培門冬酶注射液

去氧氟尿苷片

本品主要成份為培門冬酶，培門冬酶為左旋門冬酰胺酶與一定數量的活化態聚乙二醇（PEG）5000通過共價結合而制得的酶制劑。本品所用起始原料門冬酰胺酶生產菌為大腸桿菌（E.coli）。

化學名稱：5′-去氧-5-氟尿苷。

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司

福安藥業集團寧波天衡制藥有限公司

國藥準字H20090015

國藥準字H20031267

本品可用于兒童急性淋巴細胞白血病患者一線治療。

本品用于治療乳腺癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、鼻咽癌。

用量：聯合使用時，本品推薦劑量為2500IU/m2，肌肉注射，每14天給藥一次。 用法：肌肉注射。在單一部位注射給藥量應少于2ml；如需要使用的體積超過2ml，則應在多個部位注射。 使用注意：如果出現嚴重急性過敏反應，則需立即停止使用本品。給予抗組胺藥物、腎上腺素、氧氣和靜脈內注射類固醇等救治措施。 只要溶液和容器許可，注射用藥品都應該在使用前通過肉眼檢查顆粒物質、混濁和變色。如發現溶液中有微粒、渾濁、污點，須扔掉該藥品。 如果本品已經被冷結成冰、或室溫放置了48小時以上、或振搖、或劇烈的攪動過，則不能再使用。

口服，一天總量0.8～1.2g(4-6片)，分3～4次，并根據年齡、癥狀可適當增減，或遵醫囑，與抗腫瘤藥物一起使用時，請遵醫囑。

以下患者禁用： 1．對培門冬酶有嚴重過敏史患者。 2．既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現過急性血栓癥者。 3．既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現胰腺炎患者。 4．既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現嚴重出血事件者。

在常用劑量下，本品耐受性好，但有時也可能出現以下不良反應： 1.消化系統：腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振，偶有口干、唇炎、腹痛、腹脹、便秘、胃炎、麻痹性腸梗阻，罕見胃腸道出血、胃潰瘍、舌炎等； 2.血液：可出現白血球減少、血紅蛋白降低，偶爾出現血小板減少、貧血等癥狀。 3.肝臟：偶見GOT、GPT、AI-P、BIL等升高。 4.腎臟：偶見BUN上升、血尿、蛋白質、尿頻等癥狀。 5.精神神經系統：偶有出現倦怠感、頭暈、頭痛、嗜睡、耳鳴、腳步不穩，定向障礙，嗅覺倒錯，口齒不清，味覺減弱等癥狀，尚有類似化合物（卡莫夫等）引起腦白質癥的報道。 6.皮膚：偶有出現色素沉著、瘙癢感、毛發脫落，罕見指、趾甲異常和皮炎等。 7.循環系統：罕見胸部壓迫感、心悸、心電圖異常（ST段升高）等癥狀。 8.過敏癥：偶有皮疹，濕疹、蕁麻疹，罕見光過敏。 9.其他：有時出現發熱、咽喉部不適感、眼睛疲勞等癥狀。

孕婦及哺乳期婦女用藥：1.據動物實驗（小鼠），報告有致畸作用，對哺乳婦女最好不要用藥。2.據動物實驗（小鼠），報告藥物會進入乳汁，因此哺乳期服藥時，應停止哺乳。兒童用藥：對早產兒、新生兒、乳嬰或兒童的安全性尚未確定（無使用經驗）。老年用藥：老年患者和生理功能低下者慎用本藥。

本品可用于兒童急性淋巴細胞白血病患者一線治療。

本品用于治療乳腺癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、鼻咽癌。

因為臨床試驗在非同等條件下進行，以下臨床試驗觀察到的不良反應發生率不能與其他臨床試驗不良反應發生率進行直接比較，而且也不能代表本品臨床實際應用所觀察的不良反應發生率。 國外臨床研究經驗 美國Enzon公司生產的Oncaspar?也系左旋門冬酰胺酶經PEG修飾制得的酶制劑（所用起始原料門冬酰胺酶為MerkSharp＆Dohme公司生產，生產菌為大腸桿菌）。其臨床試驗中最常見的不良反應有過敏反應，高血糖癥，中樞神經系統（CNS）血栓，凝血功能異常,轉氨酶升高，高膽紅素血癥等。 急性淋巴細胞白血病的一線治療 下列不良反應資料從Oncaspar?2項臨床研究中獲得，研究內容為標危的急性淋巴性白血病患者接受Oncaspar?治療，其中Oncaspar?作為多藥聯用一線治療方案中的一個組份。研究1是一個隨機（1：1），陽性藥對照的研究，包括118例患者，平均年齡為4.7歲（1.1～9.9歲），其中54％是男性，65％為白種人，14％為西班牙人種，8％為黑人，8％為亞洲人，6％為其他人種。研究1中59例患者隨機分在不同的Oncaspar?治療組，48例（81％）接受3個劑量的Oncaspar?，6例（10％）接受2個劑量，4名（7％）接受1個劑量，1例患者（2％）沒有接受指定的治療。 研究2是一個正在進行的多因素設計的臨床研究，患者接受Oncaspar?治療，其中Oncaspar?作為不同的多藥聯用一線治療方案中的一個組份。總共2770名患者而獲得中期安全性數據。受試者的中位年齡為4歲（1～10歲），其中55％是男性，68％為白種人，18％為西班牙人種，4％為黑人，3％為亞洲人，7％為其他人種。每個試驗設計中，Oncaspar?的給藥方案在不同治療組有所不同，Oncaspar?間歇給藥時間最多達10個月。 在研究1中，收集按照兒童腫瘤協作組(CCG)毒性和并發癥標準確定3～4級非血液性不良反應和門冬酰胺酶導致的特定的不良反應信息。每個治療組每個患者3～4級的嚴重程度的毒性反應列于表1中。 研究2中僅收集按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準（NCICTC）2.0版規定的3～4級非血液學毒性。在這個研究中，每個患者在接受Oncaspar?治療的過程中發生的不良反應及發生率為：轉氨酶升高，11％；凝血功能異常，7％；高糖血癥，5％；中樞神經系統血栓，2％；胰腺炎，2％；臨床過敏反應，1％；高膽紅素血癥，1％。胰腺炎導致3人死亡。 經治的急性淋巴細胞白血病復發治療 不良反應信息從5個臨床試驗獲得，其中包括174名接受Oncaspar?作為單藥治療或聯合治療的復發的急性淋巴細胞白血病患者。除了臨床的過敏反應，在經治復發的急性淋巴細胞白血病患者，Oncaspar?的毒性反應特點與上述報告的病例是類似的（見表2）。Oncaspar?在患者最常見的不良反應是過敏反應，轉氨酶升高，高膽紅素血癥，凝血功能異常。最常見的嚴重的不良反應是血栓（4％），需要胰島素治療的高糖血癥（3％），和胰腺炎（1％）。 ◇臨床過敏反應 臨床過敏反應包括：支氣管痙攣、低血壓、喉水腫、局部紅斑或腫脹，全身性風疹和皮疹。 急性淋巴細胞白血病的一線治療 研究1中58名Oncaspar?治療的患者，2名（3％）患者發生臨床過敏反應。一名患者發生1級過敏反應，另一例患者產生3級麻疹。二例都發生在研究中延遲的強化治療階段（見表2）。 經治的急性淋巴細胞白血病復發治療 在62名復發的和以前對門冬酰氨酶出現高敏反應的患者中，35名（56％）對天然大腸桿菌門冬酰氨酶有臨床過敏史，27名（44％）對天然大腸桿菌和Erwinia菌左旋門冬酰氨酶有臨床過敏史。62名患者中，共有20（32％）名產生了臨床過敏反應(見表2)。在112名對左旋門冬酰氨酶沒有高敏史的復發急性淋巴性白血病患者中，11個（10％）患者對Oncaspar?產生臨床過敏反應(見表2)。 ◇免疫原性 和所有藥用蛋白質藥物一樣，這類產品有免疫原性。免疫原性按照產品結合和/或中和抗體的能力進行定義。在研究1中，Oncaspar?治療的患者用酶聯免疫法（ELISA）評估與抗體的結合力。方案定義的事件反應率為：誘導期高滴度抗體形成為2％（n＝48）,延遲強化治療1期為10％（n＝50），和延遲強化治療2期為11％（n＝44）。無足夠的信息確定抗體的產生是否與臨床過敏反應的危險性、藥物藥代特性的改變或抗白血病的藥效有關。 檢測抗體形成高度依賴于檢測方法的靈敏性和特異性，觀察到的抗體陽性率可能被多種因素影響，包括樣品處理，伴隨的藥物治療和疾病狀況。因此，對Oncaspar?產生抗體的幾率和其他藥物產生抗體的幾率進行比較可能會產生誤導。 ◇國內臨床試驗經驗 在中國135例初治標危和高危急性淋巴細胞白血病兒童(3～18歲)患者進行的臨床試驗中，對培門冬酶與左旋門冬酰胺酶聯合化療的安全性進行了比較。按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準（NCICTC）2.0版，兩組觀察到的與藥物相關的不良反應以及3～4級不良反應發生情況見表3

警告 本品必須在有腫瘤化療經驗以及對本品有使用經驗的醫生指導下進行治療。應盡可能使用同一廠家生產的產品。如需更換，應慎重考慮不同產品之間可能存在的差異，請與企業聯系，謹遵醫囑使用。 ①過敏性反應和急性過敏反應 接受培門冬酶治療的患者可能發生急性過敏反應；尤其有過左旋門冬酰胺酶過敏史的患者幾率更高。給藥后應在復蘇裝置及其他必備條件下（例如腎上腺素，氧氣，靜脈注射類固醇，抗組胺藥）觀察1小時以防發生過敏反應。患者發生嚴重急性過敏反應時應停止給藥，給予抗組胺藥物、腎上腺素、氧氣和靜脈內注射類固醇等救治措施。 ②血栓嚴重血栓現象,包括矢狀竇血栓可能發生在培門冬酶給藥患者身上。發生時應停止使用該藥。 ③胰腺炎給予培門冬酶可發生胰腺炎。可以腹部疼痛作為胰腺炎的征兆。發生時停止使用該藥。 ④葡萄糖耐量降低給予培門冬酶可發生葡萄糖耐量降低，且某些情況下是不可逆的。 ⑤凝血障礙給予培門冬酶的患者或可發生凝血酶原時間延長，部分凝血活酶時間延長，低纖維蛋白原血癥等凝血相關現象。給藥期及給藥后應定期檢測相關凝血參數是否超過基線。對于有急性凝血征兆的患者在給藥前應用新鮮冷凍的血漿替代凝血因子。 使用注意事項： 1本品冷凍結冰后不能使用。冷凍后藥物的外觀雖然沒有明顯的改變，但是藥物的活性已經消失。 2使用前通過肉眼檢查顆粒物質、混濁和變色。如發現溶液中有微粒、渾濁、污點、須扔掉該藥品。

一、對以下患者慎重用藥： 1.骨髓機能抑制的患者 2.肝功能障礙的患者 3.腎功能障礙的患者 4.并發感染的患者 5.心臟疾患或既往有心臟病史的患者 6.水痘患者（有可能導致致命性的全身障礙） 7.兒童 8.消化道潰瘍或出血的患者 二、一般注意事項： 1.可能會引起骨髓機能抑制等嚴重副作用，因此需多次進行臨床檢查（血液、肝、腎功能檢查），充分觀察患者的狀態、癥狀、體征，發現異常時減量、停藥并給予適當處理。 2.可能會引起嚴重的腸炎（出血性腸炎，缺血性腸炎，壞死性腸炎）和脫水，密切注意病人的癥狀、體征。當發生嚴重的腹部疼痛，腹瀉和其他癥狀時，立即停藥并對癥治療，當發生脫水時，應采取適當的治療，如補液治療。 3.充分注意感染癥狀、出血傾向的發生及惡化。 4.兒童用藥時，要特別注意副作用的發生，慎重用藥。 5.兒童以及生育年齡患者用藥時，需考慮到對性腺的影響。 6.有報導在國外靜脈用藥時，引起胸痛、心電圖異常（ST段上升，T波倒置等）現象。