捷佰立(注射用培美曲塞二鈉)

阿德福韋酯分散片

賽珍主要成分是培美曲塞二鈉

阿德福韋酯

南京先聲東元制藥有限公司

湖南方盛制藥股份有限公司

國藥準字H20090135

國藥準字H20150051

賽珍適用于與順鉑聯合治療無法手術的惡性胸膜間皮瘤。

本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據，并伴有血清氨基轉移酶（ALT或AST）持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。

培美曲塞應該在有抗腫瘤化療應用經驗的合格醫師的指導下使用。培美曲塞只能用于靜脈滴注，其溶液的配制必須按照“靜脈滴注溶液配制”的說明進行。[u]惡性胸膜間皮瘤：[/u]培美曲塞聯合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m[sup]2[/sup]，滴注10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m[sup]2[/sup]滴注超過2小時，應在培美曲塞給藥結束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。[u]預服藥物：[/u]皮質類固醇——未預服皮質類固醇藥物的患者，應用培美曲塞皮疹發生率較高。預服地塞米松（或相似藥物）可以降低皮膚反應的發生率及其嚴重程度。給藥方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當天和給藥后1天連服3天。維生素補充——為了減少毒性反應，培美曲塞治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復合維生素制劑。服用時間：第一次給予培美曲塞治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21天可停服。患者還需在第一次培美曲塞給藥前7天內肌肉注射維生素B12一次，以后每3個周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進行。葉酸給藥劑量：350～1000μg，常用劑量400μg；維生素B12劑量1000μg。（參見[注意事項]項下的“警告”部分）。[u]實驗室檢查監測和推薦的劑量調整方法：[/u]監測——所有準備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數在內的血細胞檢查，給藥后需監測血細胞最低點及恢復情況，臨床研究時每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項目?；颊弑仨氃谥行粤＜毎?500/mm[sup]3[/sup]，血小板≥100,000cells/mm[sup]3[/sup]、肌酐清除率≥45ml/min時，才能開始培美曲塞治療。每周期治療需進行肝功能和腎功能的生化檢查。推薦劑量調整方法——根據既往周期血細胞最低計數和最嚴重的非血液學毒性進行劑量調整?；颊呷绻?1天周期仍未從不良反應中恢復，治療應延遲進行。等待患者恢復后，按照表1、表2、表3的要求進行治療。表1：出現血液學毒性時培美曲塞(單藥或聯合用藥)和順鉑的劑量調整中性粒細胞最低值[500/mm[sup]3[/sup]和血小板最低值]50,000/mm[sup]3[/sup]原劑量的75％(兩藥)血小板最低值[50,000/mm[sup]3[/sup]無論中性粒細胞最低值如何原劑量的50％(兩藥)如果患者發生≥3度的非血液學毒性（不包括神經毒性）時（不包括3度轉氨酶上升），應停止培美曲塞治療，直至恢復到療前水平或稍低于療前水平。再次開始治療，按照表2的要求進行治療。表2：出現血液學毒性時培美曲塞(單藥或聯合用藥)和順鉑的劑量調整[sup]a,b[/sup]培美曲塞劑量(mg/m[sup]2[/sup])順鉑劑量(mg/m[sup]2[/sup])除粘膜炎之外的任何3度[sup]c[/sup]或4度非血液學毒性原劑量的75％原劑量的75％需要住院的腹瀉(不分級別)或3度、4度腹瀉原劑量的75％原劑量的75％3度或4度粘膜炎原劑量的50％原劑量的100％[sup]a[/sup]NCI的CTC標準[sup]b[/sup]不包括神經毒性[sup]c[/sup]不包括3度轉氨酶升高出現神經毒性，培美曲塞和順鉑的劑量調整見表3。如果出現3度或4度神經毒性，應停止治療。表3：神經毒性所致培美曲塞(單藥或聯合用藥)和順鉑的劑量調整CTC分級培美曲塞劑量(mg/m[sup]2[/sup])順鉑劑量(mg/m[sup]2[/sup])0-1原劑量的100％原劑量的100％2原劑量的100％原劑量的50％如果患者經歷2次劑量調整后，再次出現3/4度血液學或非血液學毒性（不包括3度轉氨酶升高），應停止培美曲塞治療，如果出現3度或4度神經毒性，應立即停止治療。老年患者——年齡≥65歲的患者除上述的劑量調整方案外無需特殊調整。兒童——不推薦兒童應用培美曲塞，兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。腎功能不全患者——只要患者肌酐清除率≥45ml/min，按照所有患者的劑量調整方法進行，無特殊劑量調整方法。肌酐清除率低于45ml/min的劑量調整方法尚未確定。因此，當按照Cockcroft-Gault公式計算或用Tc99m-DPTA血清清除方法計算腎小球濾過率后算得的肌酐清除率＜45ml/min時，不應給予培美曲塞治療。男性：(140-年齡)*實際體重(kg)/72*血清肌酐(mg/dl)=ml/min女性：男性肌酐清除率×0.85肌酐清除率＜80ml/min的患者，如果培美曲塞同時合并非甾體類抗炎藥應用應提高警惕，密切監測。（參見[藥物相互作用]）。肝功能不全患者——培美曲塞不經肝臟代謝。肝功能不全的劑量調整參見表2。（參見[注意事項]項下“肝功能不全的患者”部分）。[u]配藥及給藥注意事項：[/u]培美曲塞是一種抗腫瘤藥物，與其它有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣，處置與配置培美曲塞時需特別小心，建議使用手套。如果培美曲塞注射液接觸到皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果培美曲塞注射液接觸到粘膜，用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒有統一的推薦標準。培美曲塞不是發泡糜爛劑，無特效解毒劑。到目前為止，有幾例培美曲塞注射液外滲的報告，但研究者均認為并不嚴重。培美曲塞外滲處理可按照對非糜爛劑處理的常規方法進行。[u]靜脈滴注溶液的配制：[/u]1.配置過程應無菌操作。2.計算培美曲塞用藥劑量及用藥支數。每支藥含有200mg培美曲塞。每支瓶中實際所含培美曲塞大于200mg以保證靜脈滴注時能達到標示量。3.每支200mg藥品用8ml0.9％的氯化鈉注射液（無防腐劑）溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液，慢慢旋轉直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無色至黃色或黃綠色都是正常的。培美曲塞溶液的pH值為6.6～7.8。且溶液需要進一步稀釋。4.靜脈滴注前觀察藥液有無沉淀及顏色變化；如果有異樣，不能滴注。5.培美曲塞溶液配好后應用0.9％氯化鈉注射液稀釋至100ml，靜脈滴注超過10分鐘。6.培美曲塞不能溶于含有鈣的稀釋劑，包括美國藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與培美曲塞能否混合尚未確定，因此不推薦使用。 惡性胸膜間皮瘤： 培美曲塞聯合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m2，滴注10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m2滴注超過2小時，應在培美曲塞給藥結束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。 預服藥物： 皮質類固醇－未預服皮質類固醇藥物的患者，應用培美曲塞皮疹發生率較高。 預服地塞米松（或相似藥物）可以降低皮膚反應的發生率及其嚴重程度。給藥方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當天和給藥后1天連服3天。 維生素補充－為了減少毒性反應，培美曲塞治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復合維生素制劑。 服用時間： 第一次給予培美曲塞治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21天可停服。 患者還需在第一次培美曲塞給藥前7天內肌肉注射維生素B12一次，以后每3個周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進行。 葉酸給藥劑量：350～1000μg，常用劑量400μg；維生素B12劑量1000μg。

患者必須在有慢性乙型肝炎治療經驗的醫生指導下用本品治療。成人(18-65歲) 對...

禁用于對培美曲塞或藥品其它成分有嚴重過敏史的患者。

一項480例中國HBeAg陽性的代償性慢性乙型肝炎患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、為期52周的研究，經研究者評估認為與藥物有關的不良事件 ：疲乏、胃腸道反應（腹部不適、上腹痛、腹瀉、惡心、胃部不適）、鼻咽炎、頭暈、皮疹、脫發、肝區痛、自發流產、失眠、實驗室檢查異常（ALT、CPK和ALP升高、中性粒細胞和白細胞減少），任何單個不良事件的總體發生率均≤ (smaller than or equal to) 2%。最常見的為疲乏。唯一的嚴重不良反應為1例自發流產。 在兩項針對HBeAg陽性和陰性的慢性乙型肝炎患者的國際研究中，阿德福韋酯10mg和安慰劑組48周的療程中，不良反應的發生率相似。本品治療組的患者中發生率≥ (greater than or equal to) 3%的所有與治療相關的臨床不良事件包括 ：乏力、頭痛、腹痛、惡心、胃腸脹氣、腹瀉和消化不良。阿德福韋酯10 mg組觀察到的實驗室結果異常的發生率與安慰劑組相似。但安慰劑組發生肝臟轉氨酶升高的比率較高。 在研究437和438研究中，患者分別接受阿德福韋酯10 mg和安慰劑，療程48周。在延長期的治療中，492例患者接受了

賽珍適用于與順鉑聯合治療無法手術的惡性胸膜間皮瘤。

本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據，并伴有血清氨基轉移酶（ALT或AST）持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。

隨機接受培美曲塞和順鉑治療的患者，發生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關的毒性反應包括：AST，ALT和GGT升高，感染，發熱，中性粒細胞減少性發熱，腎衰竭，胸痛和蕁麻疹；發生率≤1％的臨床相關的毒性反應包括心率失常和運動神經元病。 發生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關的毒性反應包括：神經障礙，運動神經元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細胞減少性發熱，無中性粒細胞減少性感染，變態反應/過敏和多型紅斑；發生率≤1％的臨床相關的毒性反應包括室上性心率失常。

藥效學特征作用機制： nbsp; 阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。抗病毒活性： 通過轉染HBV的人類干細胞瘤細胞系確定阿德福韋體外抑制50%病毒DNA復制的濃度（IC50）為0.2～2.5uM。阿德福韋與拉米夫定合用在體外表現出附加的抗-HBV活性。耐藥性： 對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外研究發現rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產生這種變異的

警告： 腎功能下降的患者： 培美曲塞主要通過尿路以原藥形式排出體外。如果患者肌酐清除率≥45ml/min，培美曲塞無需劑量調整。對于肌酐清除率<45ml/min的患者，無足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對于肌酐清除率<45ml/min的患者，不應給予培美曲塞治療。。 骨髓抑制： 培美曲塞可以引起骨髓抑制，包括中性粒細胞、血小板減少和貧血。骨髓抑制是常見的劑量限制性毒性，應根據既往治療周期中出現的最低中性粒細胞、血小板值和最嚴重非血液學毒性來進行劑量調整。 葉酸及維生素B12的補充治療： 接受培美曲塞治療同時應接受葉酸和維生素B12的補充治療，可以預防或減少治療相關的血液學或胃腸道不良反應。 臨床研究顯示，給予葉酸和維生素B12補充治療的患者，接受培美曲塞治療時總的不良反應發生率降低，包括3/4度的血液學毒性及非血液學毒性，例如中性粒細胞減少、粒細胞減少性發熱和3/4度粒細胞減少性感染。 一般注意事項： 培美曲塞應在有抗腫瘤藥物應用經驗的合格醫師指導下使用。應在有足夠診斷與治療技術的醫療機構進行培美曲塞治療，這也可以保證并發癥的及時處理。 臨床研究中看到的治療相關不良反應均是可以恢復的。給藥前未給予類皮質激素預處理的患者易出現皮疹。地塞米松（或相似藥物）預處理可以降低皮膚反應的發生率及嚴重程度。。 培美曲塞是否導致體液潴留例如胸水或腹水還不清楚。對于臨床有明顯癥狀的體液潴留患者，可以考慮培美曲塞用藥前進行體腔積液引流。 實驗室檢查： 所有準備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數在內的血細胞檢查和血生化檢查，給藥后需監測血細胞最低點及恢復情況，臨床研究時每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項目?；颊咝柙谥行粤＜毎?500/mm3，血小板≥100，000cells/mm3、肌酐清除率≥45ml/min時，才能開始培美曲塞治療。 肝功能不全的患者： 膽紅素＞1.5倍正常上限的患者不納入培美曲塞臨床研究；無肝轉移的患者，如果轉氨酶＞3.0倍正常上限，不納入培美曲塞臨床研究；有肝轉移的患者，如果轉氨酶在3.0和5.0倍正常上限之間，納入培美曲塞臨床研究。 腎功能不全的患者： 培美曲塞主要通過腎臟排泄。與腎功能正?；颊呦啾龋I功能不全患者的總體清除率下降，AUC增加。有中度腎功能不全患者，順鉑與培美曲塞聯合用藥的安全性尚未確定。

使用的劑量不允許超過推薦的劑量。最佳療程尚未確定。肝功能 ： 停止治療后的肝炎惡化。在停止乙型肝炎治療（包括用阿德福韋酯治療）的患者中，已有報告發生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韋酯治療的患者，必須嚴密監測肝功能數月，包括臨床表現和實驗室指標。需要時應恢復乙型肝炎的治療。國外臨床試驗中，約25％的患者在停止阿德福韋酯治療后發生肝炎加重(ALT≥ (greater than or equal to) 10倍的正常值上限)。這些事件大多發生于停止治療后的12周內。這些出現肝炎加重的患者，其HBeAg通常未發生血清轉換，表現為ALT升高并重新出現病毒復制。在對肝功能代償的HBeAg陽性和HBeAg陰性患者進行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代償的發生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能發生肝功能失代償的危險增加。盡管大多數事件看來是自限性的，或在重新開始治療后緩解，但已有肝炎惡化嚴重病例的報告，包括個別死亡病例。因此，患者在停止治療后必須接受密切監測。