培門冬酶注射液

瑞舒伐他汀鈣片

本品主要成份為培門冬酶，培門冬酶為左旋門冬酰胺酶與一定數(shù)量的活化態(tài)聚乙二醇（PEG）5000通過共價結合而制得的酶制劑。本品所用起始原料門冬酰胺酶生產(chǎn)菌為大腸桿菌（E.coli）。

本品主要成份為瑞舒伐他汀鈣。

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

魯南貝特制藥有限公司

國藥準字H20090015

國藥準字H20080240

本品可用于兒童急性淋巴細胞白血病患者一線治療。

本品適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療(如:運動治療、減輕體重)仍不能適當控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥(Ⅱa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥)或混合型血脂異常癥(Ⅱb型)。

用量：聯(lián)合使用時，本品推薦劑量為2500IU/m2，肌肉注射，每14天給藥一次。 用法：肌肉注射。在單一部位注射給藥量應少于2ml；如需要使用的體積超過2ml，則應在多個部位注射。 使用注意：如果出現(xiàn)嚴重急性過敏反應，則需立即停止使用本品。給予抗組胺藥物、腎上腺素、氧氣和靜脈內注射類固醇等救治措施。 只要溶液和容器許可，注射用藥品都應該在使用前通過肉眼檢查顆粒物質、混濁和變色。如發(fā)現(xiàn)溶液中有微粒、渾濁、污點，須扔掉該藥品。 如果本品已經(jīng)被冷結成冰、或室溫放置了48小時以上、或振搖、或劇烈的攪動過，則不能再使用。

在治療開始前，應給予患者標準的降膽固醇飲食控制，并在治療期間保持飲食控制。本品的使用應遵循個體化原則，綜合考慮患者個體的膽固醇水平、預期的心血管危險性以及發(fā)生不良反應的潛在危險性。口服。本品常用起始劑量為5mg，一日一次。起始劑量的選擇應綜合考慮患者個體的膽固醇水平、預期的心血管危險性以及發(fā)生不良反應的潛在危險性。對于那些需要更強效地降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的患可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，該劑量能控制大多數(shù)患者的血脂水平。如有必要，可在治療4周后調整劑量至高級的劑量水平。本品每日最大劑量為20mg。本品可在一天中任何時候給藥，可在進食或空腹時服用。腎功能不全患者用藥：輕度和中度腎功能損害的患者無需調整劑量。重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量。肝功能損害患者用藥：在Child-Pugh評分不高于7的受試者，瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高。在Child-Pugh評分8和9的受試者，觀察到全身暴露量的升高。在這些患者，應考慮對腎功能的評估。沒有在Child-Pugh評分超過9的患者中使用本品的經(jīng)驗。本品禁用于患有活動性肝病的患者。人種：已觀察到亞洲人受試者的全身暴露量

以下患者禁用： 1．對培門冬酶有嚴重過敏史患者。 2．既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現(xiàn)過急性血栓癥者。 3．既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現(xiàn)胰腺炎患者。 4．既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現(xiàn)嚴重出血事件者。

本品所見的不良反應通常是輕度的和短暫性的。在國外對照臨床試驗中，因不良事件而退出試驗的患者不到4%。不良事件列表基于臨床研究數(shù)據(jù)和廣泛的上市后經(jīng)驗，下列表格列出瑞舒伐他汀的不良反應特征。依據(jù)發(fā)生頻率和系統(tǒng)器官類別對以下不良事件分類。其余請詳見說明書。

本品可用于兒童急性淋巴細胞白血病患者一線治療。

本品適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療(如:運動治療、減輕體重)仍不能適當控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥(Ⅱa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥)或混合型血脂異常癥(Ⅱb型)。

因為臨床試驗在非同等條件下進行，以下臨床試驗觀察到的不良反應發(fā)生率不能與其他臨床試驗不良反應發(fā)生率進行直接比較，而且也不能代表本品臨床實際應用所觀察的不良反應發(fā)生率。 國外臨床研究經(jīng)驗 美國Enzon公司生產(chǎn)的Oncaspar?也系左旋門冬酰胺酶經(jīng)PEG修飾制得的酶制劑（所用起始原料門冬酰胺酶為MerkSharp＆Dohme公司生產(chǎn)，生產(chǎn)菌為大腸桿菌）。其臨床試驗中最常見的不良反應有過敏反應，高血糖癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血栓，凝血功能異常,轉氨酶升高，高膽紅素血癥等。 急性淋巴細胞白血病的一線治療 下列不良反應資料從Oncaspar?2項臨床研究中獲得，研究內容為標危的急性淋巴性白血病患者接受Oncaspar?治療，其中Oncaspar?作為多藥聯(lián)用一線治療方案中的一個組份。研究1是一個隨機（1：1），陽性藥對照的研究，包括118例患者，平均年齡為4.7歲（1.1～9.9歲），其中54％是男性，65％為白種人，14％為西班牙人種，8％為黑人，8％為亞洲人，6％為其他人種。研究1中59例患者隨機分在不同的Oncaspar?治療組，48例（81％）接受3個劑量的Oncaspar?，6例（10％）接受2個劑量，4名（7％）接受1個劑量，1例患者（2％）沒有接受指定的治療。 研究2是一個正在進行的多因素設計的臨床研究，患者接受Oncaspar?治療，其中Oncaspar?作為不同的多藥聯(lián)用一線治療方案中的一個組份。總共2770名患者而獲得中期安全性數(shù)據(jù)。受試者的中位年齡為4歲（1～10歲），其中55％是男性，68％為白種人，18％為西班牙人種，4％為黑人，3％為亞洲人，7％為其他人種。每個試驗設計中，Oncaspar?的給藥方案在不同治療組有所不同，Oncaspar?間歇給藥時間最多達10個月。 在研究1中，收集按照兒童腫瘤協(xié)作組(CCG)毒性和并發(fā)癥標準確定3～4級非血液性不良反應和門冬酰胺酶導致的特定的不良反應信息。每個治療組每個患者3～4級的嚴重程度的毒性反應列于表1中。 研究2中僅收集按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準（NCICTC）2.0版規(guī)定的3～4級非血液學毒性。在這個研究中，每個患者在接受Oncaspar?治療的過程中發(fā)生的不良反應及發(fā)生率為：轉氨酶升高，11％；凝血功能異常，7％；高糖血癥，5％；中樞神經(jīng)系統(tǒng)血栓，2％；胰腺炎，2％；臨床過敏反應，1％；高膽紅素血癥，1％。胰腺炎導致3人死亡。 經(jīng)治的急性淋巴細胞白血病復發(fā)治療 不良反應信息從5個臨床試驗獲得，其中包括174名接受Oncaspar?作為單藥治療或聯(lián)合治療的復發(fā)的急性淋巴細胞白血病患者。除了臨床的過敏反應，在經(jīng)治復發(fā)的急性淋巴細胞白血病患者，Oncaspar?的毒性反應特點與上述報告的病例是類似的（見表2）。Oncaspar?在患者最常見的不良反應是過敏反應，轉氨酶升高，高膽紅素血癥，凝血功能異常。最常見的嚴重的不良反應是血栓（4％），需要胰島素治療的高糖血癥（3％），和胰腺炎（1％）。 ◇臨床過敏反應 臨床過敏反應包括：支氣管痙攣、低血壓、喉水腫、局部紅斑或腫脹，全身性風疹和皮疹。 急性淋巴細胞白血病的一線治療 研究1中58名Oncaspar?治療的患者，2名（3％）患者發(fā)生臨床過敏反應。一名患者發(fā)生1級過敏反應，另一例患者產(chǎn)生3級麻疹。二例都發(fā)生在研究中延遲的強化治療階段（見表2）。 經(jīng)治的急性淋巴細胞白血病復發(fā)治療 在62名復發(fā)的和以前對門冬酰氨酶出現(xiàn)高敏反應的患者中，35名（56％）對天然大腸桿菌門冬酰氨酶有臨床過敏史，27名（44％）對天然大腸桿菌和Erwinia菌左旋門冬酰氨酶有臨床過敏史。62名患者中，共有20（32％）名產(chǎn)生了臨床過敏反應(見表2)。在112名對左旋門冬酰氨酶沒有高敏史的復發(fā)急性淋巴性白血病患者中，11個（10％）患者對Oncaspar?產(chǎn)生臨床過敏反應(見表2)。 ◇免疫原性 和所有藥用蛋白質藥物一樣，這類產(chǎn)品有免疫原性。免疫原性按照產(chǎn)品結合和/或中和抗體的能力進行定義。在研究1中，Oncaspar?治療的患者用酶聯(lián)免疫法（ELISA）評估與抗體的結合力。方案定義的事件反應率為：誘導期高滴度抗體形成為2％（n＝48）,延遲強化治療1期為10％（n＝50），和延遲強化治療2期為11％（n＝44）。無足夠的信息確定抗體的產(chǎn)生是否與臨床過敏反應的危險性、藥物藥代特性的改變或抗白血病的藥效有關。 檢測抗體形成高度依賴于檢測方法的靈敏性和特異性，觀察到的抗體陽性率可能被多種因素影響，包括樣品處理，伴隨的藥物治療和疾病狀況。因此，對Oncaspar?產(chǎn)生抗體的幾率和其他藥物產(chǎn)生抗體的幾率進行比較可能會產(chǎn)生誤導。 ◇國內臨床試驗經(jīng)驗 在中國135例初治標危和高危急性淋巴細胞白血病兒童(3～18歲)患者進行的臨床試驗中，對培門冬酶與左旋門冬酰胺酶聯(lián)合化療的安全性進行了比較。按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準（NCICTC）2.0版，兩組觀察到的與藥物相關的不良反應以及3～4級不良反應發(fā)生情況見表3

警告 本品必須在有腫瘤化療經(jīng)驗以及對本品有使用經(jīng)驗的醫(yī)生指導下進行治療。應盡可能使用同一廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品。如需更換，應慎重考慮不同產(chǎn)品之間可能存在的差異，請與企業(yè)聯(lián)系，謹遵醫(yī)囑使用。 ①過敏性反應和急性過敏反應 接受培門冬酶治療的患者可能發(fā)生急性過敏反應；尤其有過左旋門冬酰胺酶過敏史的患者幾率更高。給藥后應在復蘇裝置及其他必備條件下（例如腎上腺素，氧氣，靜脈注射類固醇，抗組胺藥）觀察1小時以防發(fā)生過敏反應。患者發(fā)生嚴重急性過敏反應時應停止給藥，給予抗組胺藥物、腎上腺素、氧氣和靜脈內注射類固醇等救治措施。 ②血栓嚴重血栓現(xiàn)象,包括矢狀竇血栓可能發(fā)生在培門冬酶給藥患者身上。發(fā)生時應停止使用該藥。 ③胰腺炎給予培門冬酶可發(fā)生胰腺炎。可以腹部疼痛作為胰腺炎的征兆。發(fā)生時停止使用該藥。 ④葡萄糖耐量降低給予培門冬酶可發(fā)生葡萄糖耐量降低，且某些情況下是不可逆的。 ⑤凝血障礙給予培門冬酶的患者或可發(fā)生凝血酶原時間延長，部分凝血活酶時間延長，低纖維蛋白原血癥等凝血相關現(xiàn)象。給藥期及給藥后應定期檢測相關凝血參數(shù)是否超過基線。對于有急性凝血征兆的患者在給藥前應用新鮮冷凍的血漿替代凝血因子。 使用注意事項： 1本品冷凍結冰后不能使用。冷凍后藥物的外觀雖然沒有明顯的改變，但是藥物的活性已經(jīng)消失。 2使用前通過肉眼檢查顆粒物質、混濁和變色。如發(fā)現(xiàn)溶液中有微粒、渾濁、污點、須扔掉該藥品。

1. 孕婦和哺乳期婦女禁用；2. 對本品過敏者禁用；3. 活動性肝病患者禁用；4. 肌病患者慎用；5. 定期監(jiān)測肝功能和肌酸激酶；6. 避免與葡萄柚汁同服。