注射用阿扎胞苷

恩替卡韋片

本品活性成分為阿扎胞苷。化學名稱：4-氨基-1-β-D-呋核亞硝脲-s-三嗪-2（1H）-酮 分子式：C8H12N4O5 分子量：244 本品中所用輔料為甘露醇。

本品主要成份為恩替卡韋。

正大天晴藥業集團股份有限公司

齊魯制藥有限公司

國藥準字H20193278

國藥準字H20203225

本品適用于治療以下成年患者: 國際預后評分系統(IPSS)中的中危-2及高危骨增生異常綜合征(MDS）， 慢性粒-單核細胞白血病(CMML) 按照世界衛生組織(WHO)分類的急性髓系白血病(AML)、骨髓原始細胞為20-30％伴多系發育異常。

恩替卡韋適用于病毒復制活躍，血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療(包括代償及失代償期肝病患者)。也適用于治療2歲至<18歲慢性HBV感染代償性肝病的核苷初治兒童患者，有病毒復制活躍和血清ALT水平持續升高的證據或中度至重度炎癥和或纖維化的組織學證據。其具體使用方法參見【用法用量】。

1.首個治療周期 對于所有患者，不考慮基線血液學實驗室檢查值如何，首個治療周期的推薦起始劑量為75mg/m2，每天經皮下給藥,共7天。給予患者預防用藥,以預防惡心和嘔吐。 首次給藥前應當收集患者全血細胞計數、肝臟生化指標和血清肌酐值。 2.后續治療周期 每4周為一治療周期。建議患者至少接受6個周期的治療。但對于完全或部分緩解的患者可能需要增加治療周期。只要患者持續受益，即可持續治療。 應當監測患者的血液學緩解情況和腎臟毒性（見[注意事項])，可能有必要按照下文所述延遲給藥或減小劑量。 3.基于血液學實驗室檢查值進行劑量調整 對于基線(治療開始)WBC≥3.0x109/L、ANC≥1.5x109/L，且血小板≥75.0x109/L的患者，基于任何治療周期的最低值計數，劑量調整如下： 對于基線計數為WBC<3.0x109/L、ANC<1.5x109/L或血小板<75.0x109/L的患者，劑量調整應當基于最低值計數和最低值時骨髓活組織檢查細胞構成。如下文所述，除非下一個周期時細胞分化有明顯改善(成熟粒細胞的百分比值高，ANC高于療程起始時)，則應當繼續使用當前治療的劑量。 如果發生了二表中定義的最低值，如果隨后WBC和血小板計數均比最低值增高>25％且正在升高，則下一個療程應當在前一療程開始后28天進行。如果前一個周期中，直至第28天時均沒有觀察到較最低值增加＞25％，應當每7天可評估計數。如果直至第42天時沒有觀察到25％增加，則患者隨后應當接受計劃劑量的50％進行治療。 4.基于血清電解質和腎臟毒性進劑量調整 如果發生無法解釋的血清碳酸氫鹽水平水平降低至<20mEq/L，下一個療程中劑量應當減少50％，類似地，如果發生無法解釋的血尿素氮（BUN)或血肌百升高，下一個周期應當延遲給藥直至以上實驗室值恢復至正常或基線，并且下個療程的劑量應減少50％(見[注意事項])。 5.老年患者用藥 已知阿扎胞苷及其代謝物基本上通過腎臟排泄，腎功能受損的患者對本品可能產生的毒性反應風險會更大一些。由于老年患者更容易出現腎功能下降，因此劑量選擇時應謹鎮，對腎功能進行監測可能有用(見[注意事項]和[老年用藥])。 *6.藥物配制* 本品是一種細胞質毒藥物，正如其它有潛在毒性的化合物一樣，處理和制備時應當謹慎。 本品復溶后藥液如果接觸皮膚。立即用肥皂和水充分清洗。如果接觸了黏膜。應用清水充分清洗。 本品包裝在單次使用小瓶中，不含任何防腐劑。每個小瓶中未使用的部分應當棄置。不要保存何未用部分供以后使用。 *7.皮下注射給藥指南* 本品每瓶應當使用4mL無菌注射用水復溶。稀釋液應當緩慢注的至小瓶中，劇烈振搖或轉動小瓶，直至獲得均質懸濁液。混懸液應混濁，制備的混懸液含阿扎胞苷25mg/mL。重溶后混懸液不得過濾，這樣操作可能濾除活性成份。 用于即刻皮下給藥的制劑：大于4ml的劑量應當均分至兩支注射器中。產品可在室溫下最長保存1小時，但是必須在復溶后1小時內給藥。 用于延遲皮下給藥的制劑：復溶藥液必須保存在小瓶中或抽取至一支注射器中， 大于4mL的劑量應當均等分至兩支注射器中。復溶后必須立即冷藏，當使用未經冷藏的注射用水復溶本品時，復溶藥液在冷藏條件(2℃-8℃)下可保存最長達8小時，當使用冷藏(2℃-8℃)注射用水復溶本品時，復溶藥液在冷藏條件(2℃-8℃)下可保存最長達22小時。 從冷藏條件下取出后，在給藥前30分鐘內允許混懸液流平衡至室溫。 皮下給藥 為了提供均質混懸液，給藥注射器內藥液必需在給藥前充分混懸。再混懸時，在手掌之間用力滾動注射器。直到形成均質，混濁的混懸液。 本品混懸液皮下給藥。大于4mL的藥液應當均等分至兩支注射器中，注射至兩個不同部位。每次注射時輪換讓射部位（大腿，腹部或上臂)。新的注射部位應當距離舊注射部位至少2.5cm，不得注射至觸部，挫傷、發紅或堅硬部位。 混懸液穩定性:供皮下給兩的非冷藏注射用水復溶的藥液可保存在25℃下最長達1小時或保存在2℃-8℃之間最長達8小時；當采用冷藏(2℃-8℃)注射用水復溶時,可保存在2℃-8℃之間22小時。

患者應在有經驗的醫生指導下服用恩替卡韋。恩替卡韋應空腹服用(餐前或餐后至少2小時)。推薦劑量:成人:口服恩替卡韋，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時發生病毒血癥或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg.(0.5mg兩片)。失代償性肝病患者，每天一次，每次1.0mg(0.5mg兩片)。兒童:體重32.6kg或以上患者每日劑量應該為本品0.5mg,體重大于10kg且小于326kg患者應該使用口服溶液。兒童患者的治療決定應該仔細考慮個體患者的需要，并參考現行兒童治療指南，包括有價值的基線組織學信息。連續治療的長期病毒學抑制獲益必須權衡延長治療的風險,包括耐藥乙型肝炎病毒的出現。HBeAg陽性慢性乙型肝炎代償性肝病兒童患者，治療前血清ALT升高應該至少持續6個月;HBeAg陰性兒童患者治療前血清ALT升高至少持續12個月。兒童患者的治療持續時間:尚不清楚最佳治療持續時間。按照現行兒童治療指南可考慮停止治療的情況如下:HBeAg陽性患者的治療應該持續至達到HBVDNA不可測水平和HBeAg血清學轉換(至少間隔3-6個月的2次連續血清樣本HBeAg消失和抗-HBe陽性)后至少1

禁用于晚期惡性肝腫瘤患者(見[注意事項])。禁用于已知對阿扎胞苷或甘露醇過敏的患者。

1.安全性概述：在代償性肝病患者的臨床研究中，可能與恩替卡韋相關的常見不同程度不良反應為頭痛(9%)、疲勞(6%)、眩暈(4%)和惡心(3%)。恩替卡韋治療期間與停藥后的肝炎急性發作也有報告(見【注意事項】和c.選擇性不良反應的描述)。其余詳見內部說明書。

本品適用于治療以下成年患者: 國際預后評分系統(IPSS)中的中危-2及高危骨增生異常綜合征(MDS）， 慢性粒-單核細胞白血病(CMML) 按照世界衛生組織(WHO)分類的急性髓系白血病(AML)、骨髓原始細胞為20-30％伴多系發育異常。

恩替卡韋適用于病毒復制活躍，血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療(包括代償及失代償期肝病患者)。也適用于治療2歲至<18歲慢性HBV感染代償性肝病的核苷初治兒童患者，有病毒復制活躍和血清ALT水平持續升高的證據或中度至重度炎癥和或纖維化的組織學證據。其具體使用方法參見【用法用量】。

在說明書的其它章節中描述了以下不良反應： 貧血，中性粒細胞減少和血小板減少（見[注意事項]） 肝性昏迷（見[注意事項]） 血肌酐升高，腎衰竭和腎小管酸中毒（見[注意事項]） 腫瘤溶解綜合征（見[注意事項]） 最常發生的不良反應：惡心，貧血，血小板減少，嘔吐，發熱，白細胞減少，腹瀉，注射部位紅斑，便秘，中性粒細胞減少，瘀斑。 最頻繁（>2％）導致臨床干預的不良反應： 停藥：白細胞減少，血小板減少，中性粒細胞減少。 暫停給藥：白細胞減少，中性粒細胞減少，血小板減少，發熱，肺炎，中性粒細胞減少性發熱。 劑量降低：白細胞減少，中性粒細胞減少，血小板減少。 1.臨床試驗中的不良反應 由于開展臨床試驗的條件差異很大，某藥物在一個試驗中所觀察到的不良反應發生率不能與其他藥物的臨床試驗中所見的不良反應發生率直接比較，同時也許無法反映實際治療中的不良反應發生率。 所有數據來自于3項臨床試驗中接受阿扎胞苷的395名MDS患者。研究CALGB9221是一項支持治療對照試驗，研究CALGB8921是一項單臂試驗，研究AZAPHGL2003CL001是一項隨機對照的國際多中心試驗（見[臨床試驗]）。 研究CALGB9221和CALGB8921中，共220名患者接受阿扎胞苷治療，包括116名患者接受6個周期（約6個月）或更多周期的治療以及60名患者接受大于12個周期（約一年）的治療。數據主要來自于支持治療對照試驗和非對照試驗（分別為n=150和n=70）。試驗人群（n=220）為23~92歲（平均66.4歲），其中68％為男性，94％為白種人，并且患MDS或AML。 研究AZAPHGL2003CL001中，共175名有較高MDS風險（主要是RAEB和RAEB-T亞型）的患者接受阿扎胞苷治療。這些患者中，119名接受阿扎胞苷治療6個或更多周期，63名接受阿扎胞苷治療至少12個周期。該人群的平均年齡為68.1歲（范圍從42~83歲），其中74％為男性，99％為白種人。 大多數患者接受75mg/m2日劑量。 表1列出了研究CALGB9221和CALGB8921中接受阿扎胞苷皮下給藥治療的至少5％患者發生的不良反應，應當注意到阿扎胞苷治療組與觀察組相比治療持續時間較長，這一點很重要：患者接受阿扎胞苷平均11.4個月，而觀察組中平均時間為6.1個月。 表2列出了研究AZAPHGL2003CL001中接受阿扎胞苷治療的至少5％患者發生的不良反應。與研究CALGB9221和CALGB8921相似，阿扎胞苷治療持續時間（平均12.2個月）與支持治療（平均7.5個月）相比較長。 采用阿扎胞苷皮下給藥的研究CALGB9221、CALGB8921和AZAPHGL2003CL001中，隨著阿扎胞苷劑量增加，中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘和注射部位紅斑/反應等不良反應的發生率有增加趨勢。皮下給藥治療的前1~2個周期與后續周期相比，不良反應有更加顯著的傾向，包括血小板減少、中性粒細胞減少、貧血、惡心、嘔吐、注射部位紅斑/疼痛/挫傷/反應、便秘、瘀點、頭暈、焦慮、低鉀血癥和失眠。 在治療周期中沒有觀察到任何不良反應頻率增加。 總體而言，靜脈與皮下給藥研究之間不良反應描述相似。與靜脈給藥途徑特別相關的不良反應包括輸注部位反應（例如紅斑或疼痛）和導管部位反應（例如感染、紅斑或出血）。 阿扎胞苷給藥的臨床試驗中，報告了發生率<5％的以下嚴重不良反應（表1或2中未列出）： 血液和淋巴系統疾病：粒細胞缺乏，骨髓衰竭，全血細胞減少，脾腫大。 心臟疾病：心房顫動，心力衰竭，充血性心力衰竭，心肺驟停，充血性心肌病。 眼部疾病：眼出血 胃腸道疾病：憩室炎，胃腸道出血，黑便，直腸周圍膿腫。 全身性疾病和給藥部位疾病：導管部位出血，全身健康狀態惡化，全身炎癥反應綜合征。 肝膽系統疾病：膽囊炎。 免疫系統疾病：過敏性休克，超敏反應。 感染和傳染：肢體膿腫，細菌感染，蜂窩織炎，芽生菌病，注射部位感染，克雷伯菌敗血癥，中性白細胞減少性敗血癥，鏈球菌咽炎，克雷伯菌肺炎，敗血癥，感染性休克，葡萄球菌菌血癥，葡萄球菌感染。 代謝及營養類疾病：脫水。 肌肉骨骼和結締組織疾病：骨痛加重，肌無力，頸痛。 良性、惡性及性質不明的腫瘤：皮膚白血病。 神經系統疾病：腦出血，驚厥，顱內出血。 腎臟和泌尿系統疾病：腰痛，腎衰竭。 呼吸、胸腔和縱隔系統疾病：咯血，肺浸潤，肺炎，呼吸窘迫。 皮膚和皮下組織疾病：壞疽性膿皮病，瘙癢性皮疹，皮膚硬結。 各種手術及醫療操作：膽囊切除術。 血管疾病：直立性低血壓。 中國臨床試驗（MDS-002） MDS-002是一項在中國高風險骨髓增生異常綜合征成年受試者中評估皮下注射阿扎胞苷有效性、安全性和藥代動力學的2期、開放標簽、單臂試驗。 所有受試者均接受阿扎胞苷皮下注射（SC）劑量75mg/m2/day，連續7天，每28天為一個周期。共有72名患者使用阿扎胞苷，包括56名（77.8％）受試者完成至少4個治療周期，50名（69.4％）受試者完成至少5個治療周期，46名（63.9％）受試者完成6個治療周期，39名（54.2％）受試者完成＞6個治療周期。平均治療周期數為8，每個治療周期平均給藥天數中位值為7天。平均每日處方劑量的中位值為75mg/m2。 所有72名受試者均報告了至少1例治療中不良事件(TEAE)。按首選術語，最常見的治療中不良事件（≥20％的患者）包括血小板減少、白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血、上呼吸道感染、便秘、發熱、肺炎、惡心、牙齦炎、腹瀉和嘔吐。 表3：在至少20％患者中報告的治療中不良事件（安全性人群） 70/72名(97.2％)患者報告了至少一例3級或4級TEAE。按首選術語，最見的治療中3級或4級不良事件（≥10％的患者）包括血小板減少、中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血、肺炎和上呼吸道感染。 52.8％（38/72）受試者發生至少1例治療中嚴重不良事件。按首選術語，最常見的治療中出現的嚴重不良事件（至少2例患者發生）如下：肺炎（15.3％）、發熱性中性粒細胞減少（6.9％）、粒細胞缺乏、血小板減少和上呼吸道感染（5.6％），口腔出血和發熱（4.2％）、骨髓衰竭，心力衰竭，蜂窩組織炎和肺部感染（2.8％）。 總之，中國受試者中阿扎胞苷的總體安全性特征與已知的阿扎胞苷安全性特征一致。 2.上市后經驗 本品全球上市后報告了以下藥物不良反應。由于這些報告來自于一個未知人群規模的自發報告，所以較難可靠地評估其發生率或確立與藥物暴露之間的因果關系。 間質性肺病 腫瘤溶解綜合征 注射部位壞死 Sweet綜合征（急性發熱性嗜中性皮膚病） 壞死性筋膜炎（包括死亡病例） 壞疽性膿皮病

1.貧血，中性粒細胞減少和血小板減少 阿扎胞苷導致貧血、中性粒細胞減少和血小板減少。多次監測全血細胞計數，以評估緩解和/或毒性，至少在每個給藥周期前進行監測。首個周期以推薦劑量給藥后，基于血細胞最低值計數和血液應答調整后續周期的劑量（見[用法用量]）。 2.既往患有重度肝損害患者中的阿扎胞苷毒性 由于在既往患有重度肝損害的患者中阿扎胞苷具有潛在肝毒性，因而肝疾病患者用藥需謹慎。由于疾病的轉移性導致患者具有廣泛腫瘤負擔，據報告此類患者在阿扎胞苷治療期間曾發生進行性肝昏迷和死亡，特別是在基線白蛋白<30g/L的此類患者中。阿扎胞苷禁用于晚期惡性肝腫瘤患者（見[禁忌]）。 尚未在肝損害的MDS患者中研究阿扎胞苷的安全性和有效性，因為臨床試驗中排除了這些患者。 3.腎毒性 在接受阿扎胞苷靜脈給藥與用于非MDS的其它化療藥物聯合治療的患者中曾報告了不同程度的毒性反應，從血肌酐升高至腎衰竭和死亡。另外，阿扎胞苷和依托泊苷治療的5名CML患者中發生了腎小管酸中毒，定義為血清碳酸氫鹽降低至<20mEq/L伴堿性尿和低血鉀（血清鉀<3mEq/L）。如果發生無法解釋的血清碳酸氫鹽降低<20mEq/L或BUN或血肌酐升高，則應當減小劑量或暫停給藥（見[用法用量]）。 腎損害患者發生腎毒性的風險可能增加。此外，阿扎胞苷及其代謝產物主要經腎臟排泄。 因而，應當密切監測腎毒性（見[用法用量]）。臨床試驗中排除了腎損害的MDS患者。 4.妊娠期用藥 妊娠婦女使用本品時，可能會給胎兒帶來傷害。阿扎胞苷在動物中導致先天畸形。應建議育齡女性在接受阿扎胞苷治療期間避免妊娠。目前尚未開展對妊娠女性使用阿扎胞苷的充分的且良好對照的研究。如果患者在妊娠期使用本品或者在用藥期間妊娠，應告知患者本品對胎兒的潛在危害（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。 5.男性用藥 應建議男性患者在接受阿扎胞苷治療期間不宜生育）。動物研究中，雄性小鼠和大鼠受孕前經阿扎胞苷處理會導致交配的雌性動物胚胎流產率增加（見[藥理毒理]）。 6.腫瘤溶解綜合征 具有腫瘤溶解綜合征風險的患者是指治療前高腫瘤負荷的患者。對這些患者應進行嚴密監測并采取適當的預防措施。 7.對駕駛或操作機器能力的影響 未研究本品對駕駛或操作機器能力的影響。

1. 孕婦及哺乳期婦女慎用；2. 肝移植患者應在醫生指導下使用；3. 避免與腎毒性藥物合用；4. 定期監測腎功能和血磷水平；5. 服藥期間避免飲酒。