培門(mén)冬酶注射液

他達(dá)拉非片

本品主要成份為培門(mén)冬酶，培門(mén)冬酶為左旋門(mén)冬酰胺酶與一定數(shù)量的活化態(tài)聚乙二醇（PEG）5000通過(guò)共價(jià)結(jié)合而制得的酶制劑。本品所用起始原料門(mén)冬酰胺酶生產(chǎn)菌為大腸桿菌（E.coli）。

本品主要成份為他達(dá)拉非。

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20090015

國(guó)藥準(zhǔn)字H20193416

本品可用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者一線治療。

治療勃起功能障礙。

用量：聯(lián)合使用時(shí)，本品推薦劑量為2500IU/m2，肌肉注射，每14天給藥一次。 用法：肌肉注射。在單一部位注射給藥量應(yīng)少于2ml；如需要使用的體積超過(guò)2ml，則應(yīng)在多個(gè)部位注射。 使用注意：如果出現(xiàn)嚴(yán)重急性過(guò)敏反應(yīng)，則需立即停止使用本品。給予抗組胺藥物、腎上腺素、氧氣和靜脈內(nèi)注射類(lèi)固醇等救治措施。 只要溶液和容器許可，注射用藥品都應(yīng)該在使用前通過(guò)肉眼檢查顆粒物質(zhì)、混濁和變色。如發(fā)現(xiàn)溶液中有微粒、渾濁、污點(diǎn)，須扔掉該藥品。 如果本品已經(jīng)被冷結(jié)成冰、或室溫放置了48小時(shí)以上、或振搖、或劇烈的攪動(dòng)過(guò)，則不能再使用。

服用他達(dá)拉非片不受進(jìn)食影響，需要性刺激以使他達(dá)拉非片生效。勃起功能障礙：按需服用他達(dá)拉非片。對(duì)于大多數(shù)患者，按需服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為10mg,在進(jìn)行性生活之前服用。依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到20mg或降低至5mg.對(duì)大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。與安慰劑相比，按需服用他達(dá)拉非片能在長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)內(nèi)改善勃起功能。因此，在推薦患者以最佳方式服用他達(dá)拉非片時(shí)，應(yīng)考慮此因素。每日一次服用他達(dá)拉非片。每日次服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為2.5mg,每天在大約相同時(shí)間服用，無(wú)需考忠何時(shí)進(jìn)行性生活。依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用他達(dá)拉非片的劑量增加至5mg。應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益，選擇適宜的治療方案。特殊人群用藥：腎功能不全：按需服用他達(dá)拉非片。輕度(肌酐清除率51-80mL/min):無(wú)需調(diào)整劑量。中度(肌酐清除率31-50mL/min):建議起始劑量為5mg,每日不超過(guò)一次，最大劑量限制為每48小時(shí)不超過(guò)10mg。重度(肌酐清除率65歲的患者，無(wú)需調(diào)整劑量。合并用藥:硝酸鹽類(lèi)藥物:嚴(yán)禁與任何形式的硝酸鹽類(lèi)藥物進(jìn)行合并用藥(見(jiàn)禁忌)。a-受體

以下患者禁用： 1．對(duì)培門(mén)冬酶有嚴(yán)重過(guò)敏史患者。 2．既往使用左旋門(mén)冬酰胺酶治療出現(xiàn)過(guò)急性血栓癥者。 3．既往使用左旋門(mén)冬酰胺酶治療出現(xiàn)胰腺炎患者。 4．既往使用左旋門(mén)冬酰胺酶治療出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件者。

臨床研究經(jīng)驗(yàn)：因?yàn)殚_(kāi)展臨床試驗(yàn)的條件差異較大，因此在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)發(fā)生率相比，也可能無(wú)法反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。在全球的臨床試驗(yàn)中，共有超過(guò)6550名男性服用了他達(dá)拉非。在每日一次服用他達(dá)拉非片的試驗(yàn)中，分別有716,389和115名患者接受了為期至少6個(gè)月、1年和2年的治療。對(duì)于按需服用他達(dá)拉非片，分別有超過(guò)1300和1000名受試者，接受了至少6個(gè)月和1年的治療。按需服用他達(dá)拉非片：在持續(xù)12周的8項(xiàng)主要的安慰劑對(duì)照3期研究中，平均年齡為59歲(范圍為22:-88)，接受他達(dá)拉非10mg或20mg治療的患者因不良事件而退出的百分率為3.1%，與之相比，接受安慰劑治療的患者為1.4%。按照安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中的建議給藥，按需服用他達(dá)拉非片發(fā)生如下不良事件(見(jiàn)表1)其余詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦：妊娠分類(lèi)B(FDA妊娠安全分類(lèi))一他達(dá)拉非并不用于女性。并沒(méi)有在妊娠婦女中對(duì)他達(dá)拉非片進(jìn)行充分的、良好對(duì)照的研究。在大鼠和小鼠中進(jìn)行的動(dòng)物生殖研究表明，沒(méi)有危害胎兒的證據(jù)。非致畸作用一動(dòng)物生殖研究表明，在器官形成期內(nèi)給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非，暴露水平達(dá)到推薦的最大人類(lèi)劑量(MRHD)的11倍，沒(méi)有致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。在兩項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期/產(chǎn)后發(fā)有研究的其中一項(xiàng)研究中，給予母體他達(dá)拉非的劑量按AUC達(dá)到MRHD的10倍以上時(shí)，出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù)AUC,在劑量超過(guò)MRHD的16倍時(shí)，發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)(見(jiàn)“藥理毒理”)。哺乳期婦女：他達(dá)拉非片不能用于女性。尚不清楚他達(dá)拉非在人體中是否會(huì)通過(guò)乳汁分泌。雖然他達(dá)拉非或他達(dá)拉非的某些代謝產(chǎn)物在大鼠中會(huì)通過(guò)乳汁分泌，但動(dòng)物乳汁中的藥物水平不能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)人類(lèi)乳汁中的藥物水平。兒童用藥：他達(dá)拉非片不能用于兒童患者。18歲以下的患者尚未建立安全性和有效性。老年用藥：在他達(dá)拉非臨床研究的受試者總?cè)藬?shù)中，約有19%為65歲及以上的患者，2%為75歲或以上患者。65歲以

本品可用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者一線治療。

治療勃起功能障礙。

因?yàn)榕R床試驗(yàn)在非同等條件下進(jìn)行，以下臨床試驗(yàn)觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與其他臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，而且也不能代表本品臨床實(shí)際應(yīng)用所觀察的不良反應(yīng)發(fā)生率。 國(guó)外臨床研究經(jīng)驗(yàn) 美國(guó)Enzon公司生產(chǎn)的Oncaspar?也系左旋門(mén)冬酰胺酶經(jīng)PEG修飾制得的酶制劑（所用起始原料門(mén)冬酰胺酶為MerkSharp＆Dohme公司生產(chǎn)，生產(chǎn)菌為大腸桿菌）。其臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有過(guò)敏反應(yīng)，高血糖癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血栓，凝血功能異常,轉(zhuǎn)氨酶升高，高膽紅素血癥等。 急性淋巴細(xì)胞白血病的一線治療 下列不良反應(yīng)資料從Oncaspar?2項(xiàng)臨床研究中獲得，研究?jī)?nèi)容為標(biāo)危的急性淋巴性白血病患者接受Oncaspar?治療，其中Oncaspar?作為多藥聯(lián)用一線治療方案中的一個(gè)組份。研究1是一個(gè)隨機(jī)（1：1），陽(yáng)性藥對(duì)照的研究，包括118例患者，平均年齡為4.7歲（1.1～9.9歲），其中54％是男性，65％為白種人，14％為西班牙人種，8％為黑人，8％為亞洲人，6％為其他人種。研究1中59例患者隨機(jī)分在不同的Oncaspar?治療組，48例（81％）接受3個(gè)劑量的Oncaspar?，6例（10％）接受2個(gè)劑量，4名（7％）接受1個(gè)劑量，1例患者（2％）沒(méi)有接受指定的治療。 研究2是一個(gè)正在進(jìn)行的多因素設(shè)計(jì)的臨床研究，患者接受Oncaspar?治療，其中Oncaspar?作為不同的多藥聯(lián)用一線治療方案中的一個(gè)組份。總共2770名患者而獲得中期安全性數(shù)據(jù)。受試者的中位年齡為4歲（1～10歲），其中55％是男性，68％為白種人，18％為西班牙人種，4％為黑人，3％為亞洲人，7％為其他人種。每個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，Oncaspar?的給藥方案在不同治療組有所不同，Oncaspar?間歇給藥時(shí)間最多達(dá)10個(gè)月。 在研究1中，收集按照兒童腫瘤協(xié)作組(CCG)毒性和并發(fā)癥標(biāo)準(zhǔn)確定3～4級(jí)非血液性不良反應(yīng)和門(mén)冬酰胺酶導(dǎo)致的特定的不良反應(yīng)信息。每個(gè)治療組每個(gè)患者3～4級(jí)的嚴(yán)重程度的毒性反應(yīng)列于表1中。 研究2中僅收集按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC）2.0版規(guī)定的3～4級(jí)非血液學(xué)毒性。在這個(gè)研究中，每個(gè)患者在接受Oncaspar?治療的過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)及發(fā)生率為：轉(zhuǎn)氨酶升高，11％；凝血功能異常，7％；高糖血癥，5％；中樞神經(jīng)系統(tǒng)血栓，2％；胰腺炎，2％；臨床過(guò)敏反應(yīng)，1％；高膽紅素血癥，1％。胰腺炎導(dǎo)致3人死亡。 經(jīng)治的急性淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)治療 不良反應(yīng)信息從5個(gè)臨床試驗(yàn)獲得，其中包括174名接受Oncaspar?作為單藥治療或聯(lián)合治療的復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血病患者。除了臨床的過(guò)敏反應(yīng)，在經(jīng)治復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血病患者，Oncaspar?的毒性反應(yīng)特點(diǎn)與上述報(bào)告的病例是類(lèi)似的（見(jiàn)表2）。Oncaspar?在患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是過(guò)敏反應(yīng)，轉(zhuǎn)氨酶升高，高膽紅素血癥，凝血功能異常。最常見(jiàn)的嚴(yán)重的不良反應(yīng)是血栓（4％），需要胰島素治療的高糖血癥（3％），和胰腺炎（1％）。 ◇臨床過(guò)敏反應(yīng) 臨床過(guò)敏反應(yīng)包括：支氣管痙攣、低血壓、喉水腫、局部紅斑或腫脹，全身性風(fēng)疹和皮疹。 急性淋巴細(xì)胞白血病的一線治療 研究1中58名Oncaspar?治療的患者，2名（3％）患者發(fā)生臨床過(guò)敏反應(yīng)。一名患者發(fā)生1級(jí)過(guò)敏反應(yīng)，另一例患者產(chǎn)生3級(jí)麻疹。二例都發(fā)生在研究中延遲的強(qiáng)化治療階段（見(jiàn)表2）。 經(jīng)治的急性淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)治療 在62名復(fù)發(fā)的和以前對(duì)門(mén)冬酰氨酶出現(xiàn)高敏反應(yīng)的患者中，35名（56％）對(duì)天然大腸桿菌門(mén)冬酰氨酶有臨床過(guò)敏史，27名（44％）對(duì)天然大腸桿菌和Erwinia菌左旋門(mén)冬酰氨酶有臨床過(guò)敏史。62名患者中，共有20（32％）名產(chǎn)生了臨床過(guò)敏反應(yīng)(見(jiàn)表2)。在112名對(duì)左旋門(mén)冬酰氨酶沒(méi)有高敏史的復(fù)發(fā)急性淋巴性白血病患者中，11個(gè)（10％）患者對(duì)Oncaspar?產(chǎn)生臨床過(guò)敏反應(yīng)(見(jiàn)表2)。 ◇免疫原性 和所有藥用蛋白質(zhì)藥物一樣，這類(lèi)產(chǎn)品有免疫原性。免疫原性按照產(chǎn)品結(jié)合和/或中和抗體的能力進(jìn)行定義。在研究1中，Oncaspar?治療的患者用酶聯(lián)免疫法（ELISA）評(píng)估與抗體的結(jié)合力。方案定義的事件反應(yīng)率為：誘導(dǎo)期高滴度抗體形成為2％（n＝48）,延遲強(qiáng)化治療1期為10％（n＝50），和延遲強(qiáng)化治療2期為11％（n＝44）。無(wú)足夠的信息確定抗體的產(chǎn)生是否與臨床過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)性、藥物藥代特性的改變或抗白血病的藥效有關(guān)。 檢測(cè)抗體形成高度依賴(lài)于檢測(cè)方法的靈敏性和特異性，觀察到的抗體陽(yáng)性率可能被多種因素影響，包括樣品處理，伴隨的藥物治療和疾病狀況。因此，對(duì)Oncaspar?產(chǎn)生抗體的幾率和其他藥物產(chǎn)生抗體的幾率進(jìn)行比較可能會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)。 ◇國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 在中國(guó)135例初治標(biāo)危和高危急性淋巴細(xì)胞白血病兒童(3～18歲)患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，對(duì)培門(mén)冬酶與左旋門(mén)冬酰胺酶聯(lián)合化療的安全性進(jìn)行了比較。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC）2.0版，兩組觀察到的與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)以及3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生情況見(jiàn)表3

警告 本品必須在有腫瘤化療經(jīng)驗(yàn)以及對(duì)本品有使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行治療。應(yīng)盡可能使用同一廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品。如需更換，應(yīng)慎重考慮不同產(chǎn)品之間可能存在的差異，請(qǐng)與企業(yè)聯(lián)系，謹(jǐn)遵醫(yī)囑使用。 ①過(guò)敏性反應(yīng)和急性過(guò)敏反應(yīng) 接受培門(mén)冬酶治療的患者可能發(fā)生急性過(guò)敏反應(yīng)；尤其有過(guò)左旋門(mén)冬酰胺酶過(guò)敏史的患者幾率更高。給藥后應(yīng)在復(fù)蘇裝置及其他必備條件下（例如腎上腺素，氧氣，靜脈注射類(lèi)固醇，抗組胺藥）觀察1小時(shí)以防發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。患者發(fā)生嚴(yán)重急性過(guò)敏反應(yīng)時(shí)應(yīng)停止給藥，給予抗組胺藥物、腎上腺素、氧氣和靜脈內(nèi)注射類(lèi)固醇等救治措施。 ②血栓嚴(yán)重血栓現(xiàn)象,包括矢狀竇血栓可能發(fā)生在培門(mén)冬酶給藥患者身上。發(fā)生時(shí)應(yīng)停止使用該藥。 ③胰腺炎給予培門(mén)冬酶可發(fā)生胰腺炎。可以腹部疼痛作為胰腺炎的征兆。發(fā)生時(shí)停止使用該藥。 ④葡萄糖耐量降低給予培門(mén)冬酶可發(fā)生葡萄糖耐量降低，且某些情況下是不可逆的。 ⑤凝血障礙給予培門(mén)冬酶的患者或可發(fā)生凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，低纖維蛋白原血癥等凝血相關(guān)現(xiàn)象。給藥期及給藥后應(yīng)定期檢測(cè)相關(guān)凝血參數(shù)是否超過(guò)基線。對(duì)于有急性凝血征兆的患者在給藥前應(yīng)用新鮮冷凍的血漿替代凝血因子。 使用注意事項(xiàng)： 1本品冷凍結(jié)冰后不能使用。冷凍后藥物的外觀雖然沒(méi)有明顯的改變，但是藥物的活性已經(jīng)消失。 2使用前通過(guò)肉眼檢查顆粒物質(zhì)、混濁和變色。如發(fā)現(xiàn)溶液中有微粒、渾濁、污點(diǎn)、須扔掉該藥品。

1. 避免與硝酸酯類(lèi)藥物同時(shí)使用；2. 患有心血管疾病的患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用；3. 避免過(guò)量飲酒；4. 服用后如出現(xiàn)視力模糊、頭暈等癥狀應(yīng)立即停藥并咨詢(xún)醫(yī)生。