或涉及雙下肢。 下肢感染、壞疽和糖尿病性足部潰瘍是最常見(jiàn)的導(dǎo)致截肢的誘發(fā)醫(yī)學(xué)事件。既往有截肢病史、外周血管病變和神經(jīng)病變的受試者截肢風(fēng)險(xiǎn)。 在開(kāi)始怡可安用藥前，應(yīng)考慮到患者病史中可能增加截肢風(fēng)險(xiǎn)的因素，例如既往截肢史、外周血管病變和神經(jīng)病變，以及糖尿病性足部潰瘍。需要向患者強(qiáng)調(diào)（或說(shuō)明）采取常規(guī)預(yù)防性足部護(hù)理的重要性。監(jiān)測(cè)服用怡可安的患者是否出現(xiàn)以下體征和癥狀：下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新發(fā)疼痛或觸痛、瘡或潰瘍，如果出現(xiàn)這些并發(fā)癥應(yīng)停服怡可安。 低血壓 怡可安可致血容量減少。開(kāi)始怡可安治療后，患者可能出現(xiàn)癥狀性低血壓（參見(jiàn)不良反應(yīng)），特別是腎損害患者(eGFR<60mL/min/1.73m2)、老年患者、接受利尿劑或使用干擾腎素一血管緊張素．醛固酮系統(tǒng)藥物（如：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶[ACE]抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑[ARB]）的患者，或收縮壓較低的患者。具有一種或多種這些特征的病人在開(kāi)始怡可安治療前，應(yīng)評(píng)估血容量狀態(tài)并進(jìn)行糾正。治療開(kāi)始后監(jiān)測(cè)體征和癥狀。 酮癥酸中毒 酮癥酸中毒是一種嚴(yán)重危及生命的病癥，需要緊急住院治療。上市后藥物監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，在使用包括怡可安在內(nèi)的鈉一葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑進(jìn)行治療的1型和2型糖尿病患者中已有酮癥酸中毒報(bào)告。使用怡可安的患者中報(bào)告了酮癥酸中毒致死事件。怡可安不適用于1型糖尿病患者的治療。 對(duì)于使用怡可安治療且存在符合重度代謝性酸中毒的體征和癥狀的患者，無(wú)論其血糖水平如何，均應(yīng)評(píng)估其酮癥酸中毒的可能性，因?yàn)榧词寡撬降陀?50mg/dL，仍可能存在與怡可安有關(guān)的酮癥酸中毒。如果疑似酮癥酸中毒，應(yīng)停用怡可安并對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，并且應(yīng)立即進(jìn)行治療。治療酮癥酸中毒可能需要使用胰島素、液體和碳水化合物替代品。 在許多上市后報(bào)告，特別是1型糖尿病患者的報(bào)告中，由于患者的血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒的一般預(yù)期值（常低于250mg/dL），所以未能立即診斷出酮癥酸中毒，以致延誤了治療。酮癥酸中毒的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸短促。在一些（但并非所有）病例中，發(fā)現(xiàn)的酮癥酸中毒易感因素包括胰島素劑量減少、急性發(fā)熱性疾病、疾病或手術(shù)引起的熱量攝入減少、提示胰島素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病、胰腺炎史或胰腺手術(shù)史）和酒精濫用。 在開(kāi)始怡可安治療前，應(yīng)考慮患者醫(yī)療史中是否存在酮癥酸中毒易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰島素缺乏、熱量限制和酒精濫用。在使用怡可安治療的患者中，若存在已知易發(fā)生酮癥酸中毒的臨床狀況（例如因急性疾病或手術(shù)而長(zhǎng)期禁食），應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)酮癥酸中毒，必要時(shí)暫停治療。 急性腎損傷和腎功能受損 怡可安可導(dǎo)致血管內(nèi)血容量減少（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。在接受怡可安的患者中，有急性腎損傷的上市后報(bào)告，其中一些患者需要住院和透析；一些報(bào)告中患者的年齡小于65歲。 在開(kāi)始怡可安治療前，應(yīng)考慮可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭及合并用藥（利尿劑、ACE抑制劑、ARB、NSAID）。若發(fā)生經(jīng)口進(jìn)食減少（如急性疾病或禁食）或體液流失（如胃腸道疾病或暴露于高溫環(huán)境），考慮暫停怡可安治療；監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的體征和癥狀。如果出現(xiàn)急性腎損傷，立即停用怡可安并采取相應(yīng)治療。 怡可安可增加血清肌酐水平和降低eGFR。血容量過(guò)低患者更容易受這些變化影響。開(kāi)始怡可安治療后，患者可能會(huì)出現(xiàn)腎功能異常（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。在開(kāi)始怡可安治療前，應(yīng)評(píng)估腎功能，并在治療開(kāi)始后定期進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者，建議進(jìn)行更頻繁的腎功能監(jiān)測(cè)。如果eGFR低于或者持續(xù)低于45mL/min/1.73m2時(shí)，不建議使用怡可安。eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用怡可安（參見(jiàn)用法用量、禁忌）。 高鉀血癥 怡可安可能導(dǎo)致高鉀血癥。中度腎損害患者使用干擾鉀排泄藥物（如，保鉀利尿藥）或干擾腎素．血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)藥物可增加發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。 腎損害患者和由于藥物或其他醫(yī)學(xué)情況導(dǎo)致易患高鉀血癥的患者，在開(kāi)始怡可安治療后，定期監(jiān)測(cè)其血清鉀水平。 尿膿毒癥和腎盂腎炎 上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，在使用包括怡可安在內(nèi)的SGLT2抑制劑進(jìn)行治療的患者中已有嚴(yán)重尿路感染的報(bào)告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。使用SGLT2抑制劑進(jìn)行治療可增加尿路感染風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)評(píng)估患者是否存在尿路感染的體征和癥狀，若存在，應(yīng)立即給予治療（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。 低血糖與聯(lián)合使用胰島素和胰島素促泌劑 己知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。當(dāng)與胰島素和胰島素促泌劑聯(lián)用時(shí)，怡可安可能增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。因此，當(dāng)與怡可安聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)考慮降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。 生殖器真菌感染 怡可安會(huì)增加生殖器真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。有生殖器真菌感染史的患者或未進(jìn)行包皮環(huán)切的男性更易發(fā)生生殖器真菌感染（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)和治療。 過(guò)敏反應(yīng) 接受怡可安治療的患者中，有過(guò)敏反應(yīng)（包括血管性水腫和過(guò)敏反應(yīng)）的報(bào)告；這些反應(yīng)通常發(fā)生在開(kāi)始怡可安治療后的幾個(gè)小時(shí)至幾天內(nèi)。如發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)停止使用怡可安，給予治療并進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直至體征和癥狀消退(參見(jiàn)不良反應(yīng)、禁忌)。 骨折 鑒于在使用怡可安的患者中曾觀(guān)察到骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，且最早在開(kāi)始治療12周后即發(fā)生，故在開(kāi)始怡可安治療前，應(yīng)考慮可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)的因素（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高 怡可安治療中出現(xiàn)了劑量相關(guān)的LDL-C升高（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。開(kāi)始怡可安治療后，應(yīng)監(jiān)測(cè)LDL-C水平，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候給予治療。 大血管病變結(jié)局 尚無(wú)明確I臨床研究證據(jù)證明怡可安能夠降低大血管病變風(fēng)險(xiǎn)。 請(qǐng)置于兒童不宜拿到處。