培門冬酶注射液

托吡酯片

本品主要成份為培門冬酶，培門冬酶為左旋門冬酰胺酶與一定數(shù)量的活化態(tài)聚乙二醇（PEG）5000通過共價結(jié)合而制得的酶制劑。本品所用起始原料門冬酰胺酶生產(chǎn)菌為大腸桿菌（E.coli）。

托吡酯。

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

西安楊森制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字H20090015

國藥準(zhǔn)字H20020555

本品可用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者一線治療。

本品用于初診為癲癇的患者的單藥治療或曾經(jīng)合并用藥現(xiàn)轉(zhuǎn)為單藥治療的癲癇患者。本品用于成人及2-16歲兒童部分性癲癇發(fā)作的加用治療。

用量：聯(lián)合使用時，本品推薦劑量為2500IU/m2，肌肉注射，每14天給藥一次。 用法：肌肉注射。在單一部位注射給藥量應(yīng)少于2ml；如需要使用的體積超過2ml，則應(yīng)在多個部位注射。 使用注意：如果出現(xiàn)嚴(yán)重急性過敏反應(yīng)，則需立即停止使用本品。給予抗組胺藥物、腎上腺素、氧氣和靜脈內(nèi)注射類固醇等救治措施。 只要溶液和容器許可，注射用藥品都應(yīng)該在使用前通過肉眼檢查顆粒物質(zhì)、混濁和變色。如發(fā)現(xiàn)溶液中有微粒、渾濁、污點，須扔掉該藥品。 如果本品已經(jīng)被冷結(jié)成冰、或室溫放置了48小時以上、或振搖、或劇烈的攪動過，則不能再使用。

對成人和兒童皆推薦從低劑量開始治療，然后逐漸增加劑量，調(diào)整至有效劑量。片劑不要拈...

以下患者禁用： 1．對培門冬酶有嚴(yán)重過敏史患者。 2．既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現(xiàn)過急性血栓癥者。 3．既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現(xiàn)胰腺炎患者。 4．既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件者。

根據(jù)約1800名受試者和患者應(yīng)用本藥的經(jīng)驗，總結(jié)出本品在安全性方面的特性。依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)WHO-ART詞典對報道的不良反應(yīng)進(jìn)行了分類。由于本藥通常與其它抗癲癇藥合用，因此不可能確定是哪種藥物或是哪幾種藥物與不良反應(yīng)有關(guān)。然而，在快速調(diào)整劑量的安慰劑對照試驗中

本品可用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者一線治療。

本品用于初診為癲癇的患者的單藥治療或曾經(jīng)合并用藥現(xiàn)轉(zhuǎn)為單藥治療的癲癇患者。本品用于成人及2-16歲兒童部分性癲癇發(fā)作的加用治療。

因為臨床試驗在非同等條件下進(jìn)行，以下臨床試驗觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與其他臨床試驗不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，而且也不能代表本品臨床實際應(yīng)用所觀察的不良反應(yīng)發(fā)生率。 國外臨床研究經(jīng)驗 美國Enzon公司生產(chǎn)的Oncaspar?也系左旋門冬酰胺酶經(jīng)PEG修飾制得的酶制劑（所用起始原料門冬酰胺酶為MerkSharp＆Dohme公司生產(chǎn)，生產(chǎn)菌為大腸桿菌）。其臨床試驗中最常見的不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)，高血糖癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血栓，凝血功能異常,轉(zhuǎn)氨酶升高，高膽紅素血癥等。 急性淋巴細(xì)胞白血病的一線治療 下列不良反應(yīng)資料從Oncaspar?2項臨床研究中獲得，研究內(nèi)容為標(biāo)危的急性淋巴性白血病患者接受Oncaspar?治療，其中Oncaspar?作為多藥聯(lián)用一線治療方案中的一個組份。研究1是一個隨機(jī)（1：1），陽性藥對照的研究，包括118例患者，平均年齡為4.7歲（1.1～9.9歲），其中54％是男性，65％為白種人，14％為西班牙人種，8％為黑人，8％為亞洲人，6％為其他人種。研究1中59例患者隨機(jī)分在不同的Oncaspar?治療組，48例（81％）接受3個劑量的Oncaspar?，6例（10％）接受2個劑量，4名（7％）接受1個劑量，1例患者（2％）沒有接受指定的治療。 研究2是一個正在進(jìn)行的多因素設(shè)計的臨床研究，患者接受Oncaspar?治療，其中Oncaspar?作為不同的多藥聯(lián)用一線治療方案中的一個組份。總共2770名患者而獲得中期安全性數(shù)據(jù)。受試者的中位年齡為4歲（1～10歲），其中55％是男性，68％為白種人，18％為西班牙人種，4％為黑人，3％為亞洲人，7％為其他人種。每個試驗設(shè)計中，Oncaspar?的給藥方案在不同治療組有所不同，Oncaspar?間歇給藥時間最多達(dá)10個月。 在研究1中，收集按照兒童腫瘤協(xié)作組(CCG)毒性和并發(fā)癥標(biāo)準(zhǔn)確定3～4級非血液性不良反應(yīng)和門冬酰胺酶導(dǎo)致的特定的不良反應(yīng)信息。每個治療組每個患者3～4級的嚴(yán)重程度的毒性反應(yīng)列于表1中。 研究2中僅收集按照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC）2.0版規(guī)定的3～4級非血液學(xué)毒性。在這個研究中，每個患者在接受Oncaspar?治療的過程中發(fā)生的不良反應(yīng)及發(fā)生率為：轉(zhuǎn)氨酶升高，11％；凝血功能異常，7％；高糖血癥，5％；中樞神經(jīng)系統(tǒng)血栓，2％；胰腺炎，2％；臨床過敏反應(yīng)，1％；高膽紅素血癥，1％。胰腺炎導(dǎo)致3人死亡。 經(jīng)治的急性淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)治療 不良反應(yīng)信息從5個臨床試驗獲得，其中包括174名接受Oncaspar?作為單藥治療或聯(lián)合治療的復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血病患者。除了臨床的過敏反應(yīng)，在經(jīng)治復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血病患者，Oncaspar?的毒性反應(yīng)特點與上述報告的病例是類似的（見表2）。Oncaspar?在患者最常見的不良反應(yīng)是過敏反應(yīng)，轉(zhuǎn)氨酶升高，高膽紅素血癥，凝血功能異常。最常見的嚴(yán)重的不良反應(yīng)是血栓（4％），需要胰島素治療的高糖血癥（3％），和胰腺炎（1％）。 ◇臨床過敏反應(yīng) 臨床過敏反應(yīng)包括：支氣管痙攣、低血壓、喉水腫、局部紅斑或腫脹，全身性風(fēng)疹和皮疹。 急性淋巴細(xì)胞白血病的一線治療 研究1中58名Oncaspar?治療的患者，2名（3％）患者發(fā)生臨床過敏反應(yīng)。一名患者發(fā)生1級過敏反應(yīng)，另一例患者產(chǎn)生3級麻疹。二例都發(fā)生在研究中延遲的強(qiáng)化治療階段（見表2）。 經(jīng)治的急性淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)治療 在62名復(fù)發(fā)的和以前對門冬酰氨酶出現(xiàn)高敏反應(yīng)的患者中，35名（56％）對天然大腸桿菌門冬酰氨酶有臨床過敏史，27名（44％）對天然大腸桿菌和Erwinia菌左旋門冬酰氨酶有臨床過敏史。62名患者中，共有20（32％）名產(chǎn)生了臨床過敏反應(yīng)(見表2)。在112名對左旋門冬酰氨酶沒有高敏史的復(fù)發(fā)急性淋巴性白血病患者中，11個（10％）患者對Oncaspar?產(chǎn)生臨床過敏反應(yīng)(見表2)。 ◇免疫原性 和所有藥用蛋白質(zhì)藥物一樣，這類產(chǎn)品有免疫原性。免疫原性按照產(chǎn)品結(jié)合和/或中和抗體的能力進(jìn)行定義。在研究1中，Oncaspar?治療的患者用酶聯(lián)免疫法（ELISA）評估與抗體的結(jié)合力。方案定義的事件反應(yīng)率為：誘導(dǎo)期高滴度抗體形成為2％（n＝48）,延遲強(qiáng)化治療1期為10％（n＝50），和延遲強(qiáng)化治療2期為11％（n＝44）。無足夠的信息確定抗體的產(chǎn)生是否與臨床過敏反應(yīng)的危險性、藥物藥代特性的改變或抗白血病的藥效有關(guān)。 檢測抗體形成高度依賴于檢測方法的靈敏性和特異性，觀察到的抗體陽性率可能被多種因素影響，包括樣品處理，伴隨的藥物治療和疾病狀況。因此，對Oncaspar?產(chǎn)生抗體的幾率和其他藥物產(chǎn)生抗體的幾率進(jìn)行比較可能會產(chǎn)生誤導(dǎo)。 ◇國內(nèi)臨床試驗經(jīng)驗 在中國135例初治標(biāo)危和高危急性淋巴細(xì)胞白血病兒童(3～18歲)患者進(jìn)行的臨床試驗中，對培門冬酶與左旋門冬酰胺酶聯(lián)合化療的安全性進(jìn)行了比較。按照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC）2.0版，兩組觀察到的與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)以及3～4級不良反應(yīng)發(fā)生情況見表3

警告 本品必須在有腫瘤化療經(jīng)驗以及對本品有使用經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行治療。應(yīng)盡可能使用同一廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品。如需更換，應(yīng)慎重考慮不同產(chǎn)品之間可能存在的差異，請與企業(yè)聯(lián)系，謹(jǐn)遵醫(yī)囑使用。 ①過敏性反應(yīng)和急性過敏反應(yīng) 接受培門冬酶治療的患者可能發(fā)生急性過敏反應(yīng)；尤其有過左旋門冬酰胺酶過敏史的患者幾率更高。給藥后應(yīng)在復(fù)蘇裝置及其他必備條件下（例如腎上腺素，氧氣，靜脈注射類固醇，抗組胺藥）觀察1小時以防發(fā)生過敏反應(yīng)。患者發(fā)生嚴(yán)重急性過敏反應(yīng)時應(yīng)停止給藥，給予抗組胺藥物、腎上腺素、氧氣和靜脈內(nèi)注射類固醇等救治措施。 ②血栓嚴(yán)重血栓現(xiàn)象,包括矢狀竇血栓可能發(fā)生在培門冬酶給藥患者身上。發(fā)生時應(yīng)停止使用該藥。 ③胰腺炎給予培門冬酶可發(fā)生胰腺炎。可以腹部疼痛作為胰腺炎的征兆。發(fā)生時停止使用該藥。 ④葡萄糖耐量降低給予培門冬酶可發(fā)生葡萄糖耐量降低，且某些情況下是不可逆的。 ⑤凝血障礙給予培門冬酶的患者或可發(fā)生凝血酶原時間延長，部分凝血活酶時間延長，低纖維蛋白原血癥等凝血相關(guān)現(xiàn)象。給藥期及給藥后應(yīng)定期檢測相關(guān)凝血參數(shù)是否超過基線。對于有急性凝血征兆的患者在給藥前應(yīng)用新鮮冷凍的血漿替代凝血因子。 使用注意事項： 1本品冷凍結(jié)冰后不能使用。冷凍后藥物的外觀雖然沒有明顯的改變，但是藥物的活性已經(jīng)消失。 2使用前通過肉眼檢查顆粒物質(zhì)、混濁和變色。如發(fā)現(xiàn)溶液中有微粒、渾濁、污點、須扔掉該藥品。

包括本藥在內(nèi)的抗癲癇藥物應(yīng)逐漸停藥，以使癲癇發(fā)作頻率增高的可能性減至最低。在成人的臨床試驗中，每周減量100mg/日。某些病人在無并發(fā)癥的情況下停藥過程可加速。原形托吡酯及其代謝產(chǎn)物的主要排泄途徑為經(jīng)腎臟清除。腎臟清除的能力與腎臟的功能有關(guān)，而與年齡無關(guān)。伴有中度或重度腎功能損害的患者達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度的時間可能需10-15天，而腎功能正常的患者只需4-8天。對所有患者的劑量調(diào)整均應(yīng)依據(jù)臨床療效進(jìn)行（如控制發(fā)作，避免副作用），并且需了解對于已知有腎臟損害的患者。詳情見內(nèi)包裝說明書。