培門冬酶注射液

阿昔洛韋片

本品主要成份為培門冬酶，培門冬酶為左旋門冬酰胺酶與一定數量的活化態聚乙二醇（PEG）5000通過共價結合而制得的酶制劑。本品所用起始原料門冬酰胺酶生產菌為大腸桿菌（E.coli）。

阿昔洛韋。

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司

湖南迪諾制藥有限公司

國藥準字H20090015

國藥準字H43020657

本品可用于兒童急性淋巴細胞白血病患者一線治療。

1.單純皰疹病毒感染：用于生殖器皰疹病毒感染的初發和復發病例，對反復發作的病例口服本品用作預防。2.帶狀皰疹：口服用于免疫功能正常者帶狀皰疹和免疫缺陷者輕癥病例的治療。3.免疫缺陷者水痘的治療。

用量：聯合使用時，本品推薦劑量為2500IU/m2，肌肉注射，每14天給藥一次。 用法：肌肉注射。在單一部位注射給藥量應少于2ml；如需要使用的體積超過2ml，則應在多個部位注射。 使用注意：如果出現嚴重急性過敏反應，則需立即停止使用本品。給予抗組胺藥物、腎上腺素、氧氣和靜脈內注射類固醇等救治措施。 只要溶液和容器許可，注射用藥品都應該在使用前通過肉眼檢查顆粒物質、混濁和變色。如發現溶液中有微粒、渾濁、污點，須扔掉該藥品。 如果本品已經被冷結成冰、或室溫放置了48小時以上、或振搖、或劇烈的攪動過，則不能再使用。

口服。1.生殖器皰疹初治和免疫缺陷者皮膚黏膜單純皰疹：成年人常用量一次0.2g(...

以下患者禁用： 1．對培門冬酶有嚴重過敏史患者。 2．既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現過急性血栓癥者。 3．既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現胰腺炎患者。 4．既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現嚴重出血事件者。

偶有頭暈、頭痛、關節痛、惡心、嘔吐、腹瀉、胃部不適、食欲減退、口渴、白細胞下降、蛋白尿及尿素氮輕度升高、皮膚瘙癢等，長程給藥偶見痤瘡、失眠、月經紊亂。

本品可用于兒童急性淋巴細胞白血病患者一線治療。

1.單純皰疹病毒感染：用于生殖器皰疹病毒感染的初發和復發病例，對反復發作的病例口服本品用作預防。2.帶狀皰疹：口服用于免疫功能正常者帶狀皰疹和免疫缺陷者輕癥病例的治療。3.免疫缺陷者水痘的治療。

因為臨床試驗在非同等條件下進行，以下臨床試驗觀察到的不良反應發生率不能與其他臨床試驗不良反應發生率進行直接比較，而且也不能代表本品臨床實際應用所觀察的不良反應發生率。 國外臨床研究經驗 美國Enzon公司生產的Oncaspar?也系左旋門冬酰胺酶經PEG修飾制得的酶制劑（所用起始原料門冬酰胺酶為MerkSharp＆Dohme公司生產，生產菌為大腸桿菌）。其臨床試驗中最常見的不良反應有過敏反應，高血糖癥，中樞神經系統（CNS）血栓，凝血功能異常,轉氨酶升高，高膽紅素血癥等。 急性淋巴細胞白血病的一線治療 下列不良反應資料從Oncaspar?2項臨床研究中獲得，研究內容為標危的急性淋巴性白血病患者接受Oncaspar?治療，其中Oncaspar?作為多藥聯用一線治療方案中的一個組份。研究1是一個隨機（1：1），陽性藥對照的研究，包括118例患者，平均年齡為4.7歲（1.1～9.9歲），其中54％是男性，65％為白種人，14％為西班牙人種，8％為黑人，8％為亞洲人，6％為其他人種。研究1中59例患者隨機分在不同的Oncaspar?治療組，48例（81％）接受3個劑量的Oncaspar?，6例（10％）接受2個劑量，4名（7％）接受1個劑量，1例患者（2％）沒有接受指定的治療。 研究2是一個正在進行的多因素設計的臨床研究，患者接受Oncaspar?治療，其中Oncaspar?作為不同的多藥聯用一線治療方案中的一個組份?？偣?770名患者而獲得中期安全性數據。受試者的中位年齡為4歲（1～10歲），其中55％是男性，68％為白種人，18％為西班牙人種，4％為黑人，3％為亞洲人，7％為其他人種。每個試驗設計中，Oncaspar?的給藥方案在不同治療組有所不同，Oncaspar?間歇給藥時間最多達10個月。 在研究1中，收集按照兒童腫瘤協作組(CCG)毒性和并發癥標準確定3～4級非血液性不良反應和門冬酰胺酶導致的特定的不良反應信息。每個治療組每個患者3～4級的嚴重程度的毒性反應列于表1中。 研究2中僅收集按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準（NCICTC）2.0版規定的3～4級非血液學毒性。在這個研究中，每個患者在接受Oncaspar?治療的過程中發生的不良反應及發生率為：轉氨酶升高，11％；凝血功能異常，7％；高糖血癥，5％；中樞神經系統血栓，2％；胰腺炎，2％；臨床過敏反應，1％；高膽紅素血癥，1％。胰腺炎導致3人死亡。 經治的急性淋巴細胞白血病復發治療 不良反應信息從5個臨床試驗獲得，其中包括174名接受Oncaspar?作為單藥治療或聯合治療的復發的急性淋巴細胞白血病患者。除了臨床的過敏反應，在經治復發的急性淋巴細胞白血病患者，Oncaspar?的毒性反應特點與上述報告的病例是類似的（見表2）。Oncaspar?在患者最常見的不良反應是過敏反應，轉氨酶升高，高膽紅素血癥，凝血功能異常。最常見的嚴重的不良反應是血栓（4％），需要胰島素治療的高糖血癥（3％），和胰腺炎（1％）。 ◇臨床過敏反應 臨床過敏反應包括：支氣管痙攣、低血壓、喉水腫、局部紅斑或腫脹，全身性風疹和皮疹。 急性淋巴細胞白血病的一線治療 研究1中58名Oncaspar?治療的患者，2名（3％）患者發生臨床過敏反應。一名患者發生1級過敏反應，另一例患者產生3級麻疹。二例都發生在研究中延遲的強化治療階段（見表2）。 經治的急性淋巴細胞白血病復發治療 在62名復發的和以前對門冬酰氨酶出現高敏反應的患者中，35名（56％）對天然大腸桿菌門冬酰氨酶有臨床過敏史，27名（44％）對天然大腸桿菌和Erwinia菌左旋門冬酰氨酶有臨床過敏史。62名患者中，共有20（32％）名產生了臨床過敏反應(見表2)。在112名對左旋門冬酰氨酶沒有高敏史的復發急性淋巴性白血病患者中，11個（10％）患者對Oncaspar?產生臨床過敏反應(見表2)。 ◇免疫原性 和所有藥用蛋白質藥物一樣，這類產品有免疫原性。免疫原性按照產品結合和/或中和抗體的能力進行定義。在研究1中，Oncaspar?治療的患者用酶聯免疫法（ELISA）評估與抗體的結合力。方案定義的事件反應率為：誘導期高滴度抗體形成為2％（n＝48）,延遲強化治療1期為10％（n＝50），和延遲強化治療2期為11％（n＝44）。無足夠的信息確定抗體的產生是否與臨床過敏反應的危險性、藥物藥代特性的改變或抗白血病的藥效有關。 檢測抗體形成高度依賴于檢測方法的靈敏性和特異性，觀察到的抗體陽性率可能被多種因素影響，包括樣品處理，伴隨的藥物治療和疾病狀況。因此，對Oncaspar?產生抗體的幾率和其他藥物產生抗體的幾率進行比較可能會產生誤導。 ◇國內臨床試驗經驗 在中國135例初治標危和高危急性淋巴細胞白血病兒童(3～18歲)患者進行的臨床試驗中，對培門冬酶與左旋門冬酰胺酶聯合化療的安全性進行了比較。按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準（NCICTC）2.0版，兩組觀察到的與藥物相關的不良反應以及3～4級不良反應發生情況見表3

抗病毒藥。體外對單純性皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒等具抑制作用。本品進入皰疹病毒感染的細胞后，與脫氧核苷競爭病毒胸苷激酶或細胞激酶，藥物被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然后通過二種方式抑制病毒復制：①干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒的復制；②在DNA多聚酶作用下，與增長的DNA鏈結合，引起DNA鏈的延伸中斷。本品對病毒有特殊的親和力，但對哺乳動物宿主細胞毒性低。體外細胞轉化測定有致癌報道，但動物實驗未見致癌依據。某些動物實驗顯示高濃度藥物可致突變，但無染色體改變的依據。本品的致癌與致突變作用尚不明確。大劑量注射可致動物睪丸萎縮和精子數減少,藥物能通過胎盤,動物實驗證實對胚胎無影響。

警告 本品必須在有腫瘤化療經驗以及對本品有使用經驗的醫生指導下進行治療。應盡可能使用同一廠家生產的產品。如需更換，應慎重考慮不同產品之間可能存在的差異，請與企業聯系，謹遵醫囑使用。 ①過敏性反應和急性過敏反應 接受培門冬酶治療的患者可能發生急性過敏反應；尤其有過左旋門冬酰胺酶過敏史的患者幾率更高。給藥后應在復蘇裝置及其他必備條件下（例如腎上腺素，氧氣，靜脈注射類固醇，抗組胺藥）觀察1小時以防發生過敏反應。患者發生嚴重急性過敏反應時應停止給藥，給予抗組胺藥物、腎上腺素、氧氣和靜脈內注射類固醇等救治措施。 ②血栓嚴重血栓現象,包括矢狀竇血栓可能發生在培門冬酶給藥患者身上。發生時應停止使用該藥。 ③胰腺炎給予培門冬酶可發生胰腺炎。可以腹部疼痛作為胰腺炎的征兆。發生時停止使用該藥。 ④葡萄糖耐量降低給予培門冬酶可發生葡萄糖耐量降低，且某些情況下是不可逆的。 ⑤凝血障礙給予培門冬酶的患者或可發生凝血酶原時間延長，部分凝血活酶時間延長，低纖維蛋白原血癥等凝血相關現象。給藥期及給藥后應定期檢測相關凝血參數是否超過基線。對于有急性凝血征兆的患者在給藥前應用新鮮冷凍的血漿替代凝血因子。 使用注意事項： 1本品冷凍結冰后不能使用。冷凍后藥物的外觀雖然沒有明顯的改變，但是藥物的活性已經消失。 2使用前通過肉眼檢查顆粒物質、混濁和變色。如發現溶液中有微粒、渾濁、污點、須扔掉該藥品。

1.對更昔洛韋過敏者也可能對本品過敏。2.脫水或已有肝、腎功能不全者需慎用。3.嚴重免疫功能缺陷者長期或多次應用本品治療后可能引起單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒對本品耐藥。如單純皰疹患者應用阿昔洛韋后皮損不見改善者應測試單純皰疹病毒對本品的敏感性。4.隨訪檢查：由于生殖器皰疹患者大多易患子宮頸癌，因此患者至少應一年檢查一次，以早期發現。5.一旦皰疹癥狀與體征出現，應盡早給藥。6.進食對血藥濃度影響不明顯。但在給藥期間應給予患者充足的水，防止本品在腎小管內沉淀。7.生殖器復發性皰疹感染以間歇短程療法給藥有效。由于動物實驗曾發現本品對生育的影響及致突變，因此口服劑量與療程不應超過推薦標準。生殖器復發性皰疹的長程療法也不應超過6個月。8.一次血液透析可使血藥濃度減低60%，因此血液透析后應補給一次劑量。9.本品對單純皰疹病毒的潛伏感染和復發無明顯效果，不能根除病毒。