培門冬酶注射液

鹽酸胺碘酮片

本品主要成份為培門冬酶，培門冬酶為左旋門冬酰胺酶與一定數(shù)量的活化態(tài)聚乙二醇（PEG）5000通過共價(jià)結(jié)合而制得的酶制劑。本品所用起始原料門冬酰胺酶生產(chǎn)菌為大腸桿菌（E.coli）。

本品主要成份為鹽酸胺碘酮。化學(xué)名稱：(2-丁基-3-苯并呋喃基)［4-［2-(二乙氨基)乙氧基］-3，5-二碘苯基］甲酮鹽酸鹽分子式：C25H29I2NO3·HCl分子量：681.78

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

山東信誼制藥有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20090015

國(guó)藥準(zhǔn)字H37021456

本品可用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者一線治療。

口服適用于危及生命的陣發(fā)室性心動(dòng)過速及室顫的預(yù)防，也可用于其他藥物無效的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、陣發(fā)心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)，包括合并預(yù)激綜合征者及持續(xù)心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)電轉(zhuǎn)復(fù)后的維持治療。可用于持續(xù)房顫、房撲時(shí)室率的控制。除有明確指征外，一般不宜用于治療房性、室性早搏。

用量：聯(lián)合使用時(shí)，本品推薦劑量為2500IU/m2，肌肉注射，每14天給藥一次。 用法：肌肉注射。在單一部位注射給藥量應(yīng)少于2ml；如需要使用的體積超過2ml，則應(yīng)在多個(gè)部位注射。 使用注意：如果出現(xiàn)嚴(yán)重急性過敏反應(yīng)，則需立即停止使用本品。給予抗組胺藥物、腎上腺素、氧氣和靜脈內(nèi)注射類固醇等救治措施。 只要溶液和容器許可，注射用藥品都應(yīng)該在使用前通過肉眼檢查顆粒物質(zhì)、混濁和變色。如發(fā)現(xiàn)溶液中有微粒、渾濁、污點(diǎn)，須扔掉該藥品。 如果本品已經(jīng)被冷結(jié)成冰、或室溫放置了48小時(shí)以上、或振搖、或劇烈的攪動(dòng)過，則不能再使用。

口服成人常用量：治療室上性心律失常，每日2片-3片，分2～3次服，1～2周后根據(jù)需要改為每日1片-2片維持，部分病人可減至1片，每周5天或更小劑量維持。治療嚴(yán)重室性心律失常，每日3片-6片，分3次服，1～2周后根據(jù)需要逐漸改為每日1片-2片維持。

以下患者禁用： 1．對(duì)培門冬酶有嚴(yán)重過敏史患者。 2．既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現(xiàn)過急性血栓癥者。 3．既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現(xiàn)胰腺炎患者。 4．既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件者。

（1）心血管：較其他抗心律失常藥對(duì)心血管的不良反應(yīng)要少。 ① 竇性心動(dòng)過緩、竇性停搏或竇房阻滯，阿托品不能對(duì)抗此反應(yīng)； ② 房室傳導(dǎo)阻滯； ③ 偶有Q-T間期延長(zhǎng)伴扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速；主要見于低血鉀和并用其它延長(zhǎng)QT的藥物時(shí)； 以上不良反應(yīng)主要見于長(zhǎng)期大劑量和伴有低血鉀時(shí)，以上情況均應(yīng)停藥，可用升壓藥、異丙腎上腺素、碳酸氫鈉（或乳酸鈉）或起搏器治療；注意糾正電解質(zhì)紊亂；扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速發(fā)展成室顫時(shí)可用直流電轉(zhuǎn)復(fù)。由于本品半衰期長(zhǎng)，故治療不良反應(yīng)需持續(xù)5～10天。 （2）甲狀腺： ① 甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，可發(fā)生在用藥期間或停藥后，除突眼征以外可出現(xiàn)典型的甲亢征象，也可出現(xiàn)新的心律失常，化驗(yàn)T3、T4均增高，TSH下降。發(fā)病率約2％，停藥數(shù)周至數(shù)月可完全消失，少數(shù)需用抗甲狀腺藥、普萘洛爾或腎上腺皮質(zhì)激素治療； ② 甲狀腺機(jī)能低下，發(fā)生率1％～4％，老年人較多見，可出現(xiàn)典型的甲狀腺機(jī)能低下征象，化驗(yàn)TSH增高，停藥后數(shù)月可消退，但粘液性水腫可遺留不消，必要時(shí)可用甲狀腺素治療。 (3）胃腸道：便秘，少數(shù)人有惡心、嘔吐、食欲下降，負(fù)荷量時(shí)明顯。 (4）眼部：服藥3個(gè)月以上者在角膜中基底層下1/3有

孕婦及哺乳期婦女用藥：本品可以通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，大鼠實(shí)驗(yàn)已證實(shí)胺碘酮對(duì)胎兒有毒性作用臨床上有孕婦服用胺碘酮引起胎兒先天性甲狀腺腫、甲亢和甲低的報(bào)道。新生兒血中原藥及代謝產(chǎn)物為母體血濃度的25％。已知碘也可通過胎盤，故孕婦使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。本品及代謝物可從乳汁中分泌，服本品者不宜哺乳。兒童用藥：兒童中應(yīng)用胺碘酮的安全性和有效性尚不明確。老年用藥：老年人口服胺碘酮需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖、肺功能。

本品可用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者一線治療。

口服適用于危及生命的陣發(fā)室性心動(dòng)過速及室顫的預(yù)防，也可用于其他藥物無效的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、陣發(fā)心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)，包括合并預(yù)激綜合征者及持續(xù)心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)電轉(zhuǎn)復(fù)后的維持治療。可用于持續(xù)房顫、房撲時(shí)室率的控制。除有明確指征外，一般不宜用于治療房性、室性早搏。

因?yàn)榕R床試驗(yàn)在非同等條件下進(jìn)行，以下臨床試驗(yàn)觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與其他臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，而且也不能代表本品臨床實(shí)際應(yīng)用所觀察的不良反應(yīng)發(fā)生率。 國(guó)外臨床研究經(jīng)驗(yàn) 美國(guó)Enzon公司生產(chǎn)的Oncaspar?也系左旋門冬酰胺酶經(jīng)PEG修飾制得的酶制劑（所用起始原料門冬酰胺酶為MerkSharp＆Dohme公司生產(chǎn)，生產(chǎn)菌為大腸桿菌）。其臨床試驗(yàn)中最常見的不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)，高血糖癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血栓，凝血功能異常,轉(zhuǎn)氨酶升高，高膽紅素血癥等。 急性淋巴細(xì)胞白血病的一線治療 下列不良反應(yīng)資料從Oncaspar?2項(xiàng)臨床研究中獲得，研究?jī)?nèi)容為標(biāo)危的急性淋巴性白血病患者接受Oncaspar?治療，其中Oncaspar?作為多藥聯(lián)用一線治療方案中的一個(gè)組份。研究1是一個(gè)隨機(jī)（1：1），陽性藥對(duì)照的研究，包括118例患者，平均年齡為4.7歲（1.1～9.9歲），其中54％是男性，65％為白種人，14％為西班牙人種，8％為黑人，8％為亞洲人，6％為其他人種。研究1中59例患者隨機(jī)分在不同的Oncaspar?治療組，48例（81％）接受3個(gè)劑量的Oncaspar?，6例（10％）接受2個(gè)劑量，4名（7％）接受1個(gè)劑量，1例患者（2％）沒有接受指定的治療。 研究2是一個(gè)正在進(jìn)行的多因素設(shè)計(jì)的臨床研究，患者接受Oncaspar?治療，其中Oncaspar?作為不同的多藥聯(lián)用一線治療方案中的一個(gè)組份。總共2770名患者而獲得中期安全性數(shù)據(jù)。受試者的中位年齡為4歲（1～10歲），其中55％是男性，68％為白種人，18％為西班牙人種，4％為黑人，3％為亞洲人，7％為其他人種。每個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，Oncaspar?的給藥方案在不同治療組有所不同，Oncaspar?間歇給藥時(shí)間最多達(dá)10個(gè)月。 在研究1中，收集按照兒童腫瘤協(xié)作組(CCG)毒性和并發(fā)癥標(biāo)準(zhǔn)確定3～4級(jí)非血液性不良反應(yīng)和門冬酰胺酶導(dǎo)致的特定的不良反應(yīng)信息。每個(gè)治療組每個(gè)患者3～4級(jí)的嚴(yán)重程度的毒性反應(yīng)列于表1中。 研究2中僅收集按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC）2.0版規(guī)定的3～4級(jí)非血液學(xué)毒性。在這個(gè)研究中，每個(gè)患者在接受Oncaspar?治療的過程中發(fā)生的不良反應(yīng)及發(fā)生率為：轉(zhuǎn)氨酶升高，11％；凝血功能異常，7％；高糖血癥，5％；中樞神經(jīng)系統(tǒng)血栓，2％；胰腺炎，2％；臨床過敏反應(yīng)，1％；高膽紅素血癥，1％。胰腺炎導(dǎo)致3人死亡。 經(jīng)治的急性淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)治療 不良反應(yīng)信息從5個(gè)臨床試驗(yàn)獲得，其中包括174名接受Oncaspar?作為單藥治療或聯(lián)合治療的復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血病患者。除了臨床的過敏反應(yīng)，在經(jīng)治復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血病患者，Oncaspar?的毒性反應(yīng)特點(diǎn)與上述報(bào)告的病例是類似的（見表2）。Oncaspar?在患者最常見的不良反應(yīng)是過敏反應(yīng)，轉(zhuǎn)氨酶升高，高膽紅素血癥，凝血功能異常。最常見的嚴(yán)重的不良反應(yīng)是血栓（4％），需要胰島素治療的高糖血癥（3％），和胰腺炎（1％）。 ◇臨床過敏反應(yīng) 臨床過敏反應(yīng)包括：支氣管痙攣、低血壓、喉水腫、局部紅斑或腫脹，全身性風(fēng)疹和皮疹。 急性淋巴細(xì)胞白血病的一線治療 研究1中58名Oncaspar?治療的患者，2名（3％）患者發(fā)生臨床過敏反應(yīng)。一名患者發(fā)生1級(jí)過敏反應(yīng)，另一例患者產(chǎn)生3級(jí)麻疹。二例都發(fā)生在研究中延遲的強(qiáng)化治療階段（見表2）。 經(jīng)治的急性淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)治療 在62名復(fù)發(fā)的和以前對(duì)門冬酰氨酶出現(xiàn)高敏反應(yīng)的患者中，35名（56％）對(duì)天然大腸桿菌門冬酰氨酶有臨床過敏史，27名（44％）對(duì)天然大腸桿菌和Erwinia菌左旋門冬酰氨酶有臨床過敏史。62名患者中，共有20（32％）名產(chǎn)生了臨床過敏反應(yīng)(見表2)。在112名對(duì)左旋門冬酰氨酶沒有高敏史的復(fù)發(fā)急性淋巴性白血病患者中，11個(gè)（10％）患者對(duì)Oncaspar?產(chǎn)生臨床過敏反應(yīng)(見表2)。 ◇免疫原性 和所有藥用蛋白質(zhì)藥物一樣，這類產(chǎn)品有免疫原性。免疫原性按照產(chǎn)品結(jié)合和/或中和抗體的能力進(jìn)行定義。在研究1中，Oncaspar?治療的患者用酶聯(lián)免疫法（ELISA）評(píng)估與抗體的結(jié)合力。方案定義的事件反應(yīng)率為：誘導(dǎo)期高滴度抗體形成為2％（n＝48）,延遲強(qiáng)化治療1期為10％（n＝50），和延遲強(qiáng)化治療2期為11％（n＝44）。無足夠的信息確定抗體的產(chǎn)生是否與臨床過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)性、藥物藥代特性的改變或抗白血病的藥效有關(guān)。 檢測(cè)抗體形成高度依賴于檢測(cè)方法的靈敏性和特異性，觀察到的抗體陽性率可能被多種因素影響，包括樣品處理，伴隨的藥物治療和疾病狀況。因此，對(duì)Oncaspar?產(chǎn)生抗體的幾率和其他藥物產(chǎn)生抗體的幾率進(jìn)行比較可能會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)。 ◇國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 在中國(guó)135例初治標(biāo)危和高危急性淋巴細(xì)胞白血病兒童(3～18歲)患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，對(duì)培門冬酶與左旋門冬酰胺酶聯(lián)合化療的安全性進(jìn)行了比較。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC）2.0版，兩組觀察到的與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)以及3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生情況見表3

警告 本品必須在有腫瘤化療經(jīng)驗(yàn)以及對(duì)本品有使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行治療。應(yīng)盡可能使用同一廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品。如需更換，應(yīng)慎重考慮不同產(chǎn)品之間可能存在的差異，請(qǐng)與企業(yè)聯(lián)系，謹(jǐn)遵醫(yī)囑使用。 ①過敏性反應(yīng)和急性過敏反應(yīng) 接受培門冬酶治療的患者可能發(fā)生急性過敏反應(yīng)；尤其有過左旋門冬酰胺酶過敏史的患者幾率更高。給藥后應(yīng)在復(fù)蘇裝置及其他必備條件下（例如腎上腺素，氧氣，靜脈注射類固醇，抗組胺藥）觀察1小時(shí)以防發(fā)生過敏反應(yīng)。患者發(fā)生嚴(yán)重急性過敏反應(yīng)時(shí)應(yīng)停止給藥，給予抗組胺藥物、腎上腺素、氧氣和靜脈內(nèi)注射類固醇等救治措施。 ②血栓嚴(yán)重血栓現(xiàn)象,包括矢狀竇血栓可能發(fā)生在培門冬酶給藥患者身上。發(fā)生時(shí)應(yīng)停止使用該藥。 ③胰腺炎給予培門冬酶可發(fā)生胰腺炎。可以腹部疼痛作為胰腺炎的征兆。發(fā)生時(shí)停止使用該藥。 ④葡萄糖耐量降低給予培門冬酶可發(fā)生葡萄糖耐量降低，且某些情況下是不可逆的。 ⑤凝血障礙給予培門冬酶的患者或可發(fā)生凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，低纖維蛋白原血癥等凝血相關(guān)現(xiàn)象。給藥期及給藥后應(yīng)定期檢測(cè)相關(guān)凝血參數(shù)是否超過基線。對(duì)于有急性凝血征兆的患者在給藥前應(yīng)用新鮮冷凍的血漿替代凝血因子。 使用注意事項(xiàng)： 1本品冷凍結(jié)冰后不能使用。冷凍后藥物的外觀雖然沒有明顯的改變，但是藥物的活性已經(jīng)消失。 2使用前通過肉眼檢查顆粒物質(zhì)、混濁和變色。如發(fā)現(xiàn)溶液中有微粒、渾濁、污點(diǎn)、須扔掉該藥品。

（1）過敏反應(yīng)，對(duì)碘過敏者對(duì)本品可能過敏。 （2）對(duì)診斷的干擾： ① 心電圖變化：例如P-R及Q-T間期延長(zhǎng)，服藥后多數(shù)患者有T波減低伴增寬及雙向，出現(xiàn)u波，此并非停藥指征； ② 極少數(shù)有AST、ALT及堿性磷酸酶增高； ③ 甲狀腺功能變化，本品抑制周圍T4轉(zhuǎn)化為T3，導(dǎo)致T4及rT3增高和血清T3輕度下降，甲狀腺功能檢查通常不正常，但臨床并無甲狀腺功能障礙。甲狀腺功能檢查不正常可持續(xù)至停藥后數(shù)周或數(shù)月。 （3）下列情況應(yīng)慎用： ①竇性心動(dòng)過緩； ②Q-T延長(zhǎng)綜合征； ③低血壓； ④肝功能不全； ⑤肺功能不全； ⑥嚴(yán)重充血性心力衰竭。 （4）多數(shù)不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，故需長(zhǎng)期服藥者盡可能用最小有效維持量，并應(yīng)定期隨診，用藥期間應(yīng)注意隨訪檢查： ①血壓； ②心電圖，口服時(shí)應(yīng)特別注意Q-T間期； ③肝功能； ④甲狀腺功能，包括T3、T4及促甲狀腺激素，每3～6個(gè)月1次； ⑤肺功能、肺部X射線片，每6～12個(gè)月1次； ⑥眼科檢查。 （5）本品口服作用的發(fā)生及消除均緩慢，臨床應(yīng)用根據(jù)病情而異。對(duì)危及生命的心律失常宜用短期較大負(fù)荷量，必要時(shí)靜脈負(fù)荷。而對(duì)于非致命性心律失常，應(yīng)用小量緩慢負(fù)荷； （6